DE1119276B

DE1119276B - Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung acylierten Phenthiazinderivaten

Info

Publication number: DE1119276B
Application number: DEF26598A
Authority: DE
Inventors: Dr Ulrich Hoerlein; Dr Klaus-Heinz Risse; Dr Wolfgang Wirth
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1956-05-30
Filing date: 1956-05-30
Publication date: 1961-12-14

Description

Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung acylierten Phenthiazinderivaten Es wurde gefunden, daß in 3-Stellung acylierte Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel in der Ac eine gegebenenfalls verzweigte Acylgruppe, A eine gegebenenfalls verzweigte Alkylengruppe und R einen niedrigmolekularen Alkylrest bedeutet, hervorragende adrenolytische, blutdrucksenkende und potenzierende Eigenschaften aufweisen.
- Die Synthese der genannten Verbindungen erfolgt verfahrensgemäß so, daß man 3-Acylphenthiazine als solche oder in Form von Abkömmlingen, bei denen die Carbonylgruppe geschützt ist, in ihre Metailverbindungen, insbesondere Natrium-, Kalium- bzw. Magnesiumverbindungen, umwandelt und diese mit reaktionsfähigen Estern basischer Alkohole der allgemeinen Formel in der A und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt. Zur Umwandlung der 3-Acylphenthiazine bzw. ihrer obengenannten funktionellenAbkömmlinge in dieMetallverbindungen kann man aber auch mindestens 2Äquivalente einer geeigneten metallabgebenden Verbindung anwenden und die basische Alkylierung mit der äquivalenten Menge eines Salzes von reaktionsfähigen Estern der genannten basischen Alkohole durchführen. Man kann ferner die Umsetzung der 3-Acylphenthiazine bzw. ihrer funktionellen Abkömmlinge mit reaktionsfähigen Estern der genannten basischen Alkohole ohne zusätzliches säureabspaltendes Mittel bei erhöhter Temperatur mit oder ohne Lösungsmittel und gegebenenfalls unter Druck vornehmen.
Verwendet man bei den einzelnen Umsetzungen funktionelle Abkömmlinge von 3-Acylphenthiazinen, in denen die Carbonylgruppe geschützt ist, so spaltet man nach erfolgter basischer Alkylierung den blockierenden Rest in geeigneter Weise wieder ab.
Die verfahrensgemäß hergestellten Verbindungen können als solche, in Form ihrer Salze oder als quartäre Ammoniumverbindungen angewendet werden.
Das verfahrensgemäß erhältliche 3-Acetyl-10-[N'-methylpiperidyl-(3')-methyl]-phenthiazin (I) wurde im Hinblick auf Toxizität, sedative Wirkung, Spasmolyse, Blutdmckwirkung und Nickhautkontraktion mit dem aus den Unterlagen der deutschen Patentanmeldung C 7333 IVc/12p bekannten 10- [N'-Methylpiperidyl (3')-methyl]-phenthiazin (II) verglichen. Dabei wurden folgende Ergebnisse erhalten: 1. Toxizität, Maus intravenös, DL50 (1) 55 mg/kg.
(11) 60 mg/kg.
2. Sedative Wirkung an der »Schiefen Ebene«, Maus subcutan, DE60 (1) bei 5 mg/kg.
(11) bei 50 mg/kg.
3. Spasmolyse am isolierten Meerschweinchendarm, 50 0/0ige Hemmung der Anti-Acetylcholinwirkung (1) durch 2,8 mg/l.
(11) durch 1,4 mg/l.
4. Blutdruck, Katze intravenös, (narkotisiert mit Chloralose-Urethan) (I) 1 mg/kg 1. Tier: Blutdruckabfall um 50 mm Hg, bleibend noch nach 1 Stunde, Ausgangsdruck 120 mm Hg.
2. Tier: Blutdruckabfall um 60 mm Hg, bleibend, Ausgangsdruck 140mmHg.
(11)1 mg/kg 1 Tier: Bludruckabfall um 30 mm Hg, nach 6 Minuten Ausgangsdruck von 140 mm Hg wieder erreicht.
3 mg/kg 1 Tier: Kontinuierlicher Blutdruckabfall um 60 mm Hg innerhalb 30 Minuten, Ausgangsdruck 180 mm Hg.
5. Nickhaut, Katze intravenös (narkotisiert mit Chloralose-Urethan) Hemmung der Nickhautkontraktion bei praeganglionärer elektrischer Reizung des Hals-Sympathikus: (1) 1 mg/kg 1. Tier: Nickhautkontraktion aufgehoben, keine Erholung innerhalb 50 Minuten.
2. Tier: Nickhautkontraktion vollständig aufgehoben, nach 40 Minuten Beginn der Erholung der Nickhautreaktion.
(11)1 mg/kg 1 Tier: Nickhautkontraktion um ein Viertel herabgesetzt, nach 20 Minuten Ausgangswert wieder erreicht.
3 mg/kg 1 Tier: Nickhautkontraktion um ein Viertel herabgesetzt, Ausgangswert nach 30 Minuten wieder erreicht.
Das Verfahrensprodukt (I) zeigt einen deutlichen sedativen Effekt an der »Schiefen Ebene«, der etwa 10maul stärker ist als der von (11).
Die Toxizität ist bei beiden Produkten etwa gleich.
Die parasympathicolytische Wirkung ist bei (11), die adrenolytische Wirkung dagegen ist beim Verfahrensprodukt stärker ausgeprägt.
Am Blutdruck ist das Verfahrensprodukt wirksamer im Sinne einer Vasodepression.
Aus diesen Ergebnissen geht hervor, daß das Verfahrensprodukt (I) eine Wirkung besitzt, welche der des bekannten 3-Chlor-10-y-dimethylaminopropylphenthiazins sehr ähnlich ist. Eine solche Wirkung ist bei der bekannten Verbindung (II) nur schwach angedeutet.
Die Wirkung des l0-[N'-Methylpiperidyl-(3')-methyl]-phenthiazins wird von den verfahrensgemäß herstellbaren Produkten bei weitem übertroffen.
Beispiel 1 157 g 3-Acetylphenthiazin werden mit 43 g toluolfeuchtem Natriumamid in 900 ccm Dioxan auf 40"C angewärmt, dann 120 g N-Methylpiperidyl-(4)-methylchlorid zugetropft und anschließend 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Extrahieren des Reaktionsproduktes mit verdünnter Säure macht man die wäßrigsaure Lösung alkalisch, extrahiert mit Äther, trocknet mit Kaliumcarbonat und destilliert. Man erhält 116 g (entsprechend 50,5 01o der Theorie) 3-Acetyl-10- [N'- methylpiperidyl - (4') - methyl] - phenthiazin (Kp.0,01 245 bis 256°C).
Beispiel 2 125 g 3-Propionylphenthiazin werden mit 29 g Natriumamid in 700 ccm Toluol 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend tropft man 78 g N-Methylpiperidyl-(4)-methylchlorid, gelöst in 100 ccm Toluol, zu und läßt weitere 5 Stunden kochen. Man arbeitet auf, wie im Beispiel 1 beschrieben, und erhält 108 g (entsprechend 600je der Theorie) 3-Propionyl-10-[N'-methylpiperidyl-(4')-methyl]-phenthiazin (Kp.0,8 290 bis 310°C).
Beispiel 3 51 g 3-Propionylphenthiazin werden in 300 ccm Dioxan mit 10 g Natriumamid 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann tropft man 32g ß-[N-Methylpiperidyl-(2)]-äthylchlorid, verdünnt mit 50 ccm Dioxan, zu und kocht weitere 5 Stunden. Anschließend wird das Dioxan durch Wasserdampf entfernt; die basischen Anteile werden in Äther aufgenommen und dann aus der ätherischen Lösung mit verdünnter Essigsäure ausgezogen. Die essigsaure Lösung wird mit Äther gewaschen und alkalisch gemacht. Es wird in Äther aufgenommen, eingedampft und der Rückstand destilliert.
Ausbeute: 40 g (entsprechend 52,6 0/o der Theorie) 3- Propionyl 10 -fß - [N' - methylpiperidyl - (2')] - äthyl} -phenthiazin (Kpeonol 270 bis 275°C), dessen Naphthalin-1,5-disulfonat bei 210 bis 212"C schmilzt.
Beispiel 4 72,3 g 3-Acetylphenthiazin werden mit 600 ccm Dioxan und 49 g ß-[N-Methylpiperidyl-(2)]-äthylchlorid zum Sieden erhitzt und eine Suspension von 15 g Natriumamid in 200 ccm Dioxan allmählich eingetragen.
Man arbeitet den Ansatz nach Sstündigem Kochen auf und erhält 65 g 3-Acetyl-10-ffl-[N'-methylpiperidyl-(2')]-äthyl}-phenthiazin (Kp.0,05 250 bis 260°C), dessen Fumarat bei 138 bis 140"C schmilzt.
Beispiel 5 In eine siedende Lösung von 70 g 3-Acetylphenthiazin und 47,1 g N-Methylpiperidyl-(3)-methylchlorid in 400 ccm trockenem Dioxan trägt man allmählich eine Suspension von 14,5 g Natriumamid in 150 ccm Dioxan ein. Man arbeitet den Ansatz nach P bis Sstündigem Kochen auf und erhält 49,3 g 3-Acetyl-10-[N'-methylpiperidyl-(3')-methyl]-phenthiazin vom Kp.,,,,, 150 bis 160"C (Retortenkolben mit weiten Querschnitten), dessen Oxalat bei 196 bis 1970 C schmilzt.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung acylierten Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel in der Ac eine gegebenenfalls verzweigte Acylgruppe, A einen gegebenenfalls verzweigten Alkylenrest und R eine niedrigmolekulare Alkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder a) 3-Acylphenthiazine oder ihre Abkömmlinge mit geschützter Carbonylgruppe in ihre Metallverbindungen umwandelt und diese mit reaktionsfähigen Estern von basischen Alkoholen der allgemeinen Formel in der A und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt oder b) daß man zur Umwandlung eines 3-Acylphenthiazins bzw. eines funktionellen Derivates desselben in die Metallverbindung mindestens 2 Äquivalente einer geeigneten metallabgebenden Verbindung anwendet und die basische Alkylierung mit der äquivalenten Menge eines Salzes der reaktionsfähigen Ester der genannten basischen Alkohole durchführt oder daß man c) 3-Acylphenthiazine bzw. deren funktionelle Abkömmlinge mit reaktionsfähigen Estern der genannten basischen Alkohole ohne zusätzliches säureabspaltendes Mittel bei erhöhter Temperatur mit oder ohne Lösungsmittel und gegebenenfalls unter Druck umsetzt und in den Fällen, in denen man die basische Alkylierung an funktionellen Abkömmlingen von 3-Acylphenthiazinen durchführt, den blockierenden Rest nach erfolgter basischer Alkylierung wieder abspaltet. ~~~~~~~~ In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentanmeldung C 7333 IVc/12p (bekanntgemacht am 9. 9. 1954).