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Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylverbindungen
Zur Herstellung von Verbindungen, die an Stickstoff oder Sauerstoff den 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylrest
tragen, war man bisher auf umständliche, mehrstufige Verfahren angewiesen, da es
nicht möglich war, den 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylrest direkt einzuführen. So kann
man beispielsweise gemäß einem bekannten Verfahren 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylverbindungen
erhalten, indem man zunächst die entsprechende 3-Nitrobenzoylverbindung herstellt,
diese zur 3-Aminoverbindung reduziert und anschließend jodiert. Abgesehen davon,
daß dieses Verfahren langwierig und umständlich ist, hat es auch den Nachteil, daß
die Jodierungsprodukte meist dunkel gefärbt und sehr schwer zu reinigen sind. Vor
allem aber kann dieses Verfahren zur Herstellung aller jener Verbindungen nicht
herangezogen werden, die im Molekül Gruppen enthalten, die, wie gewisse ungesättigte
Gruppen, einer Jodierung nicht standhalten bzw. die selbst jodiert werden, wie z.
B. solche Verbindungen, die außer dem 3-Aminobenzoylrest noch weitere jodierbare
aromatische Reste im Molekül enthalten.
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Überraschenderweise konnten nun in den neuen Säurechloriden der allgemeinen
Formel I
in der Z eine Aminogruppe oder Thionylaminogruppe bedeutet, Verbindungen gefunden
werden, die es gestatten, auf einfache und bequeme Weise solche 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylverbindungenherzustellen,
die diese Reste an Sauerstoff oder Stickstoff gebunden enthalten.
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur
Herstellung von 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylverbindungen, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man die Säurechloride der Formel I umsetzt mit Verbindungen, die an Sauerstoff
oder Stickstoff gebundene aktive Wasserstoffatome enthalten, oder mit deren Derivaten,
in denen das aktive Wasserstoffatom durch Metall ersetzt ist, wobei man sowohl ohne
als auch in Gegenwart von ineiten organischen Lösungsmitteln arbeitet und anschließend
gegebenenfalls vorhandene Thionylaminogruppen durch Behandlung mit sauren oder alkalischen
Agentien in Aminogruppen umwandelt. Es wurde in der USA.-Patentschrift 2 680
133 zwar darauf hingewiesen, daß jodenthaltende m-Amin.obenzoylderivate von
Aminosäuren »durch Umwandlung einer polyjodierten m-Aminobenzoesäure in ihr Säurechlorid
und Kupplung der Substanz mit einer Aminosäure« hergestellt werden können. Überraschenderweise
zeigte sich aber, daß das bisher nicht bekannte 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid
nach der üblichen Acylierungsmethode von Schotten-Baumann mit Aminosäuren nicht
umgesetzt werden kann, wohl aber ohne Lösungsmittel oder in organischen Lösungsmitteln,
wobei auch, wie im Falle von Aceton gezeigt wurde, Wasser anwesend sein darf.
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Ferner wurde in der USA.-Patentschrift 2 708 678 vorgeschlagen, durch
Umsetzung des 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoesäure-Hydrochlorids in wasserfreiem Benzol
mit der berechneten Menge Thionylchlorid eine benzolische Suspension des 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid-Hydrochlorids
herzustellen und diese zur Acylierung der 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoesäure zu verwenden,
wobei zwecks Vermeidung von Polymerenbildung durch Selbstkondensation -der Reaktion
der Säurechloridgruppe mit der Aminogruppe des Säurechlorids - zusätzlich zu der
Verwendung des Säurechlorid-Hydrochlorids auch noch die Anwendung eines sehr verdünnten
Reaktionsmediums empfohlen wird. Die mit dieser Verfahrensweise erzielbaren Ausbeuten
an gewünschtem Acylprodukt liegen jedoch unter 5 °/o, während bei der erfindungsgemäßen
Acylierung mit dem freien
3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid mit
ungeschützter Aminogruppe sehr gute Ausbeuten, häufig. sogar Ausbeuten über
9001, erhalten werden und völlig unerwarteterweise auch bei Verwendung hochkonzentrierter
Reaktionslösungen keinerlei Selbstkondensation des Säurechlorids eintritt.
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Die neuen Säurechloride der Formel I besitzen für Säurechloride an
sich ungewöhnliche Eigenschaften. Kocht man beispielsweise 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid
mit 1 n-Natronlauge, so schmilzt es unter der Lauge, ohne damit zu reagieren. Dieses
Säurechlorid ist außerdem trotz seines hohen Jodgehaltes bis etwa 200'C beständig,
während die entsprechende freie 2-Amino-2,4,6-trijodbenzoesäure bei 197 bis 198°C
unter Zersetzung schmilzt. Im Gegensatz zu bekannten Aminocarbonsäurechloriden zeigt
es keinerlei Neigung zur Reaktion mit sich selbst. Das neue 3-Thionylamino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid
wiederum kann mit wäßrigen Laugen in das 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid übergeführt
werden, ohne daß die Säurechloridgruppierung angegriffen würde. Dagegen reagiert
dieses Säurechlorid ohne Lösungsmittel oder in inerten organischen Lösungsmitteln
überraschenderweise leicht mit organischen Verbindungen, die an Sauerstoff oder
Stickstoff gebundene aktive Wasserstoffatome enthalten, oder mit deren Metallderivaten.
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch einfaches Mischen der Reaktionspartner
durchgeführt, wobei sowohl ohne als auch in Gegenwart vonLösungsmitteln gearbeitet
werden kann. Die Reaktion tritt häufig schon bei Zimmertemperatur ein. In zahlreichen
Fällen empfiehlt es sich jedoch, das Reaktionsgemisch zu erwärmen, wobei man zweckmäßigerweise
Temperaturen bis 200'C, vorzugsweise unter 160'C, wählt. Dabei kann sowohl ohne
als auch in Gegenwart von säurebindenden Stoffen, vorzugsweise anorganischen oder
organischen Basen, gearbeitet werden. Verwendet man als Ausgangsstoff das 3-Thionylamino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid,
so kann man, falls die Thionylaminogruppe nach der Reaktion noch- vorhanden ist,
nachträglich durch Behandlung mit Säuren oder Alkalien in der Kälte eine Umwandlung
in die freie Aminogruppe erzielen.
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Das erfindungsgemäße Verfahren ist nicht nur einfach in der Durchführung,
sondern es liefert die gewünschten Produkte auch in guter Ausbeute und vorzüglicher
Reinheit. Überdies sind mit diesem Verfahren eine Reihe von 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylverbindungen,
deren Herstellung bisher nicht möglich gewesen wäre, auf einem einfachen und bequemen
Weg zugänglich geworden.
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Die Herstellung der neuen Säurechloride der Formel I gelingt einfach
durch Umsetzung von 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoesäure mit schwefelhaltigen Chlorierungsmitteln.
So erhält man bei Lösen von 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoesäure in Thionylchlorid nach
Entfernen des überschüssigen Chlorierungsmittels das neue 3-Thionylamino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid,
das sich ohne Schwierigkeiten durch basische oder saure Agenzien in der Kälte in
das 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid überführen läßt.
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Die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylverbindungen
stellen wertvolle Zwischenprodukte für die Gewinnung pharmazeutisch interessanter
Verbindungen dar. Man kann damit aber auch bereits bekannte 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylverbindungen,
beispielsweise 3-Amino-2,4,6-trijodhippursäure, die als Röntgenkontrastmittel verwendet
werden, auf vorteilhafte Art und Weise herstellen.
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Beispiel 1 a) Herstellung von 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylehlorid
111,0 g 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoesäure werden mit 250 ml Thionylchlorid
versetzt und unter Rühren bei einer Badtemperatur von 50 bis 55°C erwärmt. Nach
65 Minuten ist alles klar gelöst. Es wird 30 Minuten bei gleicher Temperatur nachgerührt
und dann bei etwa 400 Torr das überschüssige Thionylchlorid abdestilliert. Der noch
ölige Rückstand, bestehend aus 3-Thionylamino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid, wird gekühlt
und in 300 ml Äther gelöst. Die klare Ätherlösung wird zweimal mit je 300 ml Wasser,
dem zur Erhöhung der Dichte etwas Natriumchlorid zugesetzt worden war, bei
O' C gewaschen und anschließend mit etwas mehr als der berechneten Menge
Natronlauge (etwa 6- bis 7 o/oig) die Thionylgruppe abgespalten. Die verbleibende
ätherische Lösung wird dreimal mit je 200 ml Eiswasser (-f- Natriumchlorid) gewaschen,
mit Natriumchlorid getrocknet, über Kaliumcarbonat filtriert und der Äther so lange
abdestilliert, bis auf Anreiben Kristallisation einsetzt (es verbleiben etwa 30
bis 50 ml Äther). Durch Kühlen wird die Kristallisation gefördert. Ausbeute an 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid:
106,85 g mit einem Schmelzpunkt von 93,5 bis 95'C (92,940/,). Analyse Berechnet
... N 2,63, J 71,39, Cl 6,65; gefunden ... N 2,57, J 70,9, Cl 6,5.
b) Herstellung von 3-Thionylamino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid Diese erfolgt prinzipiell
auf die gleiche Weise wie oben beschrieben. Es wird lediglich auf die Zersetzung
mit Lauge verzichtet und nach Entfernung des Thionylchlorids Kristallisation abgewartet.
Die Ausbeuten an 3-Thionylamino-2,4,6-trijodbenzoylehlorid sind nahezu quantitativ.
Fp. 107 bis 109'C.
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c) 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyl-piperidid 5,79 g 3-Thionylamino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid
(0,01 Mol) werden in 100 ml Äther gelöst und unter Rühren innerhalb etwa
5 Minuten 1,7 g Piperidin (0,02 Mol), gelöst in etwa 25 ml Äther, zugesetzt. Nach
beendeter Zugabe werden 20 ml 1 n-Natronlauge zugesetzt und 25 Minuten kräftig gerührt.
Die farblose Suspension wird abgenutscht und der Niederschlag zuerst mit Wasser,
dann mit Äther gewaschen. Nach Trocknen bei 110'C werden 5,25 g 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylpiperidid
vom Schmelzpunkt 207 bis 210'C erhalten. Ausbeute 90,20/,.
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Beispiel 2 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyl-piperidid 5,33g3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylehlorid(0,01
Mol), gelöst in 10 ml Aceton, werden langsam bei etwa 50°C zu einer Lösung von 0,85
g Piperidin (0,01 Mol) in 10 ml 1 n-Natronlauge und 10 ml Aceton zugefügt; nach
beendeter Zugabe wird etwa 10 Minuten unter Rückfluß gekocht. Der entstandene Niederschlag
wird abgenutscht, mit viel Wasser und mit Äther gewaschen.
Man erhält
5,37 g 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyl-piperidid. Aus der Mutterlauge kann durch Eingießen
in Wasser und Behandlung des abgenutschten Niederschlages wie oben noch 0,2 g Piperidid
erhalten werden. Gesamtausbeute 5,57 g mit einem Schmelzpunkt von 205 bis 209°C,
das sind 95,70/, der Theorie.
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Beispiel 3 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyl-piperidid 5,33 g 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid(0,01
Mol) werden in 70 ml Äther gelöst und zu einer ätherischen Lösung von 1,70 g Piperidin
(0,02 Mol) unter Kühlung zugetropft. Die dabei entstandene ätherische Suspension
wird anschließend 1/2 Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach Auskochen des abgenutschten
Niederschlages mit Wasser verbleiben 5,4 g reines 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyl-piperidid.
Der Äthereindampfrest beträgt 0,3 g unreines Produkt. Reimausbeute 5,4 g, das sind
92,78 °/o der Theorie. Schmelzpunkt 205 bis 209°C.
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Analyse Berechnet ... N 4,8 1,
gefunden ... N
4,71.
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Beispiel 4 3-Amino-2,4,6-trij odbenzoesäuremethylester 2,66 g 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid
werden in überschüssigem Methanol gelöst und die berechnete Menge methanolischer
Natronlauge (2,16 ml einer 2,32 n-Natriumhydroxyd in Methanol) zugesetzt und etwa
2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdestillieren des Methanols und Auskochen
des verbliebenen Rückstandes mit Wasser können durch Abnutschen und Trocknen bei
110°C 2,49g reiner 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoesäuremethylester vom Schmelzpunkt 161,5
bis 163°C erhalten werden. Ausbeute 94,1 °/o.
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Analyse Berechnet ... N#2,65; gefunden ... N 2,62.
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Beispiel 5 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoesäuremethylester 5,33g 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid
werden mit überschüssigem Methanol 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Methanol
wird abdestilliert und der Rückstand mit Wasser ausgekocht. Es verbleiben nach dem
Trocknen 5,27 g 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoesäuremethylester, Fp. 161,5 bis 163°C,
das sind 99,6°/o der Theorie.
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Beispiel 6 3-Am ino-2,4,6-trijodbenzoesäure-diäthylamid 5,33g 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid
werden in 50m1 Benzol gelöst und 147g Diäthylamin zugesetzt.
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Während 20 Minuten Kochen des Reaktionsgemisches unter Rückfluß scheidet
sich Diäthylaminhydrochlorid ab. Nach anschließendem 48stündigem Stehen werden die
gebildeten 1,05g Diäthylaminhydrochlorid mit Schmelzpunkt 221 bis 227°C abgenutscht.
Das 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoesäure-diäthylamidwird durch Eindampfen der Benzollösung
als glasiger Rückstand erhalten. Ausbeute 5,56 g, das sind 97,5°/o. Analyse Berechnet
... N 4,91; gefunden ... N 4,75. Beispiel 7 3-Amino-2,4,6-trijodbenzanilid
5,33g 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid werden mit 2,1 g Dioxan versetzt und 1,86
g Anilin zugesetzt. Es wird vorsichtig angewärmt auf etwa 70°C und unter Ausnutzung
der Reaktionswärme einige Zeit bei dieser Temperatur belassen. Dann wird die Temperatur
allmählich auf 110°C gesteigert, das Dioxan unter Vakuum entfernt und das Reaktionsprodukt
2 Stunden auf 110°C erhitzt. Der entstandene feste Kuchen wird wiederholt mit verdünnter
Salzsäure und mit Wasser ausgekocht. Es verbleiben 5,76 g 3-Amino-2,4,6-trijodbenzanilid
vom Fp. 227 bis 230°C. Ausbeute 97,60/, der Theorie.
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Analyse Berechnet ... N 4,75; gefunden ... N 4,71.
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Beispiel 8 3-Amino-2,4,6-trijod-hippursäure 3,75g Aminoessigsäure
werden in 50m1 2n-Natronlauge gelöst, 25m1 50 °/oiges Aceton zugesetzt und unter
Rühren bei Zimmertemperatur langsam mit einer Lösung von 26,65 g 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid
in Aceton versetzt. Nach etwa 3 Stunden hat sich die anfänglich trübe Reaktionslösung
geklärt. Nach Entfernung des Acetons im Vakuum wird noch ungefähr 11/2 Stunden gerührt.
Die etwas trübe Lösung zeigt px 7, wird nach Erwärmen auf etwa 80'C heiß
filtriert und sofort in 250 ml kochendes Wasser und 25 ml 4 n-Salzsäure langsam
einfließen gelassen. Die zuerst schmierigen Fällungsprodukte werden nach etwa 10
Minuten dauerndem Kochen kristallin und durch Abnutschen von der heißen Mutterlauge
getrennt. Das Kristallisat wird gründlich mit Wasser gewaschen und über Schwefelsäure
und Kaliumhydroxyd getrocknet. Ausbeute 25,0 g 3-Amino-2,4,6-trijodhippursäure,
das sind 87,410/, der Theorie. Das so erhaltene nahezu farblose Produkt zeigt einen
Mikroschmelzpunkt von 226 bis 228'C. Umkristallisiert aus Alkohol liegt der Schmelzpunkt
bei 234 bis 237°C, wenn es bei 215'C aufgelegt wird.
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Aus der wäßrigen Mutterlauge kristallisiert beim Erkalten noch 1,1
g eines unreinen Produktes, vermutlich ein Gemisch aus 3-Amino-2,4,6-trijod-hippursäure
und 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoesäure.
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Beispiel 9 ß-[N-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-phenylamino]-propionsäuremethylester
In 27,7 g auf etwa 80°C erwärmten ß-Phenylaminopropionsäuremethylester werden allmählich
40,0 g 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid eingetragen, wobei die Eintragungsgeschwindigkeit
so gewählt wird, daß die Temperatur nicht über 120°C ansteigt. Nach Abklingen der
Reaktion wird das Reaktionsgemisch noch 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, anschließend
mit 80 ml Methanol versetzt und wiederum kurze Zeit unter Rückfluß gekocht. Nach
Abkühlen des Reaktionsgemisches und 24stündigem Stehen wird der aus der
methanolischen
Lösung auskristallisierte ß-[N-(3-Amino - 2,4, 6 - trij odbenzoyl) - N - phenylamino]
- propion -säuremethylester abgenutscht, mit etwa 40 ml Methanol gewaschen und getrocknet.
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Man erhält 41,7 g ß-[N-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-phenylamino]-propionsäuremethylester
vorn Schmelzpunkt 155 bis 157°C, das entspricht einer Ausbeute von 82,40/, der Theorie.