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Neues Verfahren zur Herstellung von 2,6-Bis(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin.
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Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur
Herstellung von 2,6-Bis(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido- [5,4-d) 4-d 9
-pyrimidin, ( das heißt Dipyzidamol) der Formel
welches eine ausgezeichnete vasodilatatorische Erweiterung der Koronararterien besitzt.
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Genauer ausgedrUckt bezicht sich die Erfindung auf die Herstellung
von Dipyridamol, aus Pyrimido-[5,4-d]-pyrimidinderivaten der allgemeinen Formel
worin R1 und R2 untereinander gleich oder verschieden sind und jedes ein Halogenatom,
eine niedere Alkylgruppe oder die Diäthanolamino-Gruppe und n null oder eins bedeutet,
jedoch mit der Vorschrift, daß R2 nur die Diäthanolaminogruppe darstellt, wenn n
gleich null ist, durch Umsetzen mit Diäthanolamin.
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Für die Herstellung von Dipyridamol gibt es zwei bekannte Verfahren.
Gemäß dem Verfahren der deutschen Patentschrift 1 116 676, wonach ean 2,4s6,8-Tetrahalogenopyrimido-
[5,4-d1 -pyrimidin durch Ralogenieren von 2,4,6,8-Tetrahydroxy-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin
erhalten wird, wird erst mit Piperidin umgesetzt, um die Piperidinogruppen in die
4- und 8-PoQitionen einzuführen und danach mit Diäthanolamin umzusetzen, um die
Diäthanolaminogruppen in 2- und 6-Positionen einzufUhren. Gemäß dem Verfahren, welches
in der deutschen Patentschrift 1 151 806 beschrieben ist, wird als Ausgangsverbindung
2,4,6,8-Tetrahalogeno-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin benutzt. Zuerst werden die Halogenatome
in den 4- und 8-Positionen durch unsubstituierte oder substituierte Mercapto- oder
Hydroxylgruppen ersetzt und dann Jenc in 2- und 6-Positionen durch Diäthanolaminogruppen
durch Umsetzen mit Diäthanolamin ersetzt und schließlich werden
die
unsubstituierten oder substituierten Mercapto-oder Hydroxylgruppen in 4- und 8-Positionen
weit-er gegen Piperidinogruppen durch Umsetzung mit Piperidin ausgetauscht.
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Gemäß dem Verfahren der deutschen Patentschrift 1 116 676 wird ein
2,6-Dihalogeno-4,8-dipiperidino-pyrimido [5,4-d] 7 pyrimidin als Ausgangsmaterial
der letzten Stufe benutzt und es kann in das Endprodukt durch Einführung der Diäthanolaminogruppen
in 2- und 6-Positionen durch Umsetzung mit Diäthanolamin überführt werden, jedoch
im Falle, daß die analoge Pyrimido- [5,4-d] -pyrimidinverbindung mit anderen Substituenten
als Halogenatomen in 2- und 6-Positionen als Ausgangsverbindung benutzt wird, kann
das Endprodukt nicht durch Umsetzen mit Diathanolamin erhalten werden. Zum Beispiel,
wenn 2,6-Di-äthylthio-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin (erhältlich durch
Umsetzung von 2,4,6,8-TetraäthylthioFyrimido- [5,4-d] - pyrimidin mit Piperidin)
mit Diäthanolamin behandelt wird, kann das Endprodukt substantiell nicht erhalten
werden. Unter solchen extremen Reaktionsbedingungen, wie diese für das Ersetzen
der Äthylthiogruppen in 2- und 6-Positionen durch Di äthanolamingruppen erforderlich
sind, werden die bereits in 4- und 8-Positionen eingeführten Piperidinogruppen -ebenfalls
durch Diäthanolaminogruppen ersetzt oder wie es der Fall sein kann, könnte jedes
gebildete Endprodukt zersetzt werden. So war es bisher nicht vorstellbar, irgendein
anderes Zwischenproduktausgangsmaterial zur Herstellung von Dipyridamol als das
vorstehend schon genannte 2,6-Dihalogeno-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin
und das 2,6-Bis(diäthanolamino)-4,8-di-äthylthio-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin oder
dessen Äquivalente, wie diese in der deutschen Patent schrift 1 151 806 beschrieben
sind, zu benntzen.
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Es wurde nun gefunden, daß das Endprodukt Dipyridamol aus einem 4,8-Dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyridiminderivat
der schon genannten allgemeinen Formel (II) in guter Ausbeute durch seine Umsetzung
mit Diäthanolamin erhalten werden kann. Es ist überraschend, daß Verbindungen der
allgemeinen Formel (II), die in 2- und 6-Positionen durch andere Gruppen als Halogen
substituiert sind, mit Diäthanolamin umgesetzt werden können um das Endprodukt zu
ergeben, welches Diäthanolaminogruppen in 2- und 6--Stellung enthält, ohne jeden
Einfluß auf die Piperidinogruppen in 4- und 8-Positionen bleibt und außerdem die
Verbindung in guter Ausbeute erhalten wird.
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Alle bekannten Verfahren für die Herstellung von Dipyridamol gehen
von 2,4,6,8-Tetrahydroxy-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin aus. Gemäß der vorliegenden
Erfindung ist jedoch ein neuer Weg für die Synthese von Dipyridamol zur Verfügung
gestellt worden, der im wesentlichen von Pyrimido-[5,4-d]-pyrimidinen mit Mercapto-
oder Alkylmercapto- Gruppen als Substituenten in 2- und/oder 6-Stellungen ausgeht.
Aus diesem Grunde ist diese Erfindung sehr wertvoll, da sie die synthetischen Methoden
zur Herstellung von Dipyridamol ganz beträchtlich bereichert.
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Das Verfahren dieser Erfindung kann durch Erhitzen und Umsetzen einer
Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit Diäthanolamin in Gegenwart oder Abwesenheit
eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Jedoch wird es bevorzugt, die Reaktionsbedingungen
in einem gewissen Grad zu variieren und zwar in Abhängigkeit der Substituenten in
2- und/oder 6-Positionen. Beispielsweise, wenn eine Verbindung der allgemeinen Formel
(II), in der die Substituenten in 2- und 6-Positionen gleich oder verschieden
sind
und Halogenosulfonyl- oder niedere Alkylsulfonyl-Gruppen oder der Substituent in
2- oder 6-Position eine Halogensulfonyl- oder niedere Alkylsulfonyl-Gruppe als Ausgangsmaterial
verwendet werden, kann das Endprodukt erhalten werden, wenn man solche Verbindungen
der allgemeinen Formel (II) mit doppelter oder mehr, vorzugsweise mit einer vierfachen
oder mehr molaren Menge von Diäthanolamin bei Temperaturen zwischen 100°C und 120°C
für relativ viele Stunden umsetzt Die Reaktionszeit kann durch Erhöhung der Reaktionstemperatur
herabgesetzt werden. Beispielsweise, wenn die Reaktion be.i e-twa um 20000 ausgeführt
wird, ist die Reaktion vollständig etwa in einer Stunde. Da die Diäthanolaminosutfonylgruppe
in die Diäthanolaminogruppe durch einfaches Erhitzen überführt werden kann, kann
das Endprodukt durch einfaches Erhitzen der Ausgangsverbindung erhalten werden,
wenn es entweder eine Verbindung der allgemetnen Formel (II) mit £iäthanolaminosulfonylgruppen
in 2- und 6-Positionen ist oder eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit
einer Diäthanolaminogruppe in einer der 2- und 6-Positionen und der Diäthanolamirlo
sulfonylgruppe in der anderen Position verwende-t wird.
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In der vorstehend erläuterten Reaktion kann die Menge an Diäthanolamin
herabgesetzt werden durch Zugabe eines tertiären Amins wie Pyridyn, Chinolin oder
dergleichen zu dem Reaktionsgemisch.
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Als Lösungsmittel für die Umsetzung kann ein inertes organisches Lösungsmittel
wie Tetrahydrofouran, Dekahydronaphthalin, Toluol, Xylol oder dergleichen verwendet
werden. Jedoch ist es auch möglich, überschüssiges Diäthyanolamin als Lösungsmittel
zu verwenden.
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Als Beispiele für das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel (II),
können die folgenden Verbindungen genannt
werden: 1.) 2,6-Bis(chlorsulfonyl)-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidn,
2.) 2,6-Bis(diäthylaminosulfonyl)-4,8-dipiperidinopyrimido-[5,4-d]-pyrimidn, 3.)
2,6-Bis(methylsulfonyl)-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin, 4.) 2-Diäthanolamino-6-diäthanolaminosulfonyl-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin,
5.) 2- Diäthanolamino-6-methylsulfonyl-4,8-dipiperidinopyrimido-[5,4-d]-pyrimidin,
6.) 2-Chlorosulfonyl-6-methylsulfonyl-4,8-dipiperidinopyrimido-[5,4-d]-pyrimidin,
und 7.) 2-Diäthanolaminosulfonyl-6-methylsulfonyl-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin.
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Diese Verbindungen, die als Ausgangsmaterial für das Verfahren dieser
Erfindung verwendet werden, sind neu mit Ausnahme der vorstehenden Verbindung (
5). Sie kann jedoch leicht aus Pyrimido- [5,4-dji -pyrimidinen mit Mercapto- oder
Methylthio-Gruppen in 2- und/oder 6-Positionen erhalten werden durch Oxydation und
Halogenierung bei geeigneter Reaktionsfolge. Die Verfahren zum Herstellen dieser
Ausgangsmaterialien werden nachfolgend durch Beispiele erläutert.
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Beispiel 1, 2,6-Bis(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]
pyrimidin: Ein Gemisch aus 300 mg 2,6-Bis(chlorsulfonyl)-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin
und 1,3 g
Diäthanolamin wurden 5 Stunden unter Erhitzen auf einem
Ölbad bei 160°C oder für 45 Minuten bei 20ü00 umgesetzt.
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Nach dem Stehen in der Kälte wurde das Reaktionsgemisch in Chloroform
aufgelöst, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und
dann das Chloroform unter vermindertem Druck abgedampft. Der so e haltene viskose
rot- braune Rückstand wurde mit einer kleinen Menge Aceton zerrieben und es wurde
230 mg (75,2%) des Produktes erhalten, welches durch Filtration abgetrennt wurde.
Es wurde aus Äthylacetat umkristallisiert. Es wurden feine, deutlich gelbe Nadeln
mit einem Schmelzpunkt von 160 - 16200 erhalten. Es konnte keine Schmelzpunktdepression
festgestellt werden, wenn das erhaltene Produkt, mit einer anthentischen Probe vermischt
wurde, die nach einem anderen Verfahren hergestellt worden ist.
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Beispiel 2: 2,6-Bis(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin:
Ein Gemisch aus 1 g 2,6-Bis(chlorsulfonyl)-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin
und 10 g Diäthanolamin wurde für 72 Stunden bei 1200C gerührt. Nach dem Stehen in
der Kälte wurde das Reaktionsgemisch in 50 ml Chloroform entleert. Die Chloroformschicht
wurde denn !ntt Wasser gewaschen und einer wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Das Chloroform wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Es wurde 800 mg (78,5%)
des Rehproduktes erhalten. Dieses wurde durch Säulenchromatographie über Silikagel
mit 2% Methanol-Äthylacetat als Eluiermittel gereinigt. Das Eluat wurde eingeengt
und es wurde 615 mg (60,3%) des Produktes als gelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt
von 161 - 16300 erhalten.
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Beispiel 5: 2,6-Bis(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido-L5,4-dupyrimidin:
Ein Gemisch aus 1 g 2,6-Bis(diäthanolaminosulfonyl)-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin
und 10 g Diäthanolamin wurde 72 Stunden bei 1200C gerührt. Das Reaktionsgemisch
wurde in der gleichen Weise weiterbehandelt, wie im Beispiel 2 beschrieben. Es wurde
680 mg (85,2%) des Rohproduktes erhalten. Nach der Reinigung wurde 560 mg (70,3%)
des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 161 - 163°C erhalten.
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Pas Ausgangsmaterial wurde in folgender Weise hergestellt: a) Ein
Gemisch aus 4 g 4,8-Dihydroxy-2,6-dimercaptopyrimido-[5,4-d]-pyrimidin, 22 g Phosphorpentachlorid
und 120 ml Phosphoroxychlorid wurde durch Brhitzen auf einem Ölbad unter Rückfluß
für 30 Minuten gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt,
um den Rückstand zu erhalten, von dem überschüssiges Phosphorpentachlorid so weit
als möglich bei etwa 700C unter verminderten Druck absublimiert wurde. Durch Zugabe
von 5 ml Chloroform zum Rückstand wurde 4,8-dichloro-2,6-bis(chlorsulfeno)-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin
ausgefällt. Der Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt. Die Ausbeute betrug
5,1 g (87%) des Produktes mit einem Schmelzpunkt bei 198 --1990C.
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Analyse als C6N4S2C14 C (%) N (%) Cl (%) s (%) berechnet 21,67 16,77
42,48 19,20 gefunden 21,57 16,57 42,05 19,40 b) Zu einer Lösung von 350 mg 4,8-Dichloro-2,6-bis-(chlorsulfeno)-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin,
wie vorstehend beschrieben erhalten, in 10 ml trockenem
Dioxan
wurde 0,8 ml Piperidin tropfenweise unter Rühren und Kühlen zugefügt. Das Reaktionsgemisch
wurde weiter bei Raumtemperatur für eine Stunde und bei 500C für 30 Minuten weitergerührt
und dann eingeengt. Der Rückstand wurde dann in 50 ml Chloroform aufgelöst und die
Lösung wurde je mit 10 ml Wasser dreinal gewaschen. Die Lösung wurde danach über
wasserfreiem natriumsulfat getrocknet« Das Chloroform wurde unter vermindertem Druck
entfernt. Von dem so erhaltenen TLückstand wurde durch Zugabe von 1 bis 2 ml Äthylacetat
das' Produkt ausgeschieden. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und
mit einer kleinen Menge Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Es wurde 370 mg (67%)
4,8-Dipiperidino-2,6-bis(piperidinosulfat)-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin mit einem
Schmelzpunkt von 165°C-167°C erhalten.
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Analyse als C26H40N8S2 C (%) H (%) N (%) S (%) berechnet 59,06 7,62
21,19 12,13 gefunden 58,90 7,36 20,76 11,86 c) In eine Suspension aus 100 mg 4,8-Dipiperidino-2,6-(bis(piperidinosulfat)-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin
in 7 ml Wasser-Methanol (5:2) gemisch, wurde Chlorgas 2 Stunden unter Rühren und
Eiskühlung einge1eitet Die erhaltenen gelben Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt,
mit Wasser gewaschen und in 50 ml Chloroform gelöst. Die so erhaltene Lö sung wurde
dreimal mit je 10 ml 3%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und danach
dreimal mit je 10 ml Wasser. Die Lösung wurde danach über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet« Aus der entwässerten Lösung wurde das Rohprodukt durch Abdampfen des
Chloroforme unter vermindertem Druck und Zerreihen des Rückstandes mit 2 ml Äthylacetat
kristallförmig
erhalten. Die Kristalle wurden durch filtration
abgetrennt und mit einer kleinen Menge Äthylacetat gewaschen. Es wurde 90 mg (96)
2,6-Bis(chlorsulfonyl)-4,8-dipiepridino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin mit einem Schmelzpunkt
von 208 - 20900 (unter Zersetzung) erhalten.
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Analyse als C16H20N6S2O4Cl2 C (%) H (%) N (%) S (%) Cl (%) berechnet
5S,79 4,07 16,96 12,94 14,31 gefunden 39,27 4,46 15,39 12,49 14,05 d) In eine Lösung
aus 100 mg 2,6-Bis(chlorosulfonyl)-4,8-dipiepridino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin in
trockenem Dioxan wurde 85 mg Diäthanolamin unter Rühren und Kühlen zugefügt. Zusätzlich
wurde eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter
vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgelöst und die
erhaltene Lösung wurde anschließend einmal mit Wasser, zweimal mit 1 N wäßriger
Chlorwasserstoffsäure, zweimal mit 5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dreimal
mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Aus der
Lösung wurde das Chloroform durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Die
erhaltene leicht gelbe ölige Substanz wurde in einer kleinen Menge Chloroform aufgelöst
und mittels Säulenchromatographie über Silikagel gereinigt, wobei als Eluiermittel
ein Chloroform-Methanol (13:1) gemisch verwendet wurde. Die farblose oder leicht
gelbe ölige Substanz wurde durch Einengen des Eluates durch Stehenlassen bei Raumtemperatur
erhalten. Die so erhaltenen weißen Nadeln aus 2,6-Bis(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidiny
wurde durch Filtration abgetrennt und mit einer kleinen Menge Äthylacetat gewaschen.
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Die Ausbeute des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 1070 - 112°C
(unter Zersetzung) betrug 65 mg (63%) Analyse als C24H40N8O8S2 C (%) H (%) N (%)
S (%) berechnet 45,56 6,37 17,71 10,13 gefunden 45,23 6,26 17,42 9,97 Beispiel 4:
2,6-Bisfdiäthanolamino)-4,8-diplperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin: Ein Gemisch
aus 4,57 g 2,6-Bis(methylsulfonyl)-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin und
20 g Diäthanolamin wurde auf 1000C unter Rühren während einer Stunde erhitzt. Nach
dem Abkühlen wurde etwa 10 ml Wasser zu den Reaktionsgemisch zugefügt und gut zerrieben,
um viskose gelbe Niederschläge abzutrennen. Nach Entfernen des Wassers durch Dekantieren
wurden die Niederschläge in 100 ml Äthanol aufgelöst und die Lösung mit Aktivkohle
behandelt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um den kristallinen
Rückstand zu erhalten. Lurch Umkristallisation aus Äthylacetat wurde 2,20 g (43,5%)
des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 161 - 163°C erhalten. Es wurde keine Depression
des Schmelzpunktes festgestellt, wenn mit einer authentischen Probe vermischt wurde,
die durch ein anderes Verfahren hergestellt war.
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Das Ausgangsmaterial wurde nach dem folgenden Verfahren hergestellt:
a) Ein Gemisch aus 2,9 g 4,8-Dihydroxy-6-mercapto-2-methylthio-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin
und 33 ml 5%ige wäßrige Natriumhydroxydlösung wurde erwärmt bis eine klare Lösung
gebildet wurde. nach dem Kühlen wurde 0,9 ml Methyljodid zu der Lösung unter heftigem
Rühren
zugefügt. Hierdurch wurde rohes 4,8-Dihydroxy-2,6-bis(methylthio)-pyrimido-ß5,4-d.|-pyrimidin
als gelbe Kristalle ausgefällt. Nachdem das Rühren für weitere 30 Minuten fortgesetzt
wurde, wurde das Reaktionsgemisch auf einen pH von 4 - 5 durch die Zugabe von Essigsäure
eingestellt und eine zeitlang stehengelassen. Das Rohprodukt wurde durch Filtration
abgetrennt, mit Wasser gewaschen und in verdünntem wäßrigen Ammoniak aufgelöst.
Die erhaltene Lösung wurde dann mit Teerkohle behandelt. Wenn der pH der Lösung
auf 4 - 5 durch die Zugabe von Essigsäure eingestellt wurde, wurde das Produkt wieder
ausgefällt. Das reine Produkt wurde durch Filtration abgetrennt. Die Ausbeute betrug
2,76 g (90%), das Produkt hatte einen Schmelzpunkt oberhalb 300°C.
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Analyse als C8H8N4O2S2 C (%) H (%) N (%) berechnet 37,49 3,15 21,86
gefunden 37,30 3,22 21,94 b) In eine Suspension aus 6,4 g 4,8-Dihydroxy-2,6-bis(methylthio)-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin,
wie vorstehend beschrieben hergestellt, in 320 ml Wasser wurde Chlorgas bei 0° -
5 0C unter Ruhren eingeleitet, wodurch rohe Kristalle ausfielen. Nach einigem Stehenlassen
wurden die Rristalle durch Filtration abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Es wurde
7,6 g (950) des rohen 4,8-Dihydroxy-2,6-bis(methylsulfonyl) pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin
erhalten. Das Rohprodukt wurde in verdünntem wäßrigen Ammoniak aufgelöst und die
Lösung wurde mit Tierkohle behandelt. Durch Einstellen des pH auf 4 mit Essigsäure
wurde das reine Produkt ausgefällt.
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Analyse als 08H8N406S2 N (%) S (%) berechnet 18,47 20,02 gefunden
18,29 19,80 c) Ein Gemisch aus 5,6 g 4,8-Dihydroxy-2,6-bis(methyl sulfonyl)-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin
wie vorstehend beschrieben hergestellt', 14,5 g Phosphorpentachlorid und 28 ml Phosphoroxychlorid
wurde eine Stunde unter Rühren erhitzt. Nachdem die Reaktion sich vervollständigt
hatte, wurde Phosphoroxychlorid unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand
wurde mit 30 ml heißem Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde gekühlt. Das
rohe ausgefällte Rohprodukt wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen.
Es wurde 4,65 g (74,5%) 4,8-Dichloro-2,6-bis(methylsulfonyl)-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin
in Kristallform mit einem Schmelzpunkt von 2700 - 2720C (unter Zersetzung) erhalten.
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Analyse als 081f6C12N404S2 N (%) Cl (%) 5 (%) berechnet 15,69 19,85
17,93 gefunden 15,52 20,04 17,74 d) Zur Suspension au 0,36 g 4,8-Dichloro-2,6-bis-(methylsulfonyl)-pyrimido-[{5,4-d]-pyrimidin,
wie vorstehend beschrieben hergestellt in 3,6 ml Chloroform, wurde 0,4 ml Piperidin
tropfenweise unter Rühren zugefügt. Die Temperatur des Gemisches erhöhte sich leicht
aufgrund der exothermen Reaktion, und eine klare gelblich-braune Lösung wurde gebildet.
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Nach zusätzlichem Rühren während 30 Minuten wurde die Lösung zweimal
mit Wasser gewaschen. Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat
getrockneu mit Tierkohle behandelt und unter vermindertem
Druck
eingeengt. Es wurde 0,38 g (83%) rohe 4,8-dipiperidino-2,6-bis(methylsulfonyl)-pyrimido-[5,4-d]
pyrimidin erhalten. Durch Umkristallisation aus Aceton wurden feine leicht gelbe
Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 2180 - 220 0C erhalten.
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Analyse als C18H 26N60452 C (%) H (%) N (%) S (%) berechnet 47,56
5,77 18,49 14,08 gefunden 47,49 5,69 18,25 14,10 Beispiel 5: 2,6-Bis(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin:
Ein Gemisch aus 2 ml Diäthanolamin und OJ5- g 2-Chlorosulfonyl-6-methylsulfonyl-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin
wurde auf 180 0C während 90 Minuten erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in
25 ml Eiswasser unter Ruhren entleert. Die gebildeten Niederschläge wurden zweimal
mit je 10'ml Chloroform extrahiert.
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Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Dann mit Tierkohle behandelt und unter verminderten Druck eingeengt.
Der Rückstand wurde der Chromatographie über eine Silikagelsäule mit Äthylacetat
als Eluiermittel unterworfen. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingeengt.
Es wurde 0,26 g (49,0%) des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 164o 165°C erhalten.
Es konnte keine Schmelzpunktdepression festgestellt werden, wenn es mit einer authentischen
Probe, din nach einem anderen Verfahren hergestellt war vermischt wurde.
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Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt: In eine geruhrte
Suspension aus 1,2 g 6-Mercapto-2-methylthio
-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin
in 2 ml Methanol und 12 ml Wasser wurde Chlorgas während 2 Stunden bei einer Temperatur
unter 5°C unter Eiskühlung eingeleitet. Ein weißer kristalliner Niederschlag wurde
ausgeschiedene Der kristalline Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt, mit
Wasser gewaschen und in Äthylacetat aufgelöst. Die Lösung wurde mit Tierkohle behandelt
und dann eingeengt. Es wurde 1,3 g (85,7%) 6-Chlorsulfonyl-2-methylsulfonyl-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin
mit einem Schmelzpunkt von 174°-17600 erhalten.
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Analyse als C17H23ClO4S2 C (%) H (,o) N (%) berechnet 42,99 4,88
17,69 gefunden 43,25 5,09 17,42 Beispiel 6: 2,6-Bis(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin:
Eine Suspension aus 1,0 g 2-Diäthanolamino-6-diäthanolaminosulfonyl-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin
in 10 ml Diäthanolamin wurde auf 23000 für 3 Stunden unter Feuchtigkeitsabschluß
erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 30 ml Chloroform verdünnt.
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Die erhaltene Lösung wurde dreimal mit jeweils 20 ml Wasser gewaschen.
Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und danach
unter vermindertem Druck eingeengt. Der so erhaltene gelbe ölige Rückstand wurde
der Chromatographie über eine Silikagelsäule mit Äthylacetat als Eluiermittel unterworden.
Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 0,6 g (66) des Rohproduktes
erhalten.
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Zur Reinigung des Rohproduktes wurde dreimal aus Äthylacetat umkristallisiert,
wobei das reine Produkt mit
einem Schmelzpunkt von 1640 - 16500
erhalten wurde. Es zeigte keine S chmelzpunktdepression, wenn es mit einer authentischen
Probe die nach einem anderen Verfahren hergestellt wurde vermischt wurde.
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Das Ausgangsmaterial wurde durch die folgenden Verfahren hergestellt:
a) In eine Suspension aus 0,8 g 2-Chloro-6-mercapto 4,8-dipiperidino-pgrimido-Cs,4-d
-pyrimidin in 25 ml Methanol-Wasser (1:4) wurde Chlorgas während einer Stunde unter
Rühren und Kühlen auf 40 - 50C eingeleitet. Das Reaktionsprodukt fiel aus, wurde
durch Filtraktion abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das rohe 2-Chloro-6-chlorosulfonyl-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin
welches so erhalten wurde, wurde der Säulenchromatographie über eine Silikagelsäule
mit Chloroform als Eluiermittel untervorfen. Es wurde hierdurch 0,66 g (70%) des
Produktes mit einem Schmelzpunkt von 2280 - 23000 erhalten.
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b) Eine Lösung aus 4,3g 2-hloro-6-chlorosulfonyl-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin,
wie vorstehend beschrieben hergestellt, in 40 ml Chloroform wurde tropfenweise zu
einer Lösung von 2,5 g Diäthanolamin in 40 ml Chloroform unter Rühren zugefügt.
Nach halbstündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen und über
wa-sserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der erhaltene Rückstand wurde nach Entfernung
des Lösungsmittels der Chromatographie über eine Silikagelsäule unter Verwendung
zuerst von Benzol und danach von Äthylacetat als Eluiermittel unterworfen. Das Eluat
wurde unter vermindertem -Druck eingeengt. Es wurde 3,7 g (74,6%) 2-Chloro-6-diäthanolaminosulfonyl-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin
mit einem Schmelzpunkt von 16800
erhalten.
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Analyse als C20H30N7O4SCl 0 (%) H (%) N (%) berechnet 48,04 6,05
19,61 gefunden 48,09 6,15 19,58 c) In eine Lösung von 1,5 g 2-Chloro-6-diäthanolaminosulfonyl-4,8-dipiperidino-pyrîmido-
L5, 4-dl- pyrimidin, wie vorstehend beschrieben hergestellt, in 30 ml Dioxan wurde
2 g Diäthanolamin zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß für etwa 14
Stunden erhitzt und dann unter verminderten Druck eingeengt.
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Der erhaltene Rückstand wurde in 50 ml kaltes Wasser gegeben, um
eine ölige Substanz zu erhalten. Die ölige Substanz wurde in 30 ml Chloroform aufgelöst.
Die Chloroformlösung wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Danach wurde das Lösungsmittel durch AbdampSen entfernt. Der Rückstand
wurde der Chromatographie über eine Silikagelsäule mit Äthylacetat als Eluiermittel
unterworfen.
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Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingeengt.
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Es wurde 1,3 g (76,5%) 2"Diäthanolamino-6-diäthanolaminosulfonyl-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin
mit einem Schmelzpunkt von 1400 - 141,50C erhalten.
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Analyse als C24H40N8068 C (%) H (%) N (%) berechnet 50,69 7,09 19,70
gefunden 50,50 7,08 19,71 Beispiel 7: 2,6-Bis(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin:
Eine Mischung aus 1,25 g 2-Diäthanolamino-6-methylsulfonyl-
4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin
und 2,0 g Diäthanolamin wurde auf 2000 C auf einem Ölbad während einer Stunde erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in etwa 50 ml kaltes Wasser entleert.
Hierdurch wurde eine gelblich-braune, etwas viskose Substanz ausgefällt. Die Niederschläge
wurden durch Filtration abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Danach wurde mit Äthylacetat
extrahiert. Der Extrakt wurde eingeengt.
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Es wurde 0,85 g (65,8%) des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 1620
- 163°C erhalten. Es war keine Depression des Schmelzpunktes festzustellen, wenn
es mit einer authentischen Probe die nach einem anderen Verfahren hergestellt war,
vermischt wurde. Das Ausgangsmaterial wurde entweder durch die folgenden Verfahren
( a und b) hergestellt: a) Eine Lösung aus 1,4 g 2-Chlorosulfonyl-6-methylsulfonyl-4,8-dlpiperidino-pyrimido-r
5 {504-dl-pyrimidin in 10 ml Chloroform wurde tropfenweise zu einer Lösung von 0,95
g Diäthanolamin in 20 ml Chloroform unter Rühren zugefügt. Nach zusätzlichem Rühren
für eine Stunde wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Ö ölige RUckatand
wurde mit Wasser überschichtet und über Nacht stehengelassen. Hierdurch wurde das
Reaktionsprodukt verfestigt.
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Das Rohprodukt wurde durch Filtration abgetrennt und aus Äthylacetat
umkristalisiert. Es wurde hierdurch 1,45 g (89,7%) 2-Diäthanolaminosulfonyl-6-methylsulfonyl-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin
mit einem Schmelzpunkt von 1520 - 153°O erhalten.
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Analyse als 021R33N706S2 C (%) H (%) %) berechnet 46,39 6,12 18,03
gefunden 46,17 6,14 17,96
b) Ein Gemisch aus 2 ml Triäthylamin,
30 ml n-Butanol und 2,7 g 2-Diäthanolaminosulfonyl-6-methylsulfonyl-4,8-dìpiperidino-pyrimido-!5,4
d0-pyrimidinSwie vorstehend beschrieben hergestellt, wurde unter Rückfluß für 30
Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und
der Rückstand wurde der Chromatographie über eine Silikagelsäule mit Äthylacetat
als Eluiermittel unterworfen. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingeengt.
Der Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisiert. Es wurde' 1,73 g (72,2%) 2-Diäthanolamino-6-methylsulfonyl-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin
mit einem Schmelzpunkt von 141 °C erhalten.
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Analyse als C21H33N7 045 c (%) H(%) N (%) S (%) berechnet 52,59 6,94
20,44 6,69 gefunden 52,61 6,99 20,47 6,61 a') Ein Gemisch aus 0,5 g 2-Chlorosulfonyl-6-methylsulfonyl-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin
und 2,0 g Diäthanolamin wurde auf 150°C für 30 Minuten erhitzt. Nachdem die Reaktion
vervollständigt wurde, wurde das Reaktionsgemisch in 50 ml kaltem Wasser dispergiert
und über Nacht stehengelassen.
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Nach Dskantieren des Überstehenden wurde das Reaktionsprodukt mit
Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Danach wurde mit einer kleinen Menge Tierkohole behandelt
und filtriert.
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Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand
wurde der Chromatographie über eine Silikagelsäule unter Verwendung von Äthylacetat
als Eluiermittel unterworfen. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck konzentriert.
Der Rückstand
wurde aus Äthylacetat umkristallisiert. Es wurde
2-Diäthanolamino-6-methylsulfonyl-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin mit
einem Schmelzpunkt von 1400 - 141 0C erhalten. Die Ausbeute betrug 0,28 g (55,5%).
Es konnte keine Schmelzpunktdepression festgestellt werden, wenn es mit einer authentischen
Probe, die nach dem vorstehenden Verfahren a hergestellt worden war, vermischt wurde.