DE1112515B - Process for the preparation of 1-(ª-phenylethyl)-4-phenyl-4-carbalkoxy-piperidines and salts thereof - Google Patents
Process for the preparation of 1-(ª-phenylethyl)-4-phenyl-4-carbalkoxy-piperidines and salts thereofInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von 1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbalkoxy-piperidinen und Salzen derselben Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Piperidinderivate; nämlich von 1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbalkoxy-piperidinen und Salzen derselben. Diese neuen Verbindungen besitzen eine überlegene analgetische Aktivität.Process for the preparation of 1- (ß-phenylethyl) -4-phenyl-4-carbalkoxy-piperidines and salts thereof. The invention relates to a process for the preparation of new ones Piperidine derivatives; namely of 1- (ß-phenylethyl) -4-phenyl-4-carbalkoxy-piperidines and salts thereof. These new compounds possess superior analgesic properties Activity.
Die Salze der 1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbalkoxy-piperidine lassen sich durch folgende Strukturformel darstellen: worin R ein Alkylrest und HA eine Säure ist.The salts of 1- (ß-phenylethyl) -4-phenyl-4-carbalkoxy-piperidines can be represented by the following structural formula: where R is an alkyl radical and HA is an acid.
Die chemische Verwandtschaftvon 1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbomethoxy-piperidin und 1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin mit dem bekannten Analgeticum N-Methyl-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin-hydrochlorid zeigt sich deutlich bei einem Vergleich obiger Formel mit der Formel dieses Analgeticums Obgleich N-Methyl-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidinhydrochlorid als Analgeticum in weitem Umfang angewandt wird, ist seine Toxizität in vielen Fällen nachteilig. Zahlreiche Analoga dieses Analgeticums mit anderen N-Substituenten wurden bisher in der Erwartung hergestellt, eine Verbindung aufzufinden, die hinsichtlich der analgetischen Aktivität mit N-Methyl-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin-hydrochlorid vergleichbar ist und eine verminderte Toxizität aufweist; die bisher aufgefundenen Verbindungen erfüllten aber nicht die in sie gesetzten Erwartungen. Die bisherigen Erfahrungen ließen nicht erwarten, daß die Forschungsarbeit zur Auffindung eines verbesserten Analgeticums von der Art des N-Methyl-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin-hydrochlorids führen würde, denn man schloß aus den bisherigen Ergebnissen, daß mit steigendem Molekulargewicht des N-Substituenten die Toxizität zunimmt und die analgetische Aktivität abnimmt. Beispielsweise besitzt N-Benzyl-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin nach Veröffentlichungen nur 50°/a der analgetischen Aktivität von N-Methyl-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin-hydrochlorid.The chemical relationship of 1- (ß-phenylethyl) -4-phenyl-4-carbomethoxy-piperidine and 1- (ß-phenylethyl) -4-phenyl-4-carbethoxy-piperidine with the well-known analgesic N-methyl-4-phenyl- 4-carbethoxy-piperidine hydrochloride is clearly evident when comparing the above formula with the formula of this analgesic Although N-methyl-4-phenyl-4-carbethoxypiperidine hydrochloride is widely used as an analgesic, its toxicity is disadvantageous in many cases. Numerous analogs of this analgesic with other N-substituents have hitherto been prepared in the expectation of finding a compound which is comparable in terms of analgesic activity to N-methyl-4-phenyl-4-carbethoxypiperidine hydrochloride and has a reduced toxicity; however, the compounds found so far did not meet the expectations placed in them. Experience so far did not lead to the expectation that the research work would lead to the discovery of an improved analgesic of the type of N-methyl-4-phenyl-4-carbäthoxypiperidine hydrochloride, because it was concluded from the previous results that with increasing molecular weight of the N-substituents the toxicity increases and the analgesic activity decreases. For example, according to publications, N-benzyl-4-phenyl-4-carbethoxypiperidine has only 50% of the analgesic activity of N-methyl-4-phenyl-4-carbethoxypiperidine hydrochloride.
Angesichts dieser Forschungsergebnisse ist es außerordentlich überraschend, daß 1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbomethoxy-piperidin und 1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidir_ und ihre Salze nur den dritten Teil der Toxizität, aber die doppelte analgetische Wirksamkeit von N-Methyl-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin-hydrochlorid besitzen. Bei vergleichbarer analgetischer Aktivität beträgt die Toxizität der erforderlichen Dosen von 1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbomethoxy-piperidin und 1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin nur ein Sechstel der Toxizität der entsprechenden Dosis von N-Methyl-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin-hydrochlorid.In view of these research results, it is extremely surprising that 1- (ß-phenylethyl) -4-phenyl-4-carbomethoxy-piperidine and 1- (ß-phenylethyl) -4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidir_ and their salts only account for the third part of toxicity, but double the analgesic Have effectiveness of N-methyl-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidine hydrochloride. With comparable analgesic activity, the toxicity is the required Doses of 1- (ß-phenylethyl) -4-phenyl-4-carbomethoxy-piperidine and 1- (ß-phenylethyl) -4-phenyl-4-carbethoxy-piperidine only one sixth of the toxicity of the corresponding dose of N-methyl-4-phenyl-4-carbethoxypiperidine hydrochloride.
1-(ß-Phenyläthyl) - 4-phenyl-4-carbomethoxy-piperidin,1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin und deren Salze entstehen durch folgende Reaktionen: worin X Halogen, R ein Methyl- oder Äthylrest und HA eine Säure ist.1- (ß-phenylethyl) - 4-phenyl-4-carbomethoxy-piperidine, 1- (ß-phenylethyl) -4-phenyl-4-carbethoxy-piperidine and their salts result from the following reactions: where X is halogen, R is methyl or ethyl and HA is an acid.
Die Reaktionen werden folgendermaßen durchgeführt. 4-Phenyl-4-carbomethoxy-piperidin-carbonat oder die entsprechende 4-Carbäthoxy-Verbindung (Verbindungsgruppe 2) wird mit einem ß-Phenyl-äthylhalogenid (Verbindungsgruppe 1) zu dem entsprechenden 1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbalkoxy-piperidin (Verbindungsgruppe 3) umgesetzt; dieses liefert mit einer Säure das entsprechende Salz der Piperidinverbindung (Verbindungen 4). Andere Säureadditionssalze der genannten 4-Phenyl-4-carbalkoxy-piperidine können wie die Carbonate bei der Herstellung der Verbindungen 3 benutzt werden.The reactions are carried out as follows. 4-phenyl-4-carbomethoxy-piperidine carbonate or the corresponding 4-carbethoxy compound (compound group 2) is combined with a ß-Phenylethyl halide (compound group 1) to the corresponding 1- (ß-phenylethyl) -4-phenyl-4-carbalkoxypiperidine (Compound group 3) implemented; this gives the corresponding acid with an acid Salt of the piperidine compound (compounds 4). Other acid addition salts of the above 4-Phenyl-4-carbalkoxy-piperidines can be used like the carbonates in the production of the Connections 3 can be used.
Die Reaktion zwischen dem 4-Phenyl-4-carbomethoxy-piperidin-carbonat oder der entsprechenden 4-Carbäthoxy-Verbindung und dem ß-Phenyl-äthylhalogenid wird in üblicher Weise durchgeführt, indem die Reaktionsteilnehmer in einem flüssigen Medium erhitzt werden, welches unter den Reaktionsbedingungen praktisch inert und ein Lösungsmittel für die Reaktionsteilnehmer ist. Gewöhnlich verwendet man hierfür ein niedermolekulares Alkanol wie Äthanol und führt die Reaktion vorzugsweise derart durch, daß die Reaktionsteilnehmer in dem Alkanol unter Rückfluß in Gegenwart einer Base, z. B. Alkalibicarbonat, wie Natriumbicarbonat erhitzt werden. Als ß-Phenyl-äthylhalogenid dient z. B. das Chlorid, Bromid oder Jodid; vorzugsweise verwendet man ß-Phenyl-äthylchlorid oder ß-Phenyl-äthylbromid. Mit diesen bevorzugten Reaktionsteilnehmern und unter den bevorzugten Reaktionsbedingungen ist die Umsetzung gewöhnlich nach etwa 1 bis 2 Tagen abgeschlossen.1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbomethoxypiperidin bzw. der entsprechende Äthylester wird aus dem Reaktionsgemisch in der Weise gewonnen, daß die anorganischen Salze abfiltriert werden und die alkoholische Lösung zur Trockne im Vakuum eingedampft wird. Der Rückstand wird mit Wasser verrieben. Nach Abgießen des Wassers erhält man durch Trocknen des gewaschenen Produktes im Vakuum die 1-(ß-Phenyl-äthyl)-4-phenyl-4-carbomethoxy-piperidinbase bzw. den entsprechenden Äthylester.The reaction between the 4-phenyl-4-carbomethoxy-piperidine-carbonate or the corresponding 4-carbethoxy compound and the ß-phenyl ethyl halide is carried out in a conventional manner by placing the reactants in a liquid Medium are heated, which is practically inert and under the reaction conditions is a solvent for the reactants. Usually one uses for this a low molecular weight alkanol such as ethanol and preferably conducts the reaction in this way by that the reactants in the alkanol under reflux in the presence of a Base, e.g. B. alkali bicarbonate, such as sodium bicarbonate can be heated. As ß-phenyl-ethyl halide serves z. B. the chloride, bromide or iodide; β-phenylethyl chloride is preferably used or ß-phenyl ethyl bromide. With these preferred respondents and below the preferred reaction conditions, the reaction is usually after about 1 to Completed 2 days. 1- (ß-Phenylethyl) -4-phenyl-4-carbomethoxypiperidine or the corresponding ethyl ester is obtained from the reaction mixture in such a way that the inorganic salts are filtered off and the alcoholic solution to dryness is evaporated in vacuo. The residue is triturated with water. After pouring The 1- (β-phenyl-ethyl) -4-phenyl-4-carbomethoxy-piperidine base is obtained by drying the washed product in vacuo or the corresponding ethyl ester.
Die Umwandlung dieser Base in die entsprechenden Salze geht regelmäßig in der Weise vor sich, daß man die Base unter praktisch wasserfreien Bedingungen mit einer Säure, z. B. Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, umsetzt. Diese salzbildende Reaktion wird am besten in einem niedermolekularen Alkanol, wie Äthanol, Methanol, Propanol, bewerkstelligt. Beim Verdünnen des alkanolischen Reaktionsmediums mit Äther fällt das Salz des 1-(ß-Phenyl-äthyl)-4-phenyl-4-carbomethoxy-piperidins bzw. des entsprechenden Äthylesters aus, z. B. 1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbomethoxy-piperidin-hydrochlorid, 1-(ß-Phenyläthyl) - 4 - phenyl - 4 - carbomethoxy-piperidin - hydrobromid, 1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbomethoxypiperidin-sulfat, 1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin-hydrochlorid, 1-(ß-Phenyläthyl)-4 - phenyl - 4-carbäthoxy - piperidin - hydrobromid, 1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin-sulfat. Das so gebildete Salz wird aus der alkoholischen Aufschlämmung durch Filtration oder Zentrifugieren gewonnen.The conversion of this base into the corresponding salts takes place regularly in such a way that the base under practically anhydrous conditions with an acid, e.g. B. hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric acid. This salt forming reaction works best in a low molecular weight alkanol, such as Ethanol, methanol, propanol. When diluting the alkanolic reaction medium the salt of 1- (ß-phenyl-ethyl) -4-phenyl-4-carbomethoxy-piperidine falls with ether or the corresponding ethyl ester from, for. B. 1- (ß-Phenylethyl) -4-phenyl-4-carbomethoxy-piperidine hydrochloride, 1- (ß-phenylethyl) - 4 - phenyl - 4 - carbomethoxy-piperidine - hydrobromide, 1- (ß-phenylethyl) -4-phenyl-4-carbomethoxypiperidine sulfate, 1- (ß-phenylethyl) -4-phenyl-4-carbethoxy-piperidine hydrochloride, 1- (ß-phenylethyl) -4 - phenyl - 4-carbethoxy - piperidine - hydrobromide, 1- (ß-phenylethyl) -4-phenyl-4-carbethoxypiperidine sulfate. The salt thus formed is removed from the alcoholic slurry by filtration or centrifugation.
Die Beispiele erläutern die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens. Beispiel 1 Ein Gemisch aus 7 g 4-Phenyl-4-carbäthoxy-piperidin-carbonat, 4,44 g ß-Phenyl-äthylbromid, 4,2 g Natriumbicarbonat und 60 ccm abs. Äthanol wird unter Rückfluß annähernd 48 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Entfernung der anorganischen Salze flltriert und das Äthanol aus dem Filtrat im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird mit Äther aufgeschlämmt und zur Entfernung weiterer anorganischer Substanz filtriert. Das unlösliche Produkt wird mit weiterem Äther gewaschen. Die mit dem Waschäther vereinigte filtrierte ätherische Lösung liefert beim Eindampfen zur Trockne die 1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin-base.The examples explain the implementation of the process according to the invention. Example 1 A mixture of 7 g of 4-phenyl-4-carbethoxy-piperidine carbonate, 4.44 g ß-phenyl ethyl bromide, 4.2 g sodium bicarbonate and 60 ccm abs. Ethanol is taking Heated to reflux for approximately 48 hours. The reaction mixture is used for removal the inorganic salts filtered and the ethanol evaporated from the filtrate in vacuo. The residue is slurried with ether and removed further inorganic Substance filtered. The insoluble product is washed with more ether. the The filtered ethereal solution combined with the washing ether yields on evaporation to dryness the 1- (ß-phenylethyl) -4-phenyl-4-carbethoxy-piperidine base.
Beim Einleiten von Chlorwasserstoffgas in das Gemisch aus filtrierter ätherischer Lösung und Waschäther fällt sofort ein kristalliner Niederschlag aus; dieser wird abfiltriert und durch Umkristallisieren aus Äthanol-Äther gereinigt und ergibt annähernd 4 g praktisch reines 1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin-hydrochlorid. Schmelzpunkt 190 bis 192°C; Analyse für C" H" N OZ - H Cl Berechnet . . . . .. . . . . . . . . . C = 70,66, H = 7,55; gefunden . . . . . . . . . . . . . . . C = 70,46, H = 7,31. Anstatt Chlorwasserstoffgas in das Gemisch aus ätherischer Lösung und Waschäther, welches die 1-(ß-Phenyläthyl) - 4 - phenyl - 4 - carbäthoxy - piperidinbase enthält, einzuleiten, kann man Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Oxalsäure oder Bromwasserstoff zusetzen und dadurch das entsprechende Salz ausfällen, welches abfiltriert und zum 1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidinsulfat, 1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin-phosphat, 1-f-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin-citrat, 1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin-oxalat oder 1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin-hydrobromidgetrocknet wird. Beispiel 2 Ein Gemisch aus 3,6 g 4-Phenyl-4-carbomethoxypiperidincarbonat, 2,8 g ß-Phenyl-äthylbromid, 2,3 g Natriumbicarbonat und 35 ccm abs. Äthanol wird unter Rückfluß und Rühren rund 40 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Entfernung anorganischer Salze filtriert, die dreimal mit je 15 ccm abs. Äthanol ausgewaschen werden. Das Gemisch aus äthanolischem Filtrat und Waschalkohol wird im Vakuum zu einem Kristallbrei eingedampft, der in einem Gemisch aus 15 ccm Äther und 15 ccm Wasser aufgelöst wird. Die Schichten werden getrennt; die wäßrige Schicht wird mit 15 ccm Äther extrahiert-Die vereinigten Ätherextrakte werden über wasser. freiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete ätherische Lösung kann zur Trockne eingedampft werden und ergibt die 1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbomethoxy-piperidin-base.When introducing hydrogen chloride gas into the mixture of filtered ethereal solution and washing ether immediately precipitate out a crystalline precipitate; this is filtered off and purified by recrystallization from ethanol-ether and gives approximately 4 g of practically pure 1- (ß-phenylethyl) -4-phenyl-4-carbethoxypiperidine hydrochloride. Melting point 190 to 192 ° C; Analysis for C "H" N OZ - H Cl Calculated. . . . ... . . . . . . . . C = 70.66, H = 7.55; found . . . . . . . . . . . . . . . C = 70.46, H = 7.31. Instead of hydrogen chloride gas in the mixture of ethereal solution and washing ether, which contains 1- (ß-phenylethyl) - 4 - phenyl - 4 - carbethoxy - piperidine base contains, initiate, one can sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, oxalic acid or add hydrogen bromide and thereby precipitate the corresponding salt, which filtered off and given to 1- (ß-phenylethyl) -4-phenyl-4-carbethoxy-piperidine sulfate, 1- (ß-phenylethyl) -4-phenyl-4-carbethoxy-piperidine-phosphate, 1-f-phenylethyl) -4-phenyl-4-carbethoxypiperidine citrate, 1- (β-phenylethyl) -4-phenyl-4-carbethoxypiperidine oxalate or 1- (ß-phenylethyl) -4-phenyl-4-carbethoxy-piperidine-hydrobromide is dried. Example 2 A mixture of 3.6 g of 4-phenyl-4-carbomethoxypiperidine carbonate, 2.8 g ß-phenyl ethyl bromide, 2.3 g sodium bicarbonate and 35 ccm abs. Ethanol is taking Heated to reflux and stirring for about 40 hours. The reaction mixture is used for removal of inorganic salts filtered, the three times with 15 ccm abs. Washed out ethanol will. The mixture of ethanolic filtrate and washing alcohol is added in vacuo evaporated to a crystal slurry, which in a mixture of 15 ccm of ether and 15 ccm water is resolved. The layers are separated; the aqueous Layer is extracted with 15 ccm of ether-The combined ether extracts are over water. dried free magnesium sulfate. The dried essential solution can are evaporated to dryness and gives the 1- (ß-phenylethyl) -4-phenyl-4-carbomethoxy-piperidine base.
Nach einer Ausführungsform wird Chlorwasserstoffgas in die vereinigten Ätherextrakte eingeleitet, welchedie 1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbomethoxypiperidin-base enthalten; hierbei fällt sogleich 1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbomethoxy-piperidinhydrochlorid aus; durch Filtration erhält man etwa 3,8 g rohes Hydrochlorid. Diese Rohsubstanz wird durch Umkristallisieren aus Äthanol-Äther gereinigt und ergibt etwa 3,3 g praktisch reines 1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbomethoxy-piperidin-hydrochlorid; Schmelzpunkt 224 bis 225°C; Analyse für C21 H2502N - HCI: Berechnet ..... C = 70,07, H = 7,28, N = 3,87; gefunden ..... C = 70,05, H = 7,32, N = 3,90. Im Sinne obiger Arbeitsweise kann man an Stelle des wasserfreien Chlorwasserstoffs andere wasserfreie Säuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Oxalsäure oder Bromwasserstoff, verwenden und erhält dann 1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbomethoxy-piperidin-sulfat, 1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbomethoxy-piperidin-phosphat, 1-(ß-Phenyläthyl) - 4 - phenyl - 4 - carbomethoxy - piperidin - citrat, 1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbomethoxy-piperidinoxalat, 1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbomethoxypiperidin-hydrobromid bzw. ähnliche Salze.According to one embodiment, hydrogen chloride gas is passed into the combined ether extracts which contain the 1- (β-phenylethyl) -4-phenyl-4-carbomethoxypiperidine base; 1- (ß-phenylethyl) -4-phenyl-4-carbomethoxypiperidine hydrochloride precipitates out immediately; about 3.8 g of crude hydrochloride are obtained by filtration. This raw substance is purified by recrystallization from ethanol-ether and gives about 3.3 g of practically pure 1- (ß-phenylethyl) -4-phenyl-4-carbomethoxypiperidine hydrochloride; Melting point 224 to 225 ° C; Analysis for C21 H2502N - HCI: Calculated ..... C = 70.07, H = 7.28, N = 3.87; found ..... C = 70.05, H = 7.32, N = 3.90. In the sense of the above procedure, other anhydrous acids, such as sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, oxalic acid or hydrogen bromide, can be used instead of the anhydrous hydrogen chloride and then 1- (ß-phenylethyl) -4-phenyl-4-carbomethoxypiperidine sulfate is obtained, 1- (ß-phenylethyl) -4-phenyl-4-carbomethoxy-piperidine-phosphate, 1- (ß-phenylethyl) - 4 - phenyl - 4 - carbomethoxy - piperidine - citrate, 1- (ß-phenylethyl) -4- phenyl-4-carbomethoxy-piperidine oxalate, 1- (β-phenylethyl) -4-phenyl-4-carbomethoxypiperidine hydrobromide or similar salts.
Die neuen Verbindungen sind substituierte Piperidine; sie können auch als Derivate der Isonipecotinsäure bezeichnet werden. 1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbomethoxy-piperidin ist in diesem Sinne 1-(ß- Phenyläthyl) -4-phenyl-isonipecotinsäuremethylester, 1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin kann als 1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-isonipecotinsäureäthylester angesprochen werden.The new compounds are substituted piperidines; You can also are referred to as derivatives of isonipecotic acid. 1- (β-phenylethyl) -4-phenyl-4-carbomethoxy-piperidine in this sense is 1- (ß-phenylethyl) -4-phenyl-isonipecotinic acid methyl ester, 1- (ß-phenylethyl) -4-phenyl-4-carbethoxypiperidine can be addressed as 1- (ß-phenylethyl) -4-phenyl-isonipecotinic acid ethyl ester.
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1956
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