DE1107241B - Verfahren zur Herstellung von Dihydrothiophen- und Dihydrothiapyran-3-carbonsaeureestern - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Dihydrothiophen- und Dihydrothiapyran-3-carbonsäureestern Es ist bekannt, daß sich die Esterkondensationsprodukte von 5- und 6-Ringlactonen bei der säurekatalysierten Alkoholyse leicht zu den entsprechenden 4,5-Dihydro-furan- bzw. 5,6-Dihydro-pyran-3-carbonsäureestern umlagern (F. Korte und H. Machleidt, Chemische Berichte, Bd.88 [1955], S. 136 bis 143, 1676 bis 1684 und 1684 bis 1689). Dabei entstehen zunächst 2-Alkoxyderivate, die dann Alkohol abspalten und in Dihydroverbindungen übergehen.
• Die Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung von Dihydrothiophen- und Dihydrothiapyran-3-carbonsäureestern der allgemeinen Formeln in denen R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Carbalkoxygruppe, R1 einen aliphatischen, aromatischen Rest und R2 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-oder Arylrest bedeutet, bei dem man entsprechende y- oder d-Thialactone mit Carbonsäureestern der allgemeinen Formel R - C O O R3, in der R die angegebene Bedeutung hat und R3 eine Methyl- oder Äthylgruppe darstellt, in Gegenwart von alkalischen Kondensationsmitteln, mit Ausnahme von Alkalialkoholaten, umsetzt und die erhaltenen cc-Acyl-y-oder -8-thialactone mit Alkoholen der allgemeinen Formel R, O H in Gegenwart von Säuren als Katalysatoren behandelt.
• Der Reaktionsverlauf wird durch die folgenden Formeln versinnbildlicht: Entgegen dem Verlauf der bekannten Umlagerung der Esterkondensationsprodukte der 5- und 6-Ringlactone wird bei dieser Reaktion unmittelbar die d2,3-Verbindung erhalten.
• In der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens werden Esterkondensationsprodukte von y-oder 8-Thialactonen hergestellt, z. B. a-Formyl-, rx-Acetyl-, a-äthoxalyl-, :x-Methoxalyl-thiabutyro-bzw. -thiavalerolacton, a-Formyl-4-methyl-thiabutyrolacton, a-Acetyl-4-methyl-thiabutyrolacton bzw. die entsprechenden Thiavalerolactone.
• Als alkalische Kondensationsmittel werden z. B. Natrium, Natriumhydrid, Natriumamid, Diisopropylaminomagnesiumbromid, Isopropylmagnesiumbromid, Triphenylmethylnatrium und Monomethylanilinnatrium in homöopolaren oder polaren Lösungsmitteln, z. B. in Benzol, Äther oder Alkoholen, verwendet. Die Umlagerung der .,x-Acyl-y- oder -b-thialactone zu den 4,5-Dihydrothiophen- bzw. 5,6-Dihydrothiapyran-3-carbonsäureestern kann sowohl in aliphatischen Alkoholen, z. B. Methanol, Äthanol oder Propanol, als auch in Phenolen, wie Phenol oder o-, m- und p-Kresol, sowie in araliphatischen Alkoholen, z. B. Benzylalkohol, vorgenommen werden.
• Als katalytisch wirkende Säuren eignen sich Mineralsäuren, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, organische Carbonsäuren, z. B. Essigsäure und Trifluoressigsäure, sowie Säuregruppen enthaltende Ionenaustauscher.
• Die Umsetzungen werden vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen, z. B. beim Siedepunkt des zur Alkoholyse verwendeten Alkohols, durchgeführt.
• Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen dienen als Zwischenprodukte, z. B. für die Herstellung von Arzneimitteln, Desinfektionsmitteln, Pflanzenschutzmitteln und Farbstoffen. Beispiel 1 12,6g Magnesiumspäne werden mit Jod angeätzt und in 100 ccm absolutem Äther suspendiert. Man tropft eine Mischung von 56,7g Äthylbromid und 80 ccm absolutem Äther unter Rühren langsam zu, wobei sich die Lösung schwarzgrau färbt. Nach 2 Stunden hat sich fast alles Magnesium umgesetzt, worauf man noch 1/z Stunde bei 35'C rührt. Zu der Mischung wird eine Lösung von 52 g Diisopropylamin in 100 ccm absolutem Äther bei 35°C zugetropft, wobei ein graues Produkt ausfällt. In die Mischung von Diisopropylaminomagnesiumbromid und absolutem Äther tropft man eine Mischung aus 51 g y-Thiabutyrolacton und 49 g Äthylformiat in 150 ccm absolutem Äther und rührt die Mischung über Nacht bei 35°C. Am nächsten Tag wird mit 300 ccm konzentrierter Salzsäure unter Zugabe von Eis angesäuert, die ätherische Schicht abgetrennt und die wäßrige Phase noch zweimal ausgeäthert. Die vereinigten Ätherauszüge werden über Calciumchlorid getrocknet, und der Äther wird abgedampft. Der Rückstand wird bei 73 bis 80'C unter einem Druck von 0,3 mm destilliert. Es werden 11 g x-Formyl-y-thiabutyrolacton in Form weißer Kristalle vom F. 72 bis 74'C erhalten. Ausbeute: 17°/o der Theorie.
• 11g x-Formyl-y-thiabutyrolacton werden in 150 ccm absoluter 4 °/jger methanolischer Salzsäure unter Ausschluß von Feuchtigkeit 48 Stunden gekocht. Man entfernt dann an der Wasserstrahlpumpe bei 40°C den größten Teil des Methanols und der Säure und nimmt den Rückstand in 150 ccm Äther auf. Die Lösung wird dreimal mit je 20 ccm Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und der Äther abdestilliert. Man destilliert den Rückstand bei 43 bis 46'C unter einem Druck von 0,5 mm und erhält 10 g 3-Carbmethoxy-4,5-dihydro-thiophen als farbloses Öl. Ausbeute: 84°/o der Theorie. Beispiel 2 11,5 g Natrium werden in 200 ccm absolutem Äther fein suspendiert. Nach der Zugabe von 3 bis 5 ccm absolutem Alkohol wird die Mischung 2 Stunden gerührt. In diese Mischung tropft man ein Gemisch von 51 g y-Thiabutyrolacton, 73 g Oxalsäurediäthylester und 100 ccm absolutem Äther unter Rühren im Laufe einer Stunde ein und läßt dann über Nacht bei -5'C stehen. Man saugt das ausgeschiedene gelbe Natriumsalz ab, wäscht mit trockenem Äther und läßt an der Luft trocknen. Das Natriumsalz wird dann in 500 ccm Eiswasser gelöst und durch Zugabe von 250 ccm normaler Salzsäure zersetzt. Man äthert die wäßrige Lösung aus, trennt die ätherische Schicht ab, trocknet diese über Natriumsulfat und destilliert den Äther ab. Der Rückstand wird bei 111 ° C unter einem Druck von 0,05 mm destilliert. Es werden 45 g -x-Äthoxalyl-y-thiabutyrolacton als gelbes Öl erhalten. Ausbeute: 48 °/o der Theorie.
• 20 g x-Äthoxalyl-y-thiabutyrolacton werden in 20 ccm absoluter 4 °/oiger äthanolischer Salzsäure unter Ausschluß von Feuchtigkeit 36 Stunden gekocht. Man entfernt dann einen Teil des Alkohols und der Salzsäure bei 40°C an der Wasserstrahlpumpe, nimmt den Rückstand in 150 ccm Äther auf und wäscht die Lösung dreimal mit je 30 ccm Natriumbicarbonatlösung. Man trocknet die ätherische Lösung über Natriumsulfat und destilliert den Äther ab. Der Rückstand wird bei 96°C unter einem Druck von 0,05 mm destilliert. Man erhält 19 g 2,3-Dicarbäthoxy-4,5-dihydro-thiophen als gelbes Öl. Ausbeute: 86 °/o der Theorie. Beispiel 3 Zu einer nach Beispiel 1 hergestellten Mischung von Düsopropylaminomagnesiumbromid und absolutem Äther wird ein Gemisch aus 51g y-Thiabutyrolacton und 70 g Essigsäureäthylester in 150 ccm absolutem Äther getropft. Man rührt die Mischung über Nacht bei 35°C und arbeitet, wie im Beispiel 1 beschrieben, auf. Man erhält 20 g a-Acetyl-thiabutyrolacton als farbloses Öl vom Kp.o,o5 60°C. Ausbeute: 28 °% der Theorie.
• 8 g a-Acetyl-thiabutyrolacton werden in 150 ccm 4 °/oiger absoluter methanolischer Salzsäure 48 Stunden gekocht. Der größte Teil des Methanols und der Säure wird dann an der Wasserstrahlpumpe bei 50'C entfernt und der Rückstand in 150 ccm Äther aufgenommen. Die Lösung wird mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, die ätherische Lösung über Natriumsulfat getrocknet und der Äther abgedampft. Durch Destillation des Rückstandes erhält man 14 g 2-Methyl-3-carbmethoxy-4,5-dihydrothiophen als farbloses Öl vom Kp.o,s 52 bis 54'C. Ausbeute: 73 °/o der Theorie. Beispiel 4 Zu einer aus 12,6 g Magnesiumspänen (0,52 Mol) und 56,7 g Äthylbromid (0,52 Mol) in 180 ccm absolutem Äther hergestellten Grignardlösung läßt man unter Rühren 52 g (0,52 Mol) Diisopropylamin in 100 ccm absolutem Äther bei 35°C eintropfen. Dabei fällt das Diisopropylaminomagnesiumbromid als Brauweiße Masse aus. In das Gemisch aus absolutem Äther und Diisopropylaminomagnesiumbromid gibt man tropfenweise eine Mischung aus 58 g b-Thiavalerolacton (0,5 Mol) und 59 g Äthylformiat (0,8 Mol) in 150 ccm absolutem Äther. Es fällt ein orangegefärbtes Salz aus, das abgesaugt und im Exsikkator über Kalilauge getrocknet wird. Das Salz wird mit einer eiskalten Lösung von 1000 ccm 2 n-Salzsäure, die mit 200 ccm Äther überschichtet ist, angesäuert. Nach dreimaligem Ausschütteln der wäßrigen Phase mit je 400 ccm Äther werden die vereinigten Ätherextrakte getrocknet, und der Äther wird abdestilliert. Es hinterbleibt ein Öl, aus dem beim Kühlen auf -20°C 21,5g x-Formyl-b-thiavalerolacton auskristallisieren. Ausbeute: 30 °/o der Theorie. Durch Umkristallisation aus Äther erhält man farblose Kristalle vom F. 60 bis 62°C.
• Eisenchloridreaktion: violett.
• 15 g x-Formyl-8-thiavalerolacton werden in 250 ccm absolutem, 40/, Salzsäure enthaltendem Methanol gelöst und unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit 40 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Entfernen des größten Teiles des Methanols und des Chlorwasserstoffs bei 40°C Badtemperatur und einem Druck von 12 mm nimmt man den Rückstand in 150 ccm Äther auf, wäscht die Lösung dreimal mit je 20 ccm Natriumbicarbonatlösung, trocknet die ätherische Lösung über Calciumchlorid und destilliert. Es werden 13 g 3-Carbmethoxy-5,6-dihydrothiapyran vom Kp. o," 64 bis 66°C als farbloses Öl erhalten. Ausbeute: 82°/o der Theorie.
• Eisenchloridreaktion: negativ. Beispiel 5 Zu einer nach Beispiel 4 hergestellten Mischung von Diisopropylaminomagnesiumbromid und absolutem Äther läßt man ein Gemisch aus 58 g 8-Thiavalerolacton (0,5 Mol) und 70 g Essigsäureäthylester (0,8 Mol) in 150 ccm absolutem Äther zutropfen. Beim Rühren über Nacht fällt ein zitronengelbes Magnesiumsalz aus. Das Gemisch wird unter Eiskühlung in 1000 ccm 2 n-Salzsäure gegeben. Nach dreimaligem Ausschütteln der wäßrigen Phase mit je 400 ccm Äther werden die Ätherauszüge vereinigt und getrocknet. Durch Destillation im Vakuum erhält man 14 g x-Acetyl-y-thiavalerolacton vom Kp.o,l. 85 bis 86°C als hellgelbes Öl. Ausbeute: 18 °/a der Theorie.
• Eisenchloridreaktion: blau.
• 9 g a-Acetyl-8-thiavalerolacton werden in 150 ccm 4 °/oiger absoluter methanolischer Salzsäure 40 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der größte Teil des Methanols und des Chlorwasserstoffs wird unter einem Druck von 12 mm und bei 40°C Badtemperatur entfernt und der Rückstand in 100 ccm Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird zweimal mit je 20 ccm Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und destilliert. Man erhält 9 g 3-Carbmethoxy-2-methyl-5,6-dihydro-thiapyran vom Kp.", 65 bis 67°C als farbloses Öl. Ausbeute: 91"/, der Theorie.
• Eisenchloridreaktion: negativ. Beispiel 6 11,5 g Natrium (0,5 Mol), das in 200 ccm absolutem Äther feinsuspendiert ist, werden nach Zugabe von 1 ccm absolutem Äthanol 1 Stunde gerührt. Zu diesem Gemisch - läßt man eine Lösung von 58 g b-Thiavalerolacton (0,5 Mol) und 73 g Oxalsäure-diäthylester (0,5 Mol) in 150 ccm absolutem Äther zutropfen, wobei sich ein orangerotgefärbtes, schmieriges Natriumsalz bildet. Nach dem Stehenlassen über Nacht wird der gesamte Kolbeninhalt in ein Gemisch von 300 ccm eiskaltem Wasser und 150 ccm konzentrierter Salzsäure gegeben. Man trennt die ätherische Schicht ab und schüttelt die wäßrige Phase noch zweimal mit je 150 ccm Äther aus. Die vereinigten Ätherauszüge werden über Calciumchlorid getrocknet. Bei der Destillation erhält man mehrere Fraktionen, von denen die letzte beim Kp.", 125 bis 130°C übergeht. Durch nochmalige Destillation dieser Fraktion erhält man 11 g (10 °/o der Theorie) oc-Äthoxalyl-8-thiavalerolacton vom Kp.", 115 bis 117°C als gelbes Öl.
• Eisenchloridreaktion: blau.
• 8 g x-Äthoxalyl-8-thiavalerolacton werden in 100 ccm 4 °/oiger absoluter äthanolischer Salzsäure gelöst und 30 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der größte Teil des Äthanols und des Chlorwasserstoffs wird unter einem Druck von 12 mm und bei etwa 40°C Badtemperatur entfernt, der Rückstand in 100 ccm Äther gelöst, die ätherische Lösung zweimal mit je 20 ccm gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und destilliert. Man erhält 7,5 g (83 °/o der Theorie) 2,3-Dicarbäthoxy-5,6-dihydro-thiapyran vom Kp.", 119 bis 120°C als schwach gelbliches Öl.
• Eisenchloridreaktion: negativ.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Dihydrothiophen- und Dihydrothiapyran-3-carbonsäureestern der allgemeinen Formeln in denen R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Carbalkoxygruppe, R, einen aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Rest und R2 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Arylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man entsprechende y- oder 8-Thialactone mit Carbonsäureestern der allgemeinen Formel R - C 0 0 Ra, in der R die oben angegebene Bedeutung hat und R3 eine Methyl- oder Äthylgruppe darstellt, in Gegenwart von alkalischen Kondensationsmitteln, mit Ausnahme von Alkalialkoholaten, umsetzt und die erhaltenen a-Acyl-y- oder -b-thialactone mit Alkoholen der allgemeinen Formel ROH in Gegenwart von Säuren als Katalysatoren behandelt.