DE1191830B - Verfahren zur Herstellung von N-(3'-Hydroxy-alkyl)-3, 4, 5-trimethoxybenzoesaeurealkylamiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von N-(3'-Hydroxy-alkyl)-3, 4, 5-trimethoxybenzoesaeurealkylamidenInfo
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Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
Int. α.:
C07c
Deutsche Kl.: 12 q - 32/01
Nummer: 1191 830
Aktenzeichen: K48150IVb/12q
Anmeldetag: 6. November 1962
Auslegetag: 29. April 1965
Bekannt ist eine Reihe von Amiden der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure,
die auf das Zentralnervensystem pharmakologische Wirkung ausüben. So ist beispielsweise das Morpholid dieser Säure eine
das Zentralnervensystem stark dämpfende Substanz (vgl. Archives Internationales de Pharmacodynamie
et de Therapie, Bd. 126, S. 426 bis 453, 1960.
Es wurde nun gefunden, daß N-(3'-Hydroxyalkyl)-3,4,5-trimethoxybenzoesäureamide
der allgemeinen Formel
CH3O
CH3O
CH3O
CO-N Ri R3
CH2-C-CH-OH
R2
in der Ri und Ro gleich oder verschieden sind und
einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest, einen Aralkyl- oder Arylrest oder zusammen einen unverzweigten
Alkylenrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
Ri ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder einen Aralkylrest bedeuten, auf das Zentralnervensystem
bedeutsame Wirkung ausüben. Diese neuen Amide erhält man durch Umsetzung von 3-Hydroxyalkylaminen
der allgemeinen Formel
R3 Ri
HO — CH — C — CH2 — NH — R4
R2
R2
Die Acylierung der Amine mit 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid erfolgt in an sich bekannter Weise
in Gegenwart von alkalischen Mitteln, beispielsweise Natriumhydroxyd oder Natriumcarbonat, oder tertiären
organischen Basen, beispielsweise Pyridin oder Triäthylamin. Bei der Verwendung von Alkalihydroxyden
oder Alkalicarbonaten als Chlorwasserstoffakzeptoren arbeitet man vorteilhaft in einem
zweiphasigen System aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel,
beispielsweise Benzol, Chloroform oder Äther. Bei der Verwendung von organischen Basen arbeitet man
am besten in einem einphasigen System und verwendet als Lösungsmittel Äther, chlorierte Kohlenwasserstoffe
oder aromatische Kohlenwasserstoffe. Es ist ferner vorteilhaft, die Reaktion unter Kühlung
Verfahren zur Herstellung von N-(3'-Hydroxyalkyl)-3,4,5-trimethoxybenzoesäurealkylamiden
Anmelder:
Krewel-Leuffen G. m. b. H.,
Eitorf/Sieg
Eitorf/Sieg
Als Erfinder benannt:
Dipl.-Chem. Kurt Schmidt, Eitorf/Sieg
und kräftigem Rühren in der Art durchzuführen, daß man eine Lösung des Trimethoxybenzoylchlorids
zu dem mit Alkali oder organischer Base versetzten 3-Hydroxyalkylamine gibt.
Am Beispiel des N-(3'-Hydroxy-2/-äthyl-2'-n-butylpropyl)-3,4,5-trimethoxybenzoesäureamids
soll die starke zentrale Wirkung der neuen Verbindungen im Vergleich zum 3,4,5-Trimethoxybenzoesäuremorpholid
aufgezeigt werden: Die neue Verbindung besitzt eine subcutane Toxizität (DL50), ausgedrückt durch
die Menge Substanz, die den Tod von 50% der Versuchstiere (weiße Mäuse) innerhalb von 24 Stunden
hervorruft, von 2450 mg/kg. Für die bekannte Substanz wurde eine DL50 von 2120 mg/kg gefunden.
Die Prüfung der zentral dämpfenden Wirkungen wurde in Anlehnung an den von Winter,
J. Pharmacol., Bd. 93, 1948, S. 7, beschriebenen Test der Potenzierung des Hexobarbitalschlafes vorgenommen.
Bei einer Menge von 5% der DL50 wird mit der neuen Verbindung nach einer halben Stunde eine 170%ige, nach 2 Stunden eine 367%ige
Verlängerung des Schlafes hervorgerufen. Das Morpholid der Trimethoxybenzoesäure ruft eine Schlafverlängerung
von 125% nach einer halben Stunde und von 110% nach 2 Stunden hervor. Bei den
Aufwandmengen von 1 und 2% der DL50 ist die schlafverlängernde Wirkung der neuen Verbindung
ebenfalls mehr' als doppelt so groß wie bei der bekannten Substanz (63% gegenüber 26% bzw. 100%
gegenüber 47%).
N-(3'-Hydroxy-2',2'-diäthyl-propyl)-3,4,5-trimethoxybenzoesäureamid
26,2 g 3-Hydroxy-2,2-diäthyl-propylamin und eine Lösung von 8 g Natriumhydroxyd in 100 ml Wasser
werden zusammengegeben. Unter Eiskühlung und
509 567/329
CH3O
CH3O
CH3O
Rühren tropft man eine benzolische Lösung von aus 42,5 g 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure und Thionylchlorid
hergestelltem Trimethoxybenzoylchlorid hinzu. Nach etwa einer Stunde läßt man das Reaktionsgemisch
auf Zimmertemperatur erwärmen, trennt die Schichten, schüttelt die wäßrige Schicht nochmals
aus und dampft die vereinigten organischen Schichten ein. Der kristallisierte Rückstand wird
aus Alkohol—Wasser umkristallisiert. Man erhält
das Amid vom Fp. 88°C. Ausbeute 45% der Theorie.
N-(3'-Hydroxy-2'-äthyl-2'-n-butyl-propyl)-3,4,5-trimethoxybenzoesäureamid
19 g 3-Hydroxy-2-äthyl-2-n-butyl-propylamin werden in 100 ml Äther gelöst. Dazu gibt man eine
Lösung von 4,6 g Natriumhydroxyd in 50 ml Wasser. Unter Rühren und Eiskühlung tropft man 26,7 g
3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid, gelöst in 250 ml Äther, hinzu. Nach einer 2stündigen Reaktionszeit
arbeitet man analog der im Beispiel 1 beschriebenen Weise auf. Das in 50 bis 70% Ausbeute der Theorie
erhaltene Amid hat einen Schmelzpunkt von 114 bis 1160C (aus Alkohol—Wasser).
N-(3'-Hydroxy-2',2'-diäthylbutyl)-3,4,5-trimethoxybenzoesäureamid
1,4 g 3-Hydroxy-2,2-diäthylbutylamin werden in 10 cm3 einer 1 molaren benzolischen Lösung von
Triäthylamin gelöst. Unter Kühlung und Rühren gibt man 10 cm3 einer 1 molaren benzolischen
Lösung von 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid tropfenweise hinzu und rührt eine weitere halbe Stunde
bei Zimmertemperatur. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und durch Ausschütteln mit Alkalien und
Mineralsäure von nicht umgesetzten Ausgangsprodukten gereinigt. Die Lösung wird eingedampft
und der Rückstand umkristallisiert. Man erhält das Amid vom Fp. 114°C (aus Alkohol—Wasser)
in einer Ausbeute von 75% der Theorie.
In gleicher Weise wie im Beispiel 3 erhält man aus 3-Hydroxy-2-äthyl-2-allyl-propylamin und Trimethoxybenzoylchlorid
das N-(3'-Hydroxy-2'-äthyl-2'-allyl-propyl)-3,4,5-trimethoxybenzoesäureamidvom
Fp. 74°C (aus Benzol) in 65%iger Ausbeute der Theorie.
In gleicher Weise wie im Beispiel 3 erhält man aus N-(3-Hydroxy-2-äthyl-2-phenyl-propyl)-propylamin
und Trimethoxybenzoylchlorid das N-Propyl-N-(3'-hydroxy-2'-äthyl-2'-phenyl-propyl)-3,4,5-trimethoxybenzoesäureamid
vom Fp. 125 bis 126° C (aus Alkohol—Wasser) in 70%iger Ausbeute der
Theorie.
In gleicher Weise wie im Beispiel 3 erhält man aus N-(3-Hydroxy-2-äthyl-2-phenyl-propyl)-benzylamin
und 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid das N-Benzyl-N-(3'-hydroxy-2'-äthyl-2'-phenyl-propyl)-3,4,5-trimethoxybenzoesäureamid
vom Fp. 149 bis 151 °C (aus Äther) in 50%iger Ausbeute der Theorie.
In gleicher Weise wie im Beispiel 3 erhält man aus 1 - Aminomethyl -1 - hydroxymethyl - cyclohexan
und Trimethoxybenzoylchlorid das N-(3'-Hydroxy-2', 2' - pentamethylenpropyl) - 3,4,5 - trimethoxybenzoesäureamid
vom Fp. 123 bis 125°C (aus Äther) in 55%iger Ausbeute der Theorie.
B e i s ρ i e 1 8
35,8 g 3-Amino-2-phenyl-2-äthyl-propanol-l werden in 50 ml Benzol gelöst und mit einer Lösung
von 8 g Natriumhydroxyd in 100 ml Wasser versetzt. 46 g Trimethoxybenzoylchlorid in 180 ml
Benzol gibt man unter Kühlen und Rühren tropfenweise zu. Dann läßt man 1 Stunde bei Zimmertemperatur
ruhen und trennt die Schichten. Nach Entfernen des Lösungsmittels nimmt man den Rückstand mit viel heißem Wasser auf und erhält
das mit einem Molekül Wasser kristallisierende N-(3'-Hydroxy-2'-phenyl-2'-äthyl-propyl)-3,4,5-trimethoxybenzoesäureamid
vom Fp. 75°C in einer Ausbeute von 25,4% der Theorie. Das wasserfreie
Produkt ist eine glasig klebrige Masse.
45
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureamiden der allgemeinen FormelR4CO-N Riin der Ri und R2 gleich oder verschieden sind und einen gesättigten oder ungesättigten Alkyliest, einen Aralkyl- oder Arylrest oder zusammen einen unverzweigten Alkylenrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R4 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Aralkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 3,4,5-Trimeth-CH2-C—CH-OHoxybenzoylchlorid in Gegenwart von Alkalien oder Alkalicarbonaten oder tertiären organischen Basen mit 3-Hydroxyalkylaminen der allgemeinen FormelRi R3umsetzt.R4HN — CH2 — C — CH — OH
R2509 567/329 4.65Bundesdruckerei Berlin
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