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DE1189075B - Verfahren zur Herstellung von Thiazolo-(5', 4'-16, 17)-steroiden der Androstanreihe - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Thiazolo-(5', 4'-16, 17)-steroiden der Androstanreihe

Info

Publication number
DE1189075B
DE1189075B DES82963A DES0082963A DE1189075B DE 1189075 B DE1189075 B DE 1189075B DE S82963 A DES82963 A DE S82963A DE S0082963 A DES0082963 A DE S0082963A DE 1189075 B DE1189075 B DE 1189075B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
thiazolo
steroids
androsta
preparation
dien
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DES82963A
Other languages
English (en)
Inventor
Taichiro Komeno
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi and Co Ltd filed Critical Shionogi and Co Ltd
Publication of DE1189075B publication Critical patent/DE1189075B/de
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND Int. Cl.:
C07c
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Deutsche KL: 12 ο-25/04
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
1189 075
S82963IVb/12o
19. Dezember 1962
18. März 1965
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Thiazolo {5',4'-16,17)-verbindungen der Androstanreihe.
Diese Thiazolo (5',4'-16,17)-steroidederAndrostanreihe entsprechen der folgenden Teilstrukturformel:
(D
in der R ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe (ζ. B. Methyl, Äthyl, Propyl), eine Aminogruppe oder eine niedere Alkoxygruppe (z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy) bedeutet.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch das folgende Reaktionsschema, das lediglich den ±0 D-Ring des Steroidskeletts darstellt, wiedergegeben werden:
-X
R -X-NH2
(H)
(D
in der X ein Halogenatom (z. B. Chlor, Brom oder Jod) bedeutet, R die oben angegebene Bedeutung hat und in der die Wellenlinie Q) die α- oder ß-Konfiguration andeutet.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist allgemein anwendbar auf 16-Halogeno-17-oxo-steroide der Androstanreihe, die die Teilstruktur der Formel II aufweisen, ζ. B. 16-Chlor-17-oxo-steroide, 16-Brom-17-oxo-steroide oder 16-Jod-17-oxo-steroide der Androstanreihe. Die sterische Konfiguration des Halogenatoms am Ring D des Ausgangsmaterials hat keinen wesentlichen Einfluß auf die Reaktion, d. h., das Halogenatom kann a- oder ^-Konfiguration besitzen. Außerdem können die Ringe A, B oder C des Ausgangsmaterials einen Substituenten tragen.
Verfahren zur Herstellung von Thiazolo-(5',4'-16,17)-steroiden der Androstanreihe
Anmelder:
Shionogi & Co., Ltd., Osaka (Japan)
Vertreter:
Dr. phil. Dr. rer. pol. K. Köhler, Patentanwalt,
München 2, Amalienstr. 15
Als Erfinder benannt:
Taichiro Komeno, Osaka-shi (Japan)
Beanspruchte Priorität:
Japan vom 19. Dezember 1961 (46 265)
der keinen wesentlichen Einfluß auf die Reaktion ausübt, z.B. die 3- oder 11-Hydroxygruppe.
Die mit den genannten lo-Halogen-n-oxo-steroiden zu kondensierenden Thiocarbamoylverbindungen, die durch die folgende allgemeine Formel wiedergegeben werden:
R-C-NH2
(III)
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, sind insbesondere Thioformamid, ein Thio-(niederes)-alkanoylamid (z. B. Thioacetamid, Thiopropion-
amid), Thioharnstoff oder ein niederes Alkylthiocarbamat (z. B. Methylthiocarbamat, Äthylthiocarbamat).
Die erfindungsgemäße Kondensation des 16-Halogen-17-oxo-steroids der Androstanreihe mit der Teilstruktur der Formel II mit einer Thiocarbamoylverbindung der Formel III wird in einem inerten organischen Lösungsmittel (z. B. Methanol, Äthanol, Propanol) durchgeführt. Die Reaktionstemperatur richtet sich nach der Art des Ausgangsmaterials und der Reagenzien. Eine verhältnismäßig hohe Temperatur, wie es die Rückflußsiedetemperatur ist, oder eine Temperatur oberhalb 100°C ist üblicherweise notwendig. Abhängig von der Art der Thiocarbamoylverbindungen kann die Kondensationsreaktion unvollständig verlaufen. Zum Beispiel wird, wenn Thioharnstoff als Reagens verwendet wird, nicht das Thiazolo (5\4'-16,17)-androstan
509 519/434
mit der Teilstruktur der Formel I als Zwischenprodukt der Kondensationsreaktion erhalten. In einem solchen Fall kann mit oder ohne vorherige Abtrennung des Zwischenproduktes aus dem Reaktionsgemisch dieses Zwischenprodukt mit Alkali 5 behandelt werden (z. B. Kaliumhydroxyd, Natriumhydroxyd) zur Erhaltung der eigentlichen Thiazolo-(5\4'-16,17)-verbindung der Androstanreihe mit der Teilstruktur der Formel I.
Die Thiazolo (5',4'-16,17)-steroide der Androstanreihe der Teilstruktur der Formel I sind im allgemeinen als Antagonisten von Hormonsubstanzen verwendbar. Zum Beispiel erzeugt das erfindungsgemäß herstellbare 2'TMethylthiazolo (5',4'-16,17)-androsta-4,16-dien-3-on eine Inhibitation der Gonado- 1^ tropinsekretion ohne irgendeine androgene Wirkung an der kastrierten männlichen Ratte, die insgesamt eine Dosis von 10 mg erhalten hat. Infolgedessen ist die Verbindung einmal mit Vorteil verwendbar als Kontrollmittel bzw. Steuerungsmittel für Menopausenerkrankungen, weiter ist sie brauchbar als Mittel zur Inhibierung der Ovulation bzw. als empfängnisverhütendes Mittel und weiter brauchbar als Mittel zur Kontrolle und Steuerung von Hypergonadismen oder frühzeitiger Pubertät. Tierversuche z. B. mit Ratten haben ergeben, daß z. B. das 2'-Aminothiazolo (5',4'-16,17)-androsta-5,16-dien-3-ol eine Natrium ausscheidende Wirkung besitzt.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. In diesen Beispielen bedeutet mg = Milligramm, g = Gramm und ml = Milliliter. Andere Abkürzungen entsprechen den üblichen bekannten Abkürzungen.
B e i s ρ i e 1 1
Herstellung des 2'-Methylthiazolo (5',4'-16,17)-androsta-5,16-dien-3/S-ol-3-acetats
Br
CH3COO
und Wasser nacheinander gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne abgedampft. Der Rückstand (759 mg) wird auf Tonerde Chromatographien (20 g Tonerde). Die mit einem Gemisch von Petroläther und Benzol (4:1 — 1 : 1) erhaltenen Eluate werden vereinigt, abgedampft und aus Methanol umkristallisiert und ergeben 2' - Methylthiazolo (5',4' -16,17) - androsta - 5,16 - dien-3j8-ol-3-acetat (304 mg) als Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 190 bis 192°C; [a\f = -39,5±2° (in Chloroform); UV: λ ^Äthano1 260 πΐμ (ε 5,400); IR: v^f 1736, 1512, 1242, 1028 cmr1.
Analyse für C93H31O2NS:
CH3COO
Eine Lösung von Sß-Acetoxy-loß-brom-S-androsten-17-on (B. Ellis u.a., J. Chem. Soc., S. 800 [1958]) (730 mg) und Thioacetamid (800 mg) in wasserfreiem Äthanol (20 ml) wird in ein Stahlrohr gegeben, das verschlossen und während 35 Stunden in einem ölbad auf 175°C erhitzt wird. Das Reak- <>> tionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Äther ausgeschüttelt. Der ätherische Extrakt wird mit einer wäßrigen Lösung von Natriumcarbonat Berechnet ... C 71,65, H 8,10, N 3,63, S 8,32;
gefunden ... C 71,86, H 8,04, N 3,69, S 8,42.
Beispiel 2
Herstellung des 2'-Methylthiazolo (5',4'-16,17)-androsta-5,16-dien-3ß-ols
HO
40
CH3
3/3-Hydroxy-16|S-brom-5-androsten-17-on (B. Ellis u. a., J. Chem. Soc, S. 800 [1958]) wird mit Thioacetamid in wasserfreiem Äthanol umgesetzt und wie im Beispiel 1 behandelt unter Erzeugung von 2'-Methyl-thiazolo(5',4'-16,17)-androsta-5,16-dien-3/S-ol als unter Zersetzung bei 200 bis 2020C schmelzende Kristalle; [α]!? = -55,9±4° (in Chloroform). UV: λ £arthano1 260 ΐημ («5,480); IR: Äo1 3334, 1515 cm-1.
Analyse für C21H29ONS:
Berechnet ... C 73,42, H 8,51, N 4,08, S 9,33;
gefunden ... C 73,72, H 8,89, N 3,99, S 9,41.
Das 2' - Methylthiazolo (5',4' - 16,17) - androsta-5,16-dien-3/?-ol kann auch durch Hydrolysieren des gemäß Beispiel 1 erhaltenenen 2'-Methylthiazolo-(5',4'-16,17)-androsta-5,16-dien-3/?-ol-3-acetats mit einem alkalischen Mittel hergestellt werden. Eine Lösung von 2'-Methylthiazolo (5',4'-16,17)-androsta-5,16-dien-3jS-ol-3-acetat (240 mg) und Kaliumcarbonat (300 mg) in einem Gemisch von Äthanol (10 ml)
und Wasser (3 ml) wird während 30 Minuten zum Rückflußsieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt; die ausgefällten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert und ergeben 2' - Methylthiazolo (5',4' -16,17) - androsta - 5,16 - dien-3/S-ol (210 mg).
Beispiel 3
Herstellung von 2'-Methylthiazolo (5',4'-16,17)-androsta-4,16-dien-3-on
N=C-NH2
HO
Eine Lösung von 3/S-Acetoxy-16^-brom-5-androsten-17-on (6,00 g) und Thioharnstoff (2,25 g) in wasserfreiem Äthanol (30 ml) wird während 27 Stunden zum Rückflußsieden erhitzt; zu dem Reaktionsgemisch wird Wasser zugegeben, die Fällung wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die gesammelte Substanz wird mit Kaliumhydroxyd (7 g) in Methanol (70 ml) während 30 Minuten erhitzt. Zu dem resultierenden Gemisch wird Wasser zugegeben; die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus einem Gemisch von Chloroform und Äthanol umkristallisiert, unter Erzeugung von 2'-Aminothiazolo (5',4'-16,17)-androsta-5,16-dien-3j3-ol (4,27 g) als feine Nadeln, die unter Zersetzung bei 268 bis 2700C schmelzen; [a]f = -35,3±2° (in Pyridin); UV: lSÄthaMl 270 ηΐμ (ε 6,430); IR: Ä01 3394, 3302, 3234. 3124.
1629, 1513, 1054 cm-1.
1604, 1503 cm ι.
.,Chloroform
' max
16/?-Brom-4-androsten-3,17-dion (J. F a j k ο s u. a.. Chemical Abstracts, 53, S. 4349 [1959]) wird mit Thioacetamid in wasserfreiem Äthanol umgesetzt und wie im Beispiel 1 behandelt unter Erzeugung von 2'-Methylthiazolo (5',4'-16,17)-androsta-4,16-dien-3-on als Plättchen, die bei 203 bis 2050C unter Zersetzung schmelzen; [a]i0 = +90,6±2° (in Chloroform). UV: λ SÄthano1 243 πΐμ (ε 20,110); IR: C 1679, 1622, 1514 cm-1.
Analyse für C21H27ONS:
Analyse fur C20H28ON2S:
Berechnet ... C 69,72, H 8,19, N 8,13, S 9,35;
gefunden ... C 69,63, H 8,33, N 8,38, S 9,35.
Beispiel 5
Herstellung von 2'-Aminothiazolo (5',4'-16,17)-androsta-4,16-dien-3-on
1— Br
Berechnet .. . C 73. 94 H 7 97 N 4 10 S 9 39 ■
gefunden .. . C 73, i s H N 98 S 9?0
Be Pi el 4
Herstellung von 2'-Aminothiazolo (5',4'-16,17)-androsta-5,16-dien-3 ß-o\
CH3COO
16/>'-Brom-4-androsten-3,17-dion (J. Fajkos
u. a., Chemical Abstracts, 53, S. 4349 [1959]) wird
mit Thioharnstoff, in wasserfreiem Äthanol umgesetzt und wie im Beispiel 4 behandelt unter Er-
haltung von 2'-Aminothiazolo (5',4'-16,17)-androsta-4,16-dien-3-on als gelbe Nadeln, die unter Zersetzung bei 271 bis 273°C schmelzen; [a]i4 = +119,3
±2° (in Pyridin); UV:.* SÄttao1 242 πΐμ (ε 19,360);
IR: Ä" 3452, 3290, 3202, 3178, 1676, 1622, 1540, 1517, 864 cm-1. "S«roform 3662, 3548, 3426, 1663, 1605, 1506, 863 cm-1.
Analyse für C20H26ON2S:
Berechnet ... C 70,13, H 7,65, N 8,18, S 9,36;
gefunden ... C 69,69, H 7,84, N 8,27, S 9,32.
Auf entsprechende Weise können andere 2-niederes Alkanoylaminothiazolo (5',4'-16,17)-androsta-4,16-dien-3-on, wie z. B. 2'-Propionylaminothiazolo (5',4'-16,17)-androsta-4,16-dien-3-on und 2'-Butyrylamino- thiazolo (5',4'-16,17)-androsta-4,16-dien-3-on, erhalten werden.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Thiazolo- (5',4'-16,17)-steroiden der Androstanreihe der folgenden allgemeinen Teilformel:
dadurch gekennzeichnet, daß man ein 16-Halogen-17-oxo-steroid der Androstanreihe mit einer Thiocarbamoylverbindung der allgemeinen Formel
R — C — NH2
in der R ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Aminogruppe oder eine niedere Alkoxygruppe darstellt, kondensiert und gegebenenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit Alkali behandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensationsreaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensationsreaktion bei verhältnismäßig hoher Temperatur, z. B. Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches oder einer Temperatur von über 1000C, durchgeführt wird.
509 919/434 3.65 Q Bundesdruckerei Berlin
DES82963A 1961-12-19 1962-12-19 Verfahren zur Herstellung von Thiazolo-(5', 4'-16, 17)-steroiden der Androstanreihe Pending DE1189075B (de)

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