DE1179924B - Verfahren zur Herstellung von Carbaminsaeure-estern von Alkyl-benzyl-carbinolen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Internat. Kl.:

C 07 c

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Deutsche Kl.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

12 ο-17/01

S 64203 IVb/12 ο
30. Juli 1959
22. Oktober 1964

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Carbaminsäureestern von Alkylbenzyl-carbinolen durch an sich bekannte Umsetzung von Carbinolen der allgemeinen-Formel

5 R

CH₂-CH-OH

in der R eine gesättigte oder ungesättigte, geradlinige oder verzweigte Alkylgruppe bedeutet und der Phenylkern eine Alkyl-, Aryl-, Aralkylgruppe, ein Halogen oder eine Alkoxygruppe tragen kann, mit

a) Phosgen in Gegenwart einer tertiären Base und nachfolgende Reaktion des erhaltenen Chlorameisensäureesters mit Ammoniak,

b) Harnstoffchlorid,

c) Harnstoff bzw. dessen Salzen oder

d) Carbaminsäureäthylester.

Die Produkte des erfindungsgemäßen Verfahrens stellen pharmakologisch wertvolle Verbindungen dar. So rufen höhere Dosen des Carbaminsäureester von Isopropyl-benzyl-carbinol bei Mäusen Erregung hervor. Die übrigen nachstehend beschriebenen Carbaminsäureester besitzen bei sehr geringer Giftigkeit analgetische, antipyretische, antiphlogistische, sedative sowie starke antikonvulsive Wirkung. Sie verhindern bei Verabreichung in entsprechender Dosis das Auftreten von Elektroschock sowie von Pentamethylentetrazol- und Strychninkrämpfen. Ihre Überlegenheit gegenüber vergleichbaren bekannten Arzneimitteln kann an Hand des Rutschtestes mit Mäusen nachgewiesen werden, in dem das bekannte Phenylisopropyl-methyl-carbamat praktisch keine Wirkung zeigt, während der erfindungsgemäß erhältliche Carbaminsäureester von Methyl-benzyl-carbinol unter sonst gleichen Versuchsbedingungen etwa 4 Stunden wirksam ist. Nach dieser Zeit läßt die Wirksamkeit nur langsam nach.

Einige der Verfahrensprodukte zeichnen sich dadurch aus, daß ihre pharmakologische Wirkung schon bei peroraler Verabreichung sehr deutlich in Erscheinung tritt.

Bei der Herstellung der Verfahrensprodukte aus den entsprechenden, zum Teil noch nicht beschriebenen Alkoholen kann gegebenenfalls ein Katalysator verwendet werden. Die erhaltenen Carbaminsäureester stellen kristalline Stoffe dar, von denen die meisten in Wasser nur schwer löslich sind.

Verfahren zur Herstellung von Carbaminsäureestern von Alkyl-benzyl-carbinolen

Anmelder:

Siegfried Aktiengesellschaft, Zofingen (Schweiz)

Vertreter:

Dipl.-Chem. Dr. jur. W. Beil und A. Hoeppener,

Rechtsanwälte,

Frankfurt/M.- Höchst, Antoniterstr. 36

Als Erfinder benannt:

Dr. Hans Saner, Oberbuchsiten,

Dr. Theodor Wagner-Jauregg, Zofingen

(Schweiz)

Für die Herstellung der noch nicht beschriebenen Alkylbenzyl-carbinole, die als Ausgangsstoffe dienen, wird kein Schutz begehrt.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

14 g Methyl-benzyl-carbinol werden in 100 ml Äther gelöst und über Nacht mit 10 g Harnstoffchlorid stehengelassen. Der Äther wird abgetrieben, der Rückstand mit warmem Wasser gewaschen, getrocknet und aus Petroläther umkristallisiert. Der Carbaminsäureester des Methyl-benzyl-carbinols schmilzt bei 65 bis 67° C.
Analyse:

Berechnet

gefunden

7,77% N;
7,88% N.

Beispiel 2

Zu 55 ml 19%iger Phosgenlösung in Toluol tropft man bei 10 bis 15°C unter Rühren eine Mischung von 13,6 g Methyl-benzyl-carbinol (erhältlich durch Reduktion des entsprechenden Ketons mit Raney-Nickel bei 6O⁰C und einem Druck von 90Atmospären oder durch Umsetzung von Phenylmagnesiumbromid mit Propylenoxyd gemäß Journ. Am. Chem. Soc, 62 [1940], S. 2295) und 12,1 g N,N-Dimethylanilin, rührt 6 Stunden bei Raumtemperatur und läßt über Nacht stehen. Am nächsten Tage wird mit etwa 1 Volumteil Eiswasser verrührt und die

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organische Phase abgetrennt. Dann tropft man bei 0 bis 10^cC unter Rühren etwa 70 ml 25%igen Ammoniak zu und rührt ¹Jz Stunde ohne Kühlung. Darauf trennt man die Toluolphase ab, trocknet und dampft das Toluol im Vakuum auf siedendem Wasserbad vollständig ab. Der Rückstand erstarrt kristallin und wird nach dem Verreiben mit Petroläther abfiltriert. Man erhält 16,8 g (93%) Carbaminsäureester von Methyl-benzyl-carbinol in Form eines farblosen Pulvers; F. = 67⁰C.

Beispiel 3

Äthyl - benzyl - carbinol, erhalten durch Reduktion von Äthyl-benzyl-keton mit z. B. LiAlHU (Kp. = 107³C/13 mm; nf = 1,5167) wird nach dem Verfahren des Beispiels 1 oder in folgender Weise in den Carbaminsäureester umgewandelt:

Zu 150 g einer 2O°/oigen Lösung von Phosgen in Toluol wird bei 0 bis 5°C ein Gemisch von 30 g Äthyl-benzyl-carbinol und 30 g Dimethylanilin in 300 ml Toluol getropft. Man rührt über Nacht, filtriert von ausgeschiedenem Dimethylanilin-Hydrochlorid und rührt die Toluollösung unter guter Kühlung in 300 g 25%igem NH3 ein. Der ausgefällte Carbaminsäureester wird abgenutscht, gewaschen und aus verdünntem Alkohol oder aus Petroläther umkristallisiert. Ausbeute: 28 g; F. = 61 bis 62 C.

Analyse:
Berechnet
gefunden

7,25% N;
7,35% N.

Beispiel 4

n-Propyl-benzyl-carbinol, erhalten aus 15 g Mg-Spänen, 65 g Benzylchlorid und 36 g n-Butyraldehyd (Kp. = 120 bis 122°C/13mm; nl° = 1,5100), wird nach dem Verfahren des Beispiels 3 oder durch Umsetzung mit Harnstoff bei erhöhter Temperatur in den entsprechenden Carbaminsäureester übergeführt. F. = 64 bis 65,5°C.
Analyse:

Berechnet

gefunden

6,76% N;
6,90% N.

Beispiel 5

45

Isopropyl-benzyl-carbinol, erhalten aus Benzylmagnesiumchlorid und Isobutyraldehyd (Kp. = 116 bis 118°C/12mm; n²g = 1,5080), wird nach dem Verfahren des Beispiels 3 oder durch Umsetzung mit Carbaminsäureäthylester in das entsprechende Urethan umgewandelt. F. = 67 bis 68⁰C.
Analyse:

Berechnet ... 6,76% N; gefunden ... 6,77% N.

Beispiel 6

Zur Herstellung des Ausgangsstoffes, Methylp-Chlorbenzyl-carbinol, wird aus 18 g Magnesiumspänen, 114 g p-Chlorbenzylchlorid und 420 ml Äther eine Grignard-Lösung hergestellt, und zu dieser auf —15° C gekühlten Lösung werden aus einem eisgekühlten Tropftrichter 45 ecm Acetaldehyd in 150 ml Äther getropft, wobei man die Reaktionstemperatur zwischen 3 und 7°C hält. Die übliche Aufarbeitung ergibt 47 g des Carbinols. Kp. = 125° C/ etwa 2mm; nf = 1,5394; £>³⁰ = 1,12.

Das so erhaltene Carbinol läßt man gelöst in 10 Teilen Äther mit einem 10%igen Überschuß an Harnstoffchlorid 3 Tage stehen, wäscht die Ätherlösung mit Wasser, trocknet, dampft ein und kristallisiert den Rückstand unter Zusatz von Aktivkohle zweimal aus Petroläther—Benzol um. Man erhält kleine farblose Kristalle; F. = 95 bis 97°C (korrigiert). Ausbeute: ein Drittel der Gewichtsmenge des eingesetzten Carbinols.

Beispiel 7

Zu 58 g o- Chlorbenzyl - methyl - carbinol vom Kp. 122 bis 123 C/13 mm (hergestellt aus o-Chlorbenzyl-magnesiumchlorid und Acetaldehyd in 580 ml Äther) gibt man 30 g Carbaminsäurechlorid (NH₂COCl) und läßt 2 Tage stehen. Die Aufarbeitung ergibt nach der Umkristallisation aus Cyclohexan und anschließend aus Benzol—Petroläther den in feinen Nädelchen kristallisierenden Carbaminsäureester. F. = 104 bis 107,5 C.

Analyse:

³⁰ Berechnet gefunden 16,62% Cl;
16,63% CI.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von Carbaminsäureestern von Alkyl-benzyl-carbinolen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Carbinole der allgemeinen Formel

   CH₂-CH-OH

   in der R eine gesättigte oder ungesättigte, geradlinige oder verzweigte Alkylgruppe bedeutet und der Phenylkern eine Alkyl-, Aryl-, Aralkylgruppe, ein Halogen oder eine Alkoxygruppe tragen kann, entweder

   a) mit Phosgen in Gegenwart einer tertiären Base umsetzt und dann den so erhaltenen Chlorameisensäureester mit Ammoniak reagieren läßt oder

   b) mit Harnstoffchlorid zur Reaktion bringt oder

   c) mit Harnstoff bzw. dessen Salzen umsetzt oder

   d) mit Carbaminsäureäthylester reagieren läßt.

   In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Auslegeschrift Nr. 1020 017.

   409 708/42« 10.64 © Bundesdruckerei Berlin