DE1020017B

DE1020017B - Verfahren zur Herstellung eines neuen, sedativ wirkenden Carbamidsaeureesters

Info

Publication number: DE1020017B
Application number: DEK28985A
Authority: DE
Inventors: Dr Werner Stuehmer; Dr Siegfried Funke
Original assignee: Kali Chemie AG
Current assignee: Kali Chemie AG
Priority date: 1956-06-01
Filing date: 1956-06-01
Publication date: 1957-11-28

Description

Verfahren zur Herstellung eines neuen, sedativ wirkenden Carbamidsäureesters Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des Carbamidsäure-phenyl-isopropyl-carbinolesters der Formel (I) der sich durch wertvolle therapeutische Eigenschaften, insbesondere sedative Wirkungen, auszeichnet und dementsprechend einen signifikanten Antagonismus gegenüber dem als Weckamin bekannten l-Phenyl-2-N-methylamino-propan zeigt.
Abgesehen von ihrer geringen Toxizität weist die Substanz (I) außerdem noch analgetische und entzündungshemmende Eigenschaften auf.
Dieses Ergebnis ist überraschend und neu, da vergleichsweise die nach der amerikanischen Literatur (Chemical Abstracts, 16, 2402 [1922J) hergestellten Urethane der Formel (II) in der R = C2H5, n-C3H7, n-C4H9, also einen nicht verzweigten Alkylrest bedeutet, bei weißen Mäusen bei einer Verabreichung von 200 mg/kg per os, einer Dosierung, bei der die Verbindung (I) bereits sedativ und analgetisch wirksam ist, keine der genannten physiologischen Eigenschaften zeigten.
Die Herstellung dieses neuen Urethans erfolgt nach einer der folgenden Methoden: Man kann Phenyl-isopropyl-carbinol mit Cyansäure umsetzen, wobei man vorzugsweise mit Alkalicyanaten in indifferenten Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid, in Gegenwart von Säuren, wie Trichloressigsäure, bei 50"C arbeitet.
Man kann ferner überschüssiges Phenyl-isopropyl-carbinol unter Rühren und Kühlen mit Harnstoffchlorid umsetzen: NH4#Cl + Cl#CO#Cl # NH2#COCl + 2HCl oder durch Erhitzen mit Harnstoff, mit oder ohne Zusatz von Schwermetallsalzen, bzw. mit Harnstoffsalzen, wie z. B. Harnstoffnitrat, zur Reaktion bringen: NH2 CO NH2 # HNCO + NH3 Man kann weiter Phenyl-isopropyl-carbinol mit Urethanen, wie Carbamidsäureäthylester, mit oder ohne Zusatz von Reaktionsbeschleunigern, wie z.B. Natriumalkoholat, durch Erhitzen auf höhere Temperaturen (2100 C) am absteigenden Kühler zur Umsetzung bringen: Man kann aber auch die erfindungsgemäße Verbindung (I) dadurch herstellen, daß man Phenyl-isopropylcarbinol mit Hilfe von Phosgen zunächst in den Chlorkohlensäureester des Phenyl-isopropyl-carbinols überführt: und diesen anschließend mit Ammoniak umsetzt: Im folgenden werden einige Ausführungsbeispiele des Verfahrens der Erfindung mitgeteilt.
Beispiel 1 16, 2 g Kaliumcyanat und 30 g Phenyl-isopropylcarbinol vom KP.10=99 bis 103°C wurden mit einer Lösung von 32,6 g Trichloressigsäure in 60 ccm Methylenchlorid versetzt und zum Sieden erhitzt. Anschließend wurde mit 90 ccm Methylenchlorid verdünnt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und das Filtrat im Vakuum auf dem Ävasserbad eingedampft, nachdem es vorher durch Zusatz von Alkali neutralisiert worden war.
Der ölige Rückstand wurde durch Destillation gereinigt.
Er siedete bei Kp.3 = 126 126 bis 140°C. Der erhaltene Carbamidsäure-phenyl-isopropyl-carbinol-ester (I) zeigte nach dem Umlösen aus Cyclohexan den Schmelzpunkt 82 bis 84°C.
Beispiel 2 10 g Phenyl-isopropyl-carbinol wurden unter Rühren und Kühlen mit 4 g Harnstoffchlorid versetzt. Anschließend wurde mit Nasser verdiinnt und mit Äther ausgezogen. Nach dem Trocknen und Abdestillieren des Äthers und überschüssigen Phenyl-isopropyl-carbinols wurde der Rückstand aus Cyclohexan umgelöst. Der Carbamidsäuren-phenyl-isopropyl-carbinol-ester (I) zeigte einen Schmelzpunkt von 83 bis 85 C und war in Wasser schwer löslich.
Beispiel 3 30 g Phenyl-isopropyl-carbinol wurden nach Zusatz von 6 g Harnstoff und 0,4 g Zinkacetat unter Rühren 8 Stunden auf 155°C erhitzt. Anschließend wurde mit Wasser versetzt, das abgeschiedene Ö1 in Äther aufgenommen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Äthers wurde der Rückstand in heißem Ligroin aufgenommen und filtriert. Der ausgefallene Carbamidsäure-phenyl-isopropyl-carbinol-ester (I) zeigte nach dem Umlösen aus Cylohexan eine Schmelzpunkt von 82 bis 84°C.
Beispiel 4 17,8 g Carbamidsäureäthylester wurden mit 30 g Phenyl-isopropyl-carbinol in einem mit absteigendem Kühler verbundenen Reaktionsgefäß 8 Stunden auf 210°C erhitzt, wobei der abgespaltene Äthylalkohol abdestillierte. Anschließend wurde rnit Wasser versetzt, das abgeschiedene Öl in Äther aufgenommen, mit Natriumsulfat getrocknet und destilliert. Es zeigte einen Kp.3 = 127 bis 140°C. Der Carbamidsäure-phenyl-siopropylcarbinol-ester zeigte nach dem Umlösen aus Ligroin den Schmelzpunkt 82 bis 845 C.
Beispiel 5 Zu einer eisgekühlten Lösung von 10 g Phosgen in 90 g wasserfreiem Toluol wurden allmählich unter Rühren 15 g Phenyl-isopropyl-carbinol vom Kp.10 = 99 bis 102°C hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde gerührt, bis eine klare Lösung erhalten war. Anschließend wurde, um die Reaktion zwischen Phosgen und dem Carbinol zu beschleunigen, ein geeignetes säurebindendes Mittel, wie z. E. 18,8 g Antipyrin, gelöst in möglichst wenig Chloroform, hinzugegeben und bei Zimmertemperatur weitergerührt, bis die Reaktion beendet war. Nach dem Durchspülen der Apparatur mit Stickstoff wurde das abgeschiedene Antipyrinhydrochlorid abgesaugt und das Filtrat mit Ammoniakgas unter Rühren und Kühlen gesättigt. Der ausgefallene, in Wasser leichtlösliche Niederschlag wurde abfiltriert und das Toluol im Vakuum auf dem NVasserbad abgedampft. Der Rückstand wurde destilliert. Er siedete bei Kp.3=132 bis 146°C. Der Carbamidsäure-phenyl-isopropyl-carbionl-ester (I) zeigte nach dem Umlösen. aus Cyclohexan einen Schmelzpunkt von 82 bis 84 C.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: Verfahren zur Herstellung eines neuen, sedativ wirkenden Carbamidsäureesters der Formel NIl.
2 COO CH CH CH3 CH3 dadurch gekennzeichnet, daß man Phenyl-isopropylcarbinol mit Cyansäure, vorzugsweise durch Erhitzen von Alkalicyanaten in indifferenten Lösungsmitteln in Gegenwart von Säuren, umsetzt oder daß man iiberschüssiges Phenyl-isopropyl-carbinol in der Kälte mit Harnstoffchlorid oder durch Erhitzen mit Harnstoff, mit oder bohne Zusatz von Schwermetallsalzen, bzw. mit Harnstoffsalzen in Reaktion bringt oder daß man Phenyl-isopropyl-carbinol mit Urethanen, wie Carbamidsäureäthylester, mit oder ohne Zusatz von Reaktionsbeschleunigern, durch Erhitzen auf höhere Temperaturen umsetzt oder daß man Phenyl-isopropyl-carbinol durch Einwirkung von Phosgen in den Chlorkohlensäureester des Phenyl-isopropyl-carbinols überführt und diesen anschließend mit Ammoniak umsetzt.

In Betracht gezogene Druckschriften: Chemical Abstracts, 16, 2402 [1922].