DE1092925B

DE1092925B - Verfahren zur Herstellung von 18-O-(4'-Acylaminobenzoyl)-reserpsaeure-methylestern und deren Salzen

Info

Publication number: DE1092925B
Application number: DEC16911A
Authority: DE
Inventors: Robert Armistead Lucas
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1957-06-04
Filing date: 1958-05-27
Publication date: 1960-11-17

Description

Verfahren zur Herstellung von 18-0-(4'-Acylaminobenzoyl)-reserpsäure-methylestern und deren Salzen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 18-0-(4'-Acylaminobenzoyl)-reserpsäuremethylestern und deren Salzen. Die Acylgruppe bedeutet den Rest einer niedermolekularen Alkancarbonsäure, wie der Athylessigsäure, Dimethylessigsäure, der Valeriansäure, besonders der Essigsäure oder der Propionsäure, oder der Kohlensäure und deren Derivate, beispielsweise der Kohlensäureäthyl- oder -methylester.
Die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Verbindungen können mit anorganischen Säuren, wie der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Rhodanwasserstoffsäure, oder mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Zitronensäure oder Weinsäure, in die entsprechenden Salze übergeführt werden.

Die neuen Diester und ihre Salze zeigen eine dem Reserpin vergleichbare, beruhigende Wirkung, jedoch wirken sie nicht oder nur wenig blutdrucksenkend. Diese Wirkung wird durch die folgenden, an Hunden durchgeführten Vergleichsversuche erläutert. Die Verbindungen I und II wurden nach dem Verfahren der Erfindung hergestellt.

Verbindung

Blutdrucksenkende

C H3 O O C -Res - O O C - R Wirkung Beruhigende Bemerkungen

je 1 mg je kg Hund in mm Hg Wirkung

intravenös gegeben

I --@@- N H C O C H3 0 gut, oral gut wirksam

Dauer länger als

48 Stunden

I I- N H C O O C2 H 5 etwa 20 gut, oral gut wirksam

@/ Dauer länger als

48 Stunden

III - ' - NO, 0 gut, oral nicht wirksam

Dauer etwa 24 Stunden

IV Z/NHz 20 bis 30 gut, mäßige orale

Dauer etwa 24 Stunden Wirksamkeit

@OCH3

V \ @- O C H3 40 bis 60 gut, oral gut wirksam

Dauer länger als

OCH3 24 Stunden

(handelsübliches Reserpin)

OCH3

i@

VI

-OCOOC2Hb 40 bis 60 schwach, oral gut wirksam

(\ Dauer etwa 6 Stunden

OCHS

(handelsüblich)

Die herstellbaren Ester zeigen bei Tieruntersuchungen, auch in größeren Mengen verabreicht, wesentlich weniger Nachwirkungen als beim Reserpin. Sie sollen als Beruhigungsmittel verwendet werden. Eine besonders starke beruhigende Wirkung besitzen die Ester der Formeln und deren Salze. Die neuen Ester werden erhalten, indem man den Reserpsäuremethylester in bekannter Weise mit einer Benzoesäure, die durch eine Acylaminogruppe oder einen in eine solche überführbaren Rest substituiert ist, verestert und in den erhaltenen Verbindungen mit einem in eine Acylaminogruppe überführbaren Rest diesen in die Acylaminogruppe umwandelt. Die Veresterung wird vorzugsweise mit einem Halogenid, z. B. dem Chlorid, oder mit dem Anhydrid der in p-Stellung substituierten Benzoesäure durchgeführt. Die Umsetzung wird zweckmäßig in Anwesenheit von Verdünnungsmitteln und bzw. oder Veresterungsmitteln durchgeführt. Als Verdünnungsmittel werden aromatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Benzol oder Toluol, oder aliphatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Pentan oder Hexan oder Mischungen davon, und als Veresterungsmittel besonders flüchtige organische Basen, wie monocyclische, stickstoffhaltige, heterocyclische Verbindungen, z. B. Kollidin, Lutidin, vorzugsweise Pyridin, verwendet. Aber auch anorganische Basen, wie Alkalimetallhydroxyde, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder Kaliumhydrogencarbonat, können verwendet werden. Die Umsetzung läßt sich bei niederen oder höheren Temperaturen, unter Druck und bzw. oder in Gegenwart eines inerten Gases durchführen. Die besten Ausbeuten erhält man jedoch beim Arbeiten bei Temperaturen von -10°C bis Raumtemperatur und unter normalem Druck.

Als in die Acylaminogruppe überführbare Reste soll besonders die Nitrogruppe genannt werden. Die Nitrogruppe kann in an sich bekannter Weise zur Aminogruppe, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium, reduziert und diese in üblicher Weise acyliert werden, indem man z. B. das Amin mit einem Säurehalogenid, besonders einer niedermolekularen aliphatischen Carbonsäure, wie dem Acetylchlorid, oder mit einem Chlorkohlensäureester, z. B. dem Chlorkohlensäureäthyl- oder -methylester, umsetzt. Dabei arbeitet man vorzugsweise in Anwesenheit eines Acylierungsmittels, wie Pyridin, oder eines Alkalimetallcarbonats, z. B. Natriumcarbonat, und in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Benzol oder Toluol.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Ester als freie Base oder als Salze. Diese erhält man aus den freien Estern durch Umsetzen mit anorganischen oder organischen Säuren, besonders den vorstehend genannten. Aus den Salzen können die neuen Ester als freie Basen, z. B. durch Behandeln ihrer Lösung mit Silbercarbonat, erhalten werden.
Die für das Verfahren der Erfindung verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt, oder sie lassen sich nach an sich bekannten Weisen herstellen.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen erläutert. Zwischen Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter.
Beispiel 1 Man mischt 5 g Reserpsäuremethylester, 15 g 4-Nitrobenzoylchlorid und 38 cm3 Pyridin unter Kühlen und läßt die Mischung 3 Tage bei 5°C stehen, gießt dann eine Mischung aus Eis und Wasser zu und extrahiert die Lösung mit 350 cm3 Chloroform. Der Chloroformauszug wird 3mal mit einer 3%igen wäßrigen Kaliumhydroxydlösung und 2mal mit einer gesättigten wäßrigen N atriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man dampft die Lösung unter ungefähr 14 mm Quecksilberdruck ein, gibt zu dem Rückstand Äther, wodurch sich ein braunes Pulver bildet. Der erhaltene 18-0-(4'-Nitrobenzoyl)-reserpsäuremethylester wird aus einer Mischung aus Äthanol und Methylenchlorid umkristallisiert. Er schmilzt bei 230 bis 235°C.
Eine Lösung von 1,1 g dieses Esters in 50 cm3 Methanol wird in Gegenwart von 0,1 g eines Katalysators aus 100/, Palladium auf Tierkohle mit Wasserstoff hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft das Filtrat unter ungefähr 14 mm Quecksilberdruck ein und kristallisiert den Rückstand aus einer Mischung aus Essigsäureäthylester und Petroläther um. Man erhält als gelbes Pulver den 18-0-(4'-Aminobenzoyl)-reserpsäuremethylester, F. = 208 bis 212°C. Die Ausbeute beträgt 85°% der Theorie.
Eine Mischung aus 0,5 g 18-0-(4'-Aminobenzoyl)-reserpsäuremethylester, 2,5 cm3 Chlorkohlensäureäthylester und 2,5 cm3 Pyridin in 50 cm3 Benzol wird 10 Minuten unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann dampft man die Lösung unter ungefähr 14 mm Quecksilberdruck ein, nimmt den Rückstand mit Chloroform auf, wäscht die Chloroformlösung 3mal mit je 100 cm3 einer 2 n-wäßrigen Kaliumhydroxydlösung und mit j e 100 cm3 Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Man dampft das Chloroform ab und kristallisiert den Rückstand aus einer Mischung aus Essigsäureäthylester und Petroläther um. Der gelähnliche Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Dabei erhält man als braunes Pulver den 18-0-(4'-Carbäthoxyaminobenzoyl)-reserpsäuremethylester, F. = 176 bis 178°C. Die Ausbeute beträgt 900/, der Theorie.
Beispiel 2 Man erhitzt 25 g 4-Acetylaminobenzoesäure und 70cm3 Thionylchlorid 1/2 Stunde unter Rückfluß auf einem Dampfbad zum Sieden. Nach dem Entfernen des überschüssigen Thionylchlorids unter ungefähr 14 mm Quecksilberdruck und Trocknen des Rückstandes über Phosphorpentoxyd und Kieselsäuregel in einem Exsikkator wird das entstandene Säurechlorid mit 8 g Reserpsäuremethylester in 60 cm3 Pyridin versetzt und die Mischung 3 Tage bei 5°C stehengelassen. Die Reaktionsmischung wird unter ungefähr 14 mm Quecksilberdruck bei einer Temperatur unter 50°C eingedampft und der Rückstand mit Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wäscht man 3mal mit 2°/oiger wäßriger Salzsäure, einmal mit Wasser, 3mal mit 2°/oiger wäßriger Kaliumhydroxyd-Lösung und 2mal mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Man dampft das Lösungsmittel unter ungefähr 14 mm Quecksilberdruck ein und kristallisiert den 18-0-(4'-Acetylaminobenzoyl)-reserpsäuremethylester aus einer Mischung aus Äthanol und Äther um, F.= 182 bis 187°C. Die Ausbeute beträgt ungefähr 15°/o der Theorie.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von 18-0-(4'-Acylaminobenzoyl)-reserpsäuremethylestern und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man den Reserpsäuremethylester oder dessen Salze mit einer Benzoesäure oder deren Säurederivaten, die in p-Stellung durch eine Acylaminogruppe oder einen in eine solche überführbaren Rest substituiert sind, in an sich bekannter Weise verestert und in den erhaltenen Verbindungen mit einem in eine Acylaminogruppe überführbaren Rest diesen in an sich bekannter Weise in die Acylaminogruppe umwandelt und die entstandenen Basen in ihre Salze oder die entstandenen Salze in die freien Verbindungen überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den Reserpsäuremethylester mit p-Acetylaminobenzoesäure oder mit p-Carbäthoxyaminobenzoesäure verestert.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den Reserpsäuremethylester mit p-Nitrobenzoesäure verestert, die Nitrogruppe des entstandenen Esters mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium, reduziert und die entstandene Aminogruppe mit Essigsäure oder mit einem Halogenkohlensäureäthylester acyliert. In Betracht gezogene Druckschriften: Britische Patentschrift Nr. 744 290.