DE1174320B

DE1174320B - Verfahren zur Herstellung von Estern des 3-Chlor-10-{3'-[4''-(ª‰-oxyaethyl)-piperazino]-propyl}-phenthiazins

Info

Publication number: DE1174320B
Application number: DEE20105A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Ing Dr Lajos Toldy; Dr Med Joszef Borsi; Dr Med Boris Dumbovich
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Current assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1959-12-11
Filing date: 1960-10-28
Publication date: 1964-07-23
Also published as: NL258900A; SE304991B; BE597804A; BR6024834D0; DK116130B; FR1274131A; CH400161A

Description

Verfahren zur Herstellung von Estern des 3-Chlor-10-{3'-[4"-(ß-oxyäthyl)-piperazino]-propyll-phenthiazins Es ist vorgeschlagen worden, Trialkoxybenzoesäureester des 3-Chlor-10-{3'-[4"-(ß-oxyäthyl)-piperazino]-propyl}-phenthiazins (Alkyl = Methyl oder Äthyl) in der Weise herzustellen, daß man 3-Chlor-10-{3'- [4" - (ß- oxyäthyl) -piperazino] -propyl} -phenthiazin oder ein zur Esterbildung geeignetes Derivat desselben mit der entsprechenden Trialkoxybenzoesäure oder mit einem funktionellen Derivat derselben in an sich bekannter Weise umsetzt und das Reaktionsprodukt gegebenenfalls nach üblichen Methoden in ein Salz umwandelt.
Es wurde gefunden, daß Ester des 3-Chlor-10-{3'- [4" - (ß - oxyäthyl) - piperazino] - propyl} -phenthiazins der allgemeinen Formel worin R einen durch Alkoxygruppen substituierten Phenylrest bedeutet, und deren Salze in der Weise hergestellt werden, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) 3-Chlor-10-(y-piperazinopropyl)-phenthiazin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worin Y ein Halogenatom oder einen Schwefelsäureesterrest oder einen aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäureesterrest bedeutet, oder b) ein Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel 4s mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel umsetzt, und die nach einer der Arbeitsweisen a) oder b) erhaltenen Produkte durch Umsetzung mit Säuren gegebenenfalls in ihre Salze überführt.
Die unter a) angeführte Verfahrensweise wird in der Weise durchgeführt, daß man die Reaktionskomponenten zweckmäßig in indifferenten Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol, Xylol, Methyläthylketon, vorteilhaft in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie Kaliumcarbonat, bei höherer Temperatur aufeinander einwirken läßt.
Bei der Arbeitsweise unter b) kann das Reaktionsgemisch erhitzt werden, die Reaktion findet aber auch bei Raumtemperatur statt. Die Kondensation kann auch in einem indifferenten Lösungsmittel, wie aromatischen Kohlenwasserstoffen und Alkoholen, durchgeführt werden, gegebenenfalls unter Anwendung von säurebindenden Mitteln. Als säurebindende Mittel kann man auch die Piperazinkomponente IV in Uberschuß verwenden. Die Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel 1 können durch physikalische oder chemische Verfahren, z. B. durch Salzbildung und Umkristallisieren und Zersetzung des Salzes oder durch Chromatographieren, gereinigt werden.
Die Verfahrensprodukte können in Form ihrer mit therapeutisch nicht toxischen Säuren gebildeten Salze, z. B. als Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, Äthansulfonat, Methansulfonat, Fumarat, Maleat, Succinat, Tartrat, angewendet werden.
Die verfahrensgemäß herstellbaren Produkte zeigen gegenüber dem bekannten unveresterten 3-Chlor-10-{3'- [4"-(ß-oxyäthyl)-piperazino]-propyl}-phenthiazin sowie auch gegenüber dem ebenfalls schon bekannten Essigsäureester dieser Verbindung (vgl. USA.-Patentschrift 2 766 235) sehr wesentliche Vorteile. Diese neuen Ester der allgemeinen Formel 1I weisen bei höherer sedativer Wirkung eine wesentlich geringere Toxizität auf. Die LDw-Werte des bekannten 3-Chlor-10-{3'-[4"-(ß-oxyäthyl)-piperazino]-propyl}-phenthiazins und seines Essigsäureesters betragen etwa 600 mg/kg. Demgegenüber liegt der LD5o-Wert des 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureesters von 3-Chlor-10-{3'-[4"-(ß-oxyäthyl)-piperazino]-propyl}-phenthiazin bei 1600 mg/kg und der des 3,4,5 - Triäthoxybenzoesäureesters von 3 - Chlor-10-t3'- [4"- (ß- oxyäthyl) - piperazino] - propyl} - phenthiazin sogar bei 3400 mg/kg. Die neuroplegische Wirkung der beiden letztgenannten Ester ist, wie mit verschiedenen pharmakologischen Methoden er- ; mittelt wurde, etwa 1,3- bis 1,5mal größer als die der unveresterten Verbindung sowie des Essigsäureesters von 3-Chlor-10-{3'-[4"-(ß-oxyäthyl)-piperazino]-propyl}-phenthiazin. Diese Daten lassen sich durch folgende Ergebnisse pharmakologischer Vergleichsversuche veranschaulichen. In den Tabellen bedeutet A das ebenfalls bekannte und als beruhigendes Mittel verbreitet angewandte 3-Chlor-10-(y-dimethylaminopropyl)-phenthiazin, B das unveresterte 3-Chlor-{3'-[4"-(ß-oxyäthyl)-piperazino]-propyl}-phenthiazin, . C den Essigsäureester dieser Verbindung und D den erfindungsgemäß herstellbaren 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureester des 3-Chlor-{3'-[4"-(ß-oxyäthyl)-piperazino]-propyl}-phenthiazins. I. Vergleichende Wirkung der Orientations-Hypermotilität von Mäusen bei i. p. verabreichten Substanzen

Verbindung EE5° Relative Therapeutischer

mg/kg Wirkungsstärke Index

A 1,4 1,0 24,0

B 0,3 4,7 206,0

D 0,23 6,07 357,0

Il. Vergleichende Wirkung der Orientations-Hypermotilität von Mäusen bei per os verabreichten Substanzen

Verbindung EE5` Relative Therapeutischer

mg(kg Wirkungsstärke Index

A 3,2 1,0 141,0

B 1,7 1,88 318,0

C 0,95 3,37 516,0

D 0,97 3,1 1600,0

III. Vergleich der kataleptischen Wirkung an Mäusen bei per os verabreichten Substanzen

Verbindung EIDE" Relative Therapeutischer

mg(kg Wirkungsstärke Index

A 22,5 1,0 20,0

B 6,65 3,35 81,0

C 6,8 3,31 72,0

D 5,0 4,5 310,0

Die übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel 1I, z. B. der 3,4-Dimethoxy-benzoesäureester von 3-Chlor- 10-{3'-[4"-(ß-oxyäthyl)-piperazino]-propyl}-phenthiazin zeigen im wesentlichen die gleichen vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Beispiel 1 35,9g (0,1 Mol) 3-Chlor-10-(y-piperazinopropyl)-phenthiazin werden mit 35g (0,11 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure - ß - bromäthylester und 7,6g (0,055 Mol) Kaliumcarbonat in 300 ml Toluol unter Rühren 15 Stunden gekocht. Dann wird das Gemisch mit Wasser ausgeschüttelt und das Toluol im Vakuum abgetrieben. Der Rest wird in 400 ml heißem wasserfreien Alkohol gelöst und nach Zugabe von 23 g Fumarsäure einige Minuten gekocht. Das nach Abkühlung und beim Stehen ausgeschiedene 3-Chlor-10-{3'- [4"-(ß-oxyäthyl)-piperazino]-propyl}-phenthiazin-(3,4,5-trimethoxybenzoesäureester)-difumarat schmilzt nach vorherigem Schrumpfen bei 190 bis 1940C. Dasselbe Produkt wird erhalten, wenn man statt des 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure-ß-bromäthylesters den analogen Chloräthylester verwendet. (Die als Ausgangsstoffe dienenden 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure-ß-halogenäthylester können in der Weise hergestellt werden, daß man ß-Halogenäthanol mit 3,4,5-Trimethoxybenzoesäurechlorid in Benzollösung kocht.) Beispiel 2 40 g 3-Chlor-10-(y-mesyloxypropyl)-phenthiazin (vgl. L. T o 1 d y, J. F a b r i c z i u s, »Chemistry and Industry«, 1957, S.665) werden in 900 ml absolutem Alkohol mit 200 g N-(ß-Oxyäthyl)-piperazin-(3,4,5-trimethoxybenzoesäureester) bis zur Lösung geschüttelt, dann bei Raumtemperatur 14 Tage stehengelassen. Danach wird der Alkohol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Chloroform gelöst. Das Chloroform wird mit wäßriger Natriumbikarbonatlösung, dann mit Wasser geschüttelt und im. Vakuum abgetrieben. Der mit Wasser mehrmals verriebene Rückstand wird dekantiert und in Chloroform aufgenommen. Nach Abtreiben des Chloroforms wird der zurückgebliebene 3 - Chlor-10-{3'- [4" - (ß - oxyäthyl) - piperazino] - propyl} - phenthiazin-(3,4,5-trimethoxybenzoesäureester) in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise in das Difumarat übergeführt.
Das aus Äthanol umkristallisierte Produkt schmilzt nach vorherigem Schrumpfen bei 190 bis 194°C. (Der N-ß-Oxyäthyl-piperazin-3,4,5-trimethoxybenzoesäureester kann hergestellt werden, indem man aus dem 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureester von N-Carbobenzyloxy-N'-(ß-oxyäthyl)-piperazin die Carbobenzyloxygruppe durch katalytische Hydrierung entfernt.) Beispiel 3 6 g 3-Chlor-10-(y-chlorpropyl)-phenthiazin werden mit 20g N-(ß-Oxyäthyl)-piperazin-(3,4,5-trimethoxybenzoesäureester) auf dem Wasserbad 20 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen wird das Gemisch mit Dichloräthan extrahiert, der Dichloräthanextrakt mit Natriumbicarbonatcarbonatlösung, dann mit Wasser ausgeschüttelt und das Dichloräthan abdestilliert. Der mit Eiswasser verriebene Rückstand wird mehrmals dekantiert und dann in Dichloräthan aufgenommen.
Der nach Abtreiben des Dichloräthans zurückgebliebene 3-Chlor-10-{3'-[4"-(ß-oxyäthyl)-piperazino]-propyl}-phenthiazin-(3;4,5-trimethoxybenzoesäureester) wird in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise in das Difumarat übergeführt.

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von Estern des 3 - Chlor -10 - {Y- [4" - (,e - oxyäthyl) - piperazino]-propyl}-phenthiazins der allgemeinen Formel worin R einen durch Alkoxygruppen substituierten Phenylrest bedeutet, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) 3 - Chlor - 10 - (y - piperazinopropyl) - phenthiazin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worin Y ein Halogenatom oder einen Schwefelsäure- oder aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäureesterrest bedeutet, umsetzt oder b) ein Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel umsetzt und die nach einer der Arbeitsweisen a) oder b) erhaltenen Produkte durch Umsetzung mit Säuren gegebenenfalls in ihre Salze überführt. In Betracht gezogene Druckschriften Deutsche Auslegeschrift Nr. 1037 461; französische Patentschrift Nr. 1 166 240; britische Patentschrift Nr. 805 778.