DE1167851B - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Benzo-1, 4-thioxanen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Benzo-l,Sthioxanen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Benzo-1,4-thioxanen der allgemeinen Formel in der R1 und R2 Wasserstoffatome, gerad- oder verzweigtkettige Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder den Morpholinorest und der Rest R3 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe bedeutet und n die Zahl 1 bis 3 darstellt.
• Die Verbindungen der angegebenen allgemeinen Formel werden hergestellt, indem man ein o-Oxythiophenol der allgemeinen Formel in an sich bekannter Weise mit Epihalogenhydrin oder l,2-Dihalogenpropanol-(3) umsetzt, das erhaltene 2-Oxymethyl-benz-l ,4-thioxan in an sich bekannter Weise in das 2-Halogenmethyl-benzo-1 ,4-thioxan der allgemeinen Formel überführt und dieses in an sich bekannter Weise mit einem Diamin der allgemeinen Formel in der Z ein Wasserstoffatom oder einen durch ein Wasserstoffatom ersetzbaren Rest darstellt, bei 20 bis 200"C in Gegenwart eines Halogenwasserstoff bindenden Mittels umsetzt und den Rest Z, falls er einen abspaltbaren Rest darstellt, durch ein Wasserstoffatom ersetzt.
• Für die Reaktionen werden zweckmäßigerweise molare Mengen an Reaktionskomponenten verwendet. In der dritten Verfahrensstufe können als Halogenwasserstoff bindende Mittel beispielsweiseTriäthylamin oder Dialkylanilin verwendet werden, aber man kann auch an ihrer Stelle 2 bis 3 Mol des für die Umsetzung verwendeten Amins einsetzen. Es kann in dieser Stufe auch in Abwesenheit oder Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise von Methanol, Äthanol oder Benzol, gearbeitet werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung mit dem entsprechenden Diamin zwischen 100 und 1500C durchgeführt. Bei Verwendung eines niedriger als bei 80 bis 1500C siedenden Amins wird die Reaktion zweckmäßigerweise in einem geschlossenen Rohr durchgeführt.
• Es wurde gefunden, daß die basisch substituierten Benzo- 1 ,4-thioxane der angegebenen allgemeinen Formel eine gute analgetische Wirksamkeit besitzen. Einige dieser Verbindungen sind darüber hinaus blutdrucksenkend und sedativ wirksam. Sie sind analog gebauten, bekannten Verbindungen, beispielsweise gegenüber dem aus dem Bulletin des Sciences Pharmacologiques, 45 (1938), S. 97 bis 107, bekannten 2-Diäthylamiaomethyl-benzol ,4-thioxan, hinsichtlich der analgetischen Wirkung überlegen, wie die in der Tabelle angegebenen Werte zeigen.
• Die Prüfung wurde nach der von Ha ffn er in der Deutschen Medizinischen Wochenschrifi (1929), S. 731, beschriebenen Methode vor und nach der subkutanen Zufuhr der betreffenden Substanz vorgenommen. Aus dem Prozentsatz der analgesierten Tiere, d. h. der Tiere, die pro Dosis keine Abwehrbewegungen mefir gegen den Schmerzreiz unternehmen, wurde die DEso, d. h. die Dosis, die bei 500/0 der verwendeten Tiere eine Aufhebung des Schmerzreizes bewirkt, nach dem von Behrens In »Naunyn-Schmiedebergs Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmakologie«, 140 (1929), S. 237, beschriebenen Verfahren errechnet Für die Versuche wurden jeweils zehn Mäuse verwendet.

  Verbindung Wirksame Anzahl der VeraIdite

  Dosis analgeserten Dosis

  (geprüft in Form des Dihydrochlonds) DE6o mgtkg Mäuse

  CH2-N J N7 0 0 200

  -bekannt

  CzI-4

  4 100

  CH2N -CH2-CH2-N 181 9 6 200

  H 9 400

  50

  -CH2-CH2-N 121 150

  CH2N - CH2 - CH2 - N 7C110 100

  II 200

  5 C211s 2 200

  \1CH- 1 300

  N-CH2-CH2-CH2-N DL N 374 | 5 400

  57 500

  H C21Is

  Beispiel 1 a) Zu einer Suspension, bestehend aus 172 g des Dinatriumsalzes des o-Oxy-thiophenols und 800 ccm Alkohol, tropft man unter Eiskühlung und Rühren 225 g 1,2-Dibrompropanol-(3) und erhitzt dann das Gemisch 8 Stunden unter Rückfluß. Anschließend wird der Alkohol abdestilliert, der Rückstand mit 200 ccm 0,5 n-Natronlauge versetzt und die Mischung erschöpfend ausgeäthert. Die vereinigten Ätherauszüge werden getrocknet, der Äther abdestilliert und der Rückstand fraktioniert destilliert. Man erhält das 2-Oxymethyl-benzo-l ,4-thioxan als farbloses öl vom Kr.12 172 bis 178"C, das beim Stehen kristallisiert (F. 40 bis 45°C). Die Ausbeute beträgt 5301o der Theorie. b) unter Kühlung und Rühren gibt man zu 300 g (2,5 Mol) Thionylchlorid 1 Mol (200,7 g) des oben erhaltenen 2-Oxymethyl-benzo-l ,4-thioxans hinzu Die Umsetzung ist nach 30 Minuten beendet. Dann wird das überschüssige Thionylchlorid abdestilliert und der zurückbleibende Rückstand fraktioniert destilliert. Man erhält das 2-Chlormethyl-benzo-1,4-thioxan vom Kp.12 156 bis 159"C in einer Ausbeute von 70 bis 90% der Theorie. c) Eine Mischung aus 2 kg des obigen 2-Chlormethyl-benzo-1,4-thioxans (10 Mol) und2 kgN,N-Dimethyläthylendiamin (23 Mol) wird 8 Stunden unter Rückfluß gekocht und anschließend aus dem erhaltenen Gemisch das nicht umgesetzte Amin abdestilliert. Der Rückstand wird dann mit einer konzentrierten Natriumhydroxydlösung, bestehend aus 800g Natriumhydroxyd (20 Mol) und 1,6 kg Wasser, gut durchschüttelt, die organische Phase abgetrennt und diese destilliert. Man erhält das 2 - (, - N,N - Dimethylaminoäthyl) - aminomethylbenzo-1,4-thioxan vom Kpn 1 148 bis 150"C als hellgelbes Öl in einer Ausbeute von 50°/0 der Theorie.
• Beispiel 2 a) Zu einer Lösung von 165 g des Mononatriumsalzes des p-Methoxy-o-hydroxy-thiophenols in 700ccm Alkohol werden unter Rühren bei 10 bis 20"C 130 g Epichlorhydrin zugetropft, und die Mischung wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
• Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand erschöpfend ausgeäthert, die vereinigten Ätherauszüge getrocknet, der Äther abdestilliert und der ölige Rückstand fraktioniert destilliert. Man erhält das öMethoxy-2-oxymethyl-benw- 1 ,4thioxan als schwachgelbes Öl vom Kp.12 214 bis 216"C. Die Ausbeute beträgt 80 bis 90°/o der Theorie. b) Zu 300 g (2,5 Mol) Thionylchlorid werden unter Rühren und Kühlen 230,7 g (1 Mol) des oben erhaltenen 6-Methoxy-2-oxymethyl-benzo- 1 ,4thioxans eingetragen. Die Umsetzung ist nach 30 Minuten beendet, anschließend wird das überschüssige Thionylchlorid abdestilliert und der Rückstand im Vakuum fraktioniert. Man erhält in einer Ausbeute von 85ovo der Theorie 6-Methoxy-2-chlormethylbenzo-1,4-thioxan vom Kp.o.oi 140 bis 145"C. c) Eine Mischung aus 2,3 kg (10 Mol) des obigen 6-Methoxy-2-chlormethyl-1,4-thioxans und 2 kg N,N-Dimethyläthylendiamin (23 Mol) wird 8 Stunden unter Rückfluß gekocht und anschließend das nicht umgesetzte Amin aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Der Rückstand wird dann mit einer konzentrierten Natriumhydroxydlösung, bestehend aus 800 g Natriumhydroxyd und 2 kg Wasser, geschüttelt, die organische Phase abgetrennt und diese destilliert. Man erhält in 550/oiger Ausbeute 6 - Methoxy - 2 - (N,N - dimethylaminoäthyl) - aminomethyl - benzo - 1,4 - thioxan vom Kpo,oos 216 bis 218"C als hellgelbes Ö1.
• Nach der im Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.

  n R1 1,2 R3 SiedepimktC

  3 C2H5 C2 -H Kp.12 228 bis 234

  2 CH3 -H CH2 Kp.o,l 148 bis 156

  HClF. 190 bis 191

  3 CH3 CH3 H Kp.o,l 150 bis 152

  2 Ci C2 H Kp.o,os 148 bis 150

  2 H -H -H Kr.12 218 bis 220

  2 N O H Kp.0,2 175 bis 178

  MM

  2 C CH3 CHa 6-CH3 Kp.12 224 bis 227

  2 CH3 | CH3 7-OCH3 Kp.12 215 bis 222

Claims (1)

1. Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Benzo-1,4-thioxanen der allgemeinen Formel in der R1 und R2 Wasserstoffatome, gerad- oder verzweigtkettige Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder den Morpholinorest und der Rest Ra ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe bedeutet und n die Zahl 1 bis 3 darstellt, dadurch gekennz e i c h n e t, daß man ein o-Oxythiophenol der allgemeinen Formel in an sich bekannter Weise mit Epihalogenhydrin oder 1 ,2-Dihalogenpropanol-(3) umsetzt, das erhaltene 2-Oxymethyl-benzo- 1 ,4-thioxan in an sich bekannter Weise in das 2-Halogenmethylbenzo- 1 ,4-thioxan der allgemeinen Formel überführt und dieses in an sich bekannter Weise mit einem Diamin der allgemeinen Formel in der Z ein Wasserstoffatom oder einen durch ein Wasserstoffatom ersetzbaren Rest darstellt, bei 20 bis 200"C in Gegenwart eines Halogenwasserstoff bindenden Mittels umsetzt und den Rest Z, falls er einen abspaltbaren Rest darstellt, durch ein Wasserstoffatom ersetzt.

   In Betracht gezogene Druckschriften: Bulletin des Sciences Pharmacologiques, 45 (1938), S. 97 bis 107; Chemisches Zentralblatt, 1939, Bd. II, S. 1915; Journal of the Chemical Society (London), 1953, S. 1514 bis 1519.