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DE1115256B - Verfahren zur Herstellung von ungesaettigten Derivaten des AEthylenimins - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von ungesaettigten Derivaten des AEthylenimins

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Publication number
DE1115256B
DE1115256B DEB44427A DEB0044427A DE1115256B DE 1115256 B DE1115256 B DE 1115256B DE B44427 A DEB44427 A DE B44427A DE B0044427 A DEB0044427 A DE B0044427A DE 1115256 B DE1115256 B DE 1115256B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
ethyleneimine
propanol
unsaturated
ethyleneimino
derivatives
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DEB44427A
Other languages
English (en)
Inventor
Dr Kurt Demmler
Dr Horst Goelz
Dr Ferdinand Meyer
Dr Med Hans Oettel
Dr Med Gertrud Wilhelm
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Priority to DEB44427A priority Critical patent/DE1115256B/de
Priority to CH5729658A priority patent/CH372671A/de
Publication of DE1115256B publication Critical patent/DE1115256B/de
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D203/08—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D203/12—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D203/08—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D203/10—Radicals substituted by singly bound oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

  • Verfahren zur Herstellung von ungesättigten Derivaten des Äthylenimins Es ist bekannt, daß man aus Monoepoxyden, die sich von konjugiert ungesättigten Verbindungen herleiten, und Äthylenimin oder seinen C-substituierten Derivaten am Stickstoffatom substituierteÄthylenimine erhält. Einige der erhaltenen Verbindungen zeigen eine vorzügliche cytostatische Wirkung im Tierversuch und auch am Menschen.
  • Es wurde nun gefunden, daß man cytostatisch wirkende ungesättigte Derivate des Äthylenimins mit vorteilhaften Eigenschaften erhält, wenn man w-ungesättigte Glycidverbindungen der allgemeinen Formel in der Rl einen w-ungesättigten aliphatischen Rest, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe NR und R ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Rest bedeutet, in an sich bekannter Weise mit Äthylenimin oder seinen am Kohlenstoffatom substituierten Derivaten umsetzt.
  • Als o-ungesättigte Glycidverbindungen kommen z. B. Allyl-glycidäther, a-Methylallyl-glyddäther, 1-Allylmercapto-2,3-epoxypropan, 1-(-Methyl-allylmercapto)-2,3-epoxypropan, l-Allylamino-2,3-epoxypropan, l-(N-Methyl-allylamino)-2,3-epoxypropan, 1-[N-Phenyl-buten-(3')-yl-( 1 ')-amino]-2,3-epoxypropan und 1- [N-Ccylohexyl-penten-(4')-yl-( 1 ')-amino] -2,3 -epoxypropan in Betracht. Die höheren Homologen der genannten Verbindungen können ebenfalls verwendet werden.
  • Am Kohlenstoffatom substituierte Derivate des Äthylenimins, die verfahrensgemäß umgesetzt werden, sind z. B. C-Methyläthylenimin, C-Butyläthylenimin, Spirocyclohexanäthylenimin .
  • Das Äthylenimin oder seine am Kohlenstoffatom substituierten Derivate werden mit den w-ungesättigten Glycidverbindungen bei Temperaturen unter 1000 C, gegebenenfalls in Gegenwart eines unter den Umsetzungsbedingungen indifferenten Lösungsmittels, z.B.
  • Wasser, umgesetzt. Man wählt im allgemeinen äquimolare Mengen von Glycidderivat und Äthylenimin.
  • Es kann jedoch zweckmäßig sein, das Äthylenimin im Überschuß zu verwenden. Die Umsetzung vollzieht sich gewöhnlich schon bei Raumtemperatur; sie läßt sich durch Erwärmen des Umsetzungsgemisches beschleunigen. Gelegentlich kann der Zusatz von Polymerisationsinhibitoren oder alkalischen Mitteln günstig sein.
  • Man erhält die als Ausgangsmaterial dienenden Glycidäther, Glycidthioäther und Glycidamine in bekannter bzw. in an sich bekannter Weise durch Umsetzung der entsprechenden ungesättigten Alkohole, Mercaptane oder Amine mit Epichlorhydrin und gegebenenfalls Dehydrohalogenierung. Die co-ungesättigten Glycidderivate lagern sich mit ihrer Epoxygruppe an das Stickstoffatom des Äthylenimins unter Aufspaltung des Epoxyringes und Bildung einer Hydroxylgruppe an.
  • Die erfindungsgemäß hergestellten Äthyleniminverbindungen wirken cytostatisch und übertreffen hierbei die bisher in der Therapie gebräuchlichen Cytostatica: Zum Beispiel besitzen Colchicin, Desacetylmethylcolchicin, ActinomycinC, Stickstofflost und 2,5-Bis-äthylenimino-benzochinon am Sarkom 37 der Maus und am Crockersarkom 180 der Maus in verträglichen Dosen keine tumorhemmende Wirkung.
  • Colchicin und Desacetylmethylcolchicin sind auch am Walkertumor der Ratte völlig wirkungslos. Dagegen besitzen die neuen Äthyleniminverbindungen an sämtlichen genannten Tumoren eine gute wachstumshemmende Wirkung, die meist 100 ovo beträgt, d. h., die Tumore der mit den neuen Verbindungen behandelten Tiere gehen fast nicht oder überhaupt nicht an, während die der unbehandelten Tiere eine erhebliche Größe erreichen.
  • Die vorteilhaften Eigenschaften der Verfahrensprodukte im VergIeich zu dem im Beispiel 1 der deutschen Patentschrift 1 004 614 beschriebenen Äthyleniminohydroxybuten gehen aus den folgenden Tabellen 1 bis 3 hervor.
  • Tabelle 1 zeigt die günstigen Werte der approximativen mittleren letalen Dosen (ALD50) und der therapeutisch wirksamen Dosen an Ratten- und Mäuseimpfgeschwulsten.
  • Die Tabellen 2 und 3 zeigen die Tumorwachstumshemmung bei der Applikation der in der Tabelle 1 angegebenen therapeutisch wirksamen Mengen.
  • Bei dem in der Tabelle 2 genannten Sa-Sarkom handelt es sich um einen aus einem Spontantumor einer Albino-Inzuchtmaus entwickelten soliden Tumor. Er erwies sich gegen viele, sonst stark wirksame Cytostatica als resistent, Tabelle 1
    Approximative
    mittlere letale Therapeutisch wirksame Dosis
    Verbindung Dosis (ALDso) cmm/kg
    (Maus)
    cmm/kg Maus I Ratte
    Äthyleniminohydroxybuten ...................... 35 5 bis 7,5 10
    l-Allyloxy-3-äthylenimino-propanol-(2) ............ 180 20 bis 25 25
    l-Allylmercapto-3-äthylenimino-propanol-(2) 180 20 10
    l-(N-Methyl-allylamino)-3-äthylenimino-propanol-(2) 70 10 bis 15 5
    Die Versuchsanordnung erfolgte gemäß der Veröffentlichung von Oettel und Wilhelm, Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmakologie, Bd. 230, (1957), S. 559 bis 593.
  • Tabelle 2 Antineoplastische Wirkung der Äthyleniminderivate am soliden Ehrlich-Carcinom und soliden S2-Sarkom der Maus
    Tumor-
    Durciischnittliches wachstums-
    Tumor Verbindung Tumorgewicht (g) emmung
    Versuch I Kontrolle %
    Äthyleniminohydroxybuten 0,01 0,71 99
    #1-Allyloxy-3-äthylenimino-propanol-(2) 0,00 1 1,88 100
    Ehrlich-Carcinom -Allylmercapto-3-äthylenimino-propanol-( 0,16 0,69 77
    1-(N-Methyl-allylamino)-3-äthylenimino- 0,09 0,70 87
    propanol-(2)
    Äthyleniminohydroxybuten 0,92 1,24 26
    l I l-Allyloxy-3-äthylenimino-propanol-(2) 1,09 1,19 8
    S2-Sarkom 1 Allylmercapto-3-äthyleniniino-propanol-(2) 0,78 1,24 37
    1-(N-Methyl-allylamino)-3-äthylenimino- 1,00 1,86 46
    propanol-(2)
    Die Versuchstechnik ist dem Archiv für experimentelIe Pathologie und Pharmakologie, Bd. 230 (1957), S. 567 unter II, 1, zu entnehmen; es wurde jedoch die erste Injektion mit den zu prüfenden Verbindungen 24 Stunden nach der Überinapfung des Tumorbreies vorgenommen.
  • Tabelle 3 Antineoplastische Wirkung der Äthyleniminderivate am Ehrlich- und S2-Ascitestumor der Maus
    Durchschnittliche Durchschnittliche Tumor-
    . Ascitesmenge Lebensdauer wachs-
    tums-
    Tumor Verbindung (g) (Tage) tums-
    hemmung
    Versuch Kontrolle Versuch Kontrolle %
    Äthyleniminohydroxybuten 3,9 5,0 12,2 9,9 22
    Ehrlich- 1-Allyloxy-3-äthylenimino-propanol-(2) 7,5 11,2 16,7 15,8 33
    Ascites- 1-Allylmercapto-3-äthylenimino-propanol-(2) 1,7 9,8 34,1 15,0 83
    Carcinom 1 1-(N-Methyl-allylamino)-3-äthylenimino- 0,6 5,6 46,3 10,3 89
    propanol-(2)
    Äthyleniminohydroxybuten 4,0 4,7 17,7 12,5 15
    1-Allyloxy-3-äthylenimino-propanol-(2) 4,7 7,3 17,2 12,2 36
    S2-Ascites- 1 Allylmercapto-3-äthylenimino-propanol-(2) 2,4 4,6 42,4 11,7 48
    Sarkom # 1-(N-Methyl-allylamino)-3-äthylenimino- 2,9 6,0 40,6 12,4 52
    propanol-(2)
    Die Versuchstechnik ist dem Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmakologie, Bd. 230 (1957), S. 578 unter III, 1, zu entnehmen.
  • Ein weiterer Vorteil der neuen cytostatisch wirkenden Verbindungen gegenüber zahlreichen bisher gebräuchlichen Cytostatica, z. B. Dimethansulfonoxybutan, 6-Mercaptopurin und 2,5-Bis-äthylenimino-benzochinon, ist ihre gute Wasserlöslichkeit, die die therapeutische Anwendbarkeit sehr erleichtert.
  • Die neuen Verbindungen können ferner als Ausgangsstoffe für die Herstellung von Kunststoffen verwendet werden.
  • Die in den Beispielen genannten Teile sind Gewichtsteile.
  • Beispiel 1 43 Teile Äthylenimin läßt man unter Rühren bei 25° C zu 114 Teilen Allylglycidäther (erhältlich gemäß USA.-Patentschrift 2 314 039) tropfen. Nach 3 Stunden wird zur Vervollständigung der Umsetzung die Temperatur 60 Minuten auf siedendem Wasserbad bei 100" C gehalten. Das gelbe dünnflüssige Rohprodukt wird fraktioniert destilliert. 74 Teile des 1-Allyloxy-3-äthylenimino-propanol-(2) der Formel gehen bei einem Vakuum von 0,3 mm bei 75" C als farblose Flüssigkeit über. Bei einem Vakuum von 0,5 mm und 169 bis 1700 C erhält man eine weitere Fraktion als hellgelbe Flüssigkeit, vermutlich ein Dimerisat.
  • Beispiel 2 Innerhalb einer Stunde gibt man 1/,Mol 1-Allylmercapto-2,3-epoxypropan (Kp.0,7 41 bis 43° C) zu dem im Sieden gehaltenen Gemisch von 1/2 Mol Äthylenimin, 1/2 ccm Wasser und V2 g Ätznatron und erwärmt noch 1 Stunde auf 80 bis 90" C. Durch Fraktionierung wird in 55°/Oiger Ausbeute l-Allylmercapto-3-äthylenimino-propanol-(2) (Kp., 88 bis 92" C) erhalten.
  • Beispiel 3 53 g l-(N-Methyl-allylamino)-2,3-epoxypropan (Siedebereich 55 bis 71"C bei 22 mm Druck) werden mit 18 g Äthylenimin und 1 g 500/iger wäßriger Natriumhydroxydlösung 4 Stunden auf 80"C erhitzt. Bei der anschließenden Destillation gehen bei 66"C und einem Druck von 0,15 mm 17 g 1-(N-Methyl-allylamino)-3-äthylenimino-propanol-(2) der Formel über.
  • Beispiel 4 Zu 27 g o;-Methylallyl-glycidäther (Kp.2o 65 bis 700 C) wird 1 g 500/0ige wäßrige Natriumhydroxydlösung gegeben, und in die Mischung werden innerhalb von 11/2 Stunden 11,2 g C-Methyläthylenimin eingetropft.
  • Dann wird das Reaktionsgemisch weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, 1 Stunde auf 90 bis 100"C erhitzt und anschließend fraktioniert. Bei 63"C und einem Druck von 0,4mm gehen 14g l-(oc-Methylallyloxy)-3-isopropylenimino-propanol-(2) als farblose Flüssigkeit über.
  • Beispiel 5 Analog dem Beispiel 3 wird 1 - (N - Propyl-allylamino)-2,3 -epoxypropan zu 1 - (N- Propyl- allylamino) - 3 - äthylenimino-propanol-(2) der Formel umgesetzt. Kp.0,2 68 bis 69"C.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von ungesättigten Derivaten desÄthylenimins,dadurch gekennzeichnet, daß man co-ungesättigte Glycidverbindungen der allgemeinen Formel in der R1 einen co-ungesättigten aliphatischen Rest, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe NR und R ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Rest bedeutet, in an sich bekannter Weise mit Äthylenimin oder seinen am Kohlenstoffatom substituierten Derivaten umsetzt.
    In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 004 614; USA*-Patentschrift Nr. 2 314039; Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4. Auflage, Bd. 17, S. 105.
DEB44427A 1957-04-26 1957-04-26 Verfahren zur Herstellung von ungesaettigten Derivaten des AEthylenimins Pending DE1115256B (de)

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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2314039A (en) * 1940-09-30 1943-03-16 Shell Dev Process for the production of epoxide ethers
DE1004614B (de) * 1954-06-26 1957-03-21 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von stickstoffhaltigen Anlagerungsverbindungen

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2314039A (en) * 1940-09-30 1943-03-16 Shell Dev Process for the production of epoxide ethers
DE1004614B (de) * 1954-06-26 1957-03-21 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von stickstoffhaltigen Anlagerungsverbindungen

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