DE1162839B - Verfahren zur Herstellung von 18-oxygenierten 21-Hydroxy-pregnanverbindungen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. Kl.: C 07 c

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

Deutsche Kl.: 12 ο-25/06

C 22184 IVb/12 ο
20. August 1960
13. Februar 1964

Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Einführung der 21-ständigen Hydroxygruppe in 18-Hydroxy-20-oxo-pregnanverbindungen, welche in 21-Stellung nicht substituiert sind.

Das Verfahren besteht darin, daß man ein in 21-Stellung unsubstituiertes, gesättigtes oder ungesättigtes 20(18)-Cyclohemiketal einer 18-Hydroxy-20-oxo-pregnanverbindung mit einem Veresterungsmittel in an sich bekannter Weise behandelt, aus der erhaltenen Verbindung nach an sich bekannten Methoden Säure abspaltet und das gebildete Zl²⁰-18,20-Oxido-pregnen anschließend in bekannter Weise in 20,21-Stellung dihydroxyliert.

Die Ausgangsstoffe können auch tautomer als freie 18-Hydroxy-20-keto-pregnanverbindungen aufgefaßt werden. Sie sind bekannt oder können, wie nachstehend angegeben, hergestellt werden. Sie können weitere Substituenten, vorzugsweise freie oder funktionell abgewandelte Hydroxy- oder Oxogruppen, wie veresterte Hydroxy- oder ketalisierte Oxogruppen, in 3- und gegebenenfalls auch in 11-Stellung enthalten. Sie können gesättigt oder ungesättigt sein, so z. B. ausgehend von den Kohlenstoffatomen 4 oder 5 eine Doppelbindung aufweisen. Als Ausgangsstoffe verwendet man in erster Linie Verbindungen der Formel

worin R zwei Wasserstoffatome oder eine freie oder veresterte Hydroxygruppe und Wasserstoff oder eine Oxogruppe bedeutet.

beziehungsweise

Verfahren zur Herstellung von 18-oxygenierten
21-Hydroxy-pregnanverbindungen

Anmelder:

CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt,

Hamburg 36, Neuer Wall 10

Als Erfinder benannt:

Dr. Albert Wettstein, Riehen,

Dr. Julius Schmidlin, Basel (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 28. August 1959 (Nr. 77 487)

Sofern die Ausgangsstoffe, wie diejenigen der obengenannten Vertreter mit Sauerstoff in 11-Stellung, neu sind, können sie beispielsweise ausgehend von den im Patent 1 127 355 beschriebenen 18-Monoacylaten von 11 -oxygenierten 18-Hydroxy-20-keto-pregnanverbindungen erhalten werden. Die Darstellung solcher Ausgangsstoffe sei am Beispiel des 11,18-Dihydroxy-progesterons illustriert: Das zl^B-3,20-Bis-äthylendioxyll^-hydroxy-18-acetoxy-pregnen kann durch Hydrolyse mit wäßriger Essigsäure in das 3,20-Diketon und hierauf durch Einwirkung von methanolischer Kaliumcarbonatlösung in das zl⁴-3,20-Dioxo-ll/J,18-dihydroxy-pregnen übergeführt werden. Das entsprechende 11-Epimere erhält man aus dem erstgenannten Diketal, welches durch Oxydation mit Pyridiniumchromat in das 11-Keton, hierauf durch Reduktion mit Kalium in Ammonium—Isopropanol in das ll«,18-Dihydroxy-3,20-diketal und dieses schließlich durch Hydrolyse mit wäßriger Essigsäure in das erwünschte Zl⁴ - 3,20 - Dioxo -11«, 18-dihydroxy - pregnen übergeführt wird.

Zur Veresterung der Ausgangsstoffe verwendet man Säurehalogenide oder -anhydride, beispielsweise von aliphatischen oder vorzugsweise solche von aromatischen Sulfo- oder Carbonsäure, wie der Methansulfosäure, Benzolsulfosäure, p-Toluolsulfosäure bzw. der Benzoesäure oder der Anthrachinon-iö-carbonsäure. Dabei arbeitet man mit Vorteil in Gegenwart einer Base, beispielsweise von Pyridin.

In den so erhaltenen 20-Hemiketalestern läßt sich nun der Säurerest in 20-Stellung in überraschend glatt

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verlaufender Reaktion unter Ausbildung einer Doppelbindung in 20(21)-Stellung eliminieren. Die Abspaltung kann durch Erhitzen und/oder durch Einwirkung von Basen erfolgen. Bei Alkyl- oder Arylcarbonsäureestern wird die verfahrensgemäße Pyrolyse Vorzugsweise unter vermindertem Druck in Anwesenheit oder auch in Abwesenheit eines Verdünnungsmittels vorgenommen. Alkyl- und Arylsulfosäureester werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren vorteilhaft durch Einwirkung von Basen gespalten. Als Abspaltungsmittel verwendet man insbesondere tertiäre Amine, wie 2,4,6-Trimethylpyridin oder N,N-Dimethylanilin, ferner Alkalihydroxyde oder -alkoxyde, beispielsweise Natronlauge oder Natriummethylat, oder auch Hydroxyde oder Oxyde der Erdalkali- bzw. der Erdmetalle, z. B. Bariumhydroxyd oder Aluminiumoxyd. Die Veresterung der 20-ständigen Hydroxygruppe und die Abspaltung können auch in einem Arbeitsgang durchgeführt werden.

Die Hydroxylierung der zl²⁰-18,20-Oxido-pregnene erfolgt zweckmäßig mit dosierten Mengen eines fünfbis achtwertigen Metalloxyds, z. B. von Osmiumtetroxyd oder Wolframtrioxyd, vorzugsweise in Kombination mit Sauerstoff abgebenden Mitteln, wie Wasserstoffperoxyd, eines Aminoxydperoxyds, beispielsweise von Triäthylaminoxyd-peroxyd oder N-Methylmorpholinoxyd-peroxyd, oder eines Aryljodosoacylates, wie z. B. Phenyljodosoacetat. Die Hydroxylierungsreaktion wird vorteilhaft in Gegenwart von Pyridin durchgeführt.

Die Verfahrensprodukte sind zum Teil neu und stellen therapeutisch wertvolle Verbindungen mit mineralocorticoider Wirkung dar. Sie können z. B. für die Behandlung der Addisonschen Krankheit, von Schockzuständen und der Asthenie verwendet werden. Besonders genannt seien das mineralo-corticoid hochwirksame 18-Hydroxy-corticosteron und seine Ester, ferner das 18-Hydroxy-ll-dehydro-corticosteron und seine Ester. Die verfahrensgemäß erhaltenen Verbindungen können überdies als Ausgangsstoffe zur Herstellung weiterer 18-oxygenierter Corticosteroide mit Nebennierenrindenhormonwirkung dienen.

Die verfahrensgemäß erhältlichen Wirkstoffe können als Heilmittel in der Human- und Veterinärmedizin, z. B. in Form von Stoffmischungen, verwendet werden, die neben dem Wirkstoff einen festen oder flüssigen Arzneimittelträger enthalten. Als Trägermaterial kommen solche pharmazeutischen, organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topicale Applikation geeignet sind und die mit den Verfahrensprodukten nicht reagieren, z. B. Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker,Stärke Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin oder andere Arzneimittelträger. Für die parenterale Verabreichung dienen vorzugsweise Lösungen, in erster Linie ölige oder wäßrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die enterale Applikation sinngemäß Tabletten oder Dragees, für die topicale Anwendung Salben oder Creams, die gegebenenfalls jeweils sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgierungsmitteln, Salzen zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffern, versetzt werden.

Die folgende Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Man kann dabei insbesondere die Lösungsmittel, die Mengenverhältnisse und Temperaturbedingungen variieren. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

Eine Lösung von 172,5 mg d,l-zl⁴-3,l 1,20-Trioxo-18-hydroxy-pregnen bzw. dessen 20-Hemiketal und 475 mg p-Tosylchlorid in 5 cm³ wasserfreiem Pyridin wird 6 Tage bei 0° stehengelassen. Das Reaktionsgemisch verdünnt man hierauf mit Benzol, schüttelt bei 0 bis 5° nacheinander mit 2 n-Salzsäure, 0,1 n-Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser aus, trocknet die Lösung mit Natriumsulfat und engt sie im Vakuum auf ein Volumen von etwa 25 cm³ ein. Das so erhaltene Konzentrat wird an einer in Benzol bereiteten Säule von 12,5 g Silicagel chromatographiert. Die mit reinem Benzol und Benzol-Essigsäureäthylester-Gemischen von steigendem Essigestergehalt abgelösten Anteile werden laufend auf ihre Infrarotabsorption geprüft. Die im Bereich von 8,4 bis 8,6 μ stark absorbierenden Eluate werden vereinigt und stellen das rohe d,l-Z!⁴-3,ll-Dioxo-18,20-oxido-20-tosyloxy-pregnen dar^ welches ohne weitere Reinigung der Abspaltungsreaktion unterworfen wird.

Eine Lösung von 50 mg d,l-zl⁴-3,l 1 -010X0-18,20-0X1-do-20-tosyIoxy-pregnen in 1 cm³ 2,4,6-Trimethylpyridin und 4 cm³ m-Xylol wird in Stickstoffatmosphäre 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach beendeter Umsetzung dampft man die Lösung an der Hochvakuumpumpe bei einer Badtemperatur von 40° ein, löst den Rückstand in Benzol, wäscht die Lösung nacheinander mit l,5n-o-Phosphorsäure, mit O,5n-Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und chromatographiert die getrocknete Lösung an einer in Benzol bereiteten Säule von 5 g Silicagel. Man eluiert zunächst mit Benzol, dann mit Gemischen von Benzol und Essigsäureäthylester von steigendem Estergehalt und prüft die anfallenden Fraktionen auf Infrarotabsorption im Gebiet von 7,85 bis 8,15 μ. Die in diesem Bereich stark absorbierenden Fraktionen werden vereinigt, sie stellen rohes d,l-A ⁴> ^ao-3,11 -Dioxo-18,20-oxido-pregnadien dar, welches für die anschließende Hydroxylierung direkt verwendet werden kann.

18,2 mg d,l-/1⁴-²⁰-3,ll-Dioxo-18,20-oxido-pregnadien werden in 4,2 cm³ Benzol und 0,11 cm³ Pyridin gelöst und unter Nachspülen mit 1,4 cm³ Benzol 16 mg Osmiumtetroxyd zugegeben. Nach 14stündigem Rühren bei Raumtemperatur engt man die Lösung im Vakuum auf etwa 1,4 cm³ ein, gibt 5,6 cm³ Methanol und 5,6 cm³ 0,25molares wäßriges Ammoniumsulfit zu und schüttelt das Gemisch 1 Stunde. Man versetzt hierauf mit 100 mg Kieselgur, nutscht ab und dampft das Filtrat in Vakuum auf ein Restvolumen von etwa 3 cm³ ein. Das Hydroxylierungsprodukt wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Zur Reinigung trägt man den in Methylenchlorid gelösten Rückstand auf sechs Blätter Whatman-Papier Nr. 1 (18,5 χ 45 cm; gewaschen mit Chloroform und Methanol) auf und chromatographiert im Lösungsmittelsystem Bl₁ von Bush. Die auf Grund der UV-Absorption lokalisierbare Zone vom Ri-Wert 0,09 bis 0,16 wird ausgeschnitten, mit Methanol eluiert und das vereinigte Eluat im Vakuum schonend eingedampft. Den Rückstand extrahiert man portionenweise mit insgesamt 18 cm³ Benzol, engt die gesammelten Auszüge im Vakuum zunächst bis auf ein Volumen von etwa 1,6 cm³ ein, filtriert alsdann

durch eine kleine Wattesäule und dampft das blanke Filtrat schließlich vollständig ein. Der zurückbleibende Lack kristallisiert nach Aufnehmen in wenig Aceton bei vorsichtigem Zusetzen von Äther. Man erhält so reines d,l-Zl⁴-3,ll,20-Trioxo-18,21-dihydroxy-pregnen bzw. dessen 20-Hemiketal in rundlichen Drusen vom F. 158 bis 160,5°.

Den oben verwendeten Ausgangsstoff erhält man ausgehend von ά,Ι-Δ ⁴-3,20-Dioxo-l 1/5-hydroxy-18-acetoxy-pregnen, dessen Herstellung im deutschen Patent 1 127 355 beschrieben ist, wie folgt:

Zu einer Lösung von 971 mg d,l-Zl ⁴-3,20-Dioxoll/3-hydroxy-18-acetoxy-pregnen vom F. 187,5 bis 189° in 50 cm³ Eisessig gibt man unter Rühren 31,7 cm³ einer in bezug auf Sauerstoff 0,079 η-Lösung von *5 Chromsäure in Eisessig. Nach ¹J₂, 1, 2 und 4 Stunden setzt man weitere je 3,2 cm³ Chromsäurelösung von derselben Konzentration zu und zerstört schließlich das überschüssige Oxydationsmittel nach einer Reaktionsdauer von 6 Stunden mit 1 cm³ Methanol. Die ^ao bis zum folgenden Tag gestandene Lösung dampft man im Vakuum bis zur Syrupkonsistenz ein, nimmt das Rohprodukt in Methylenchlorid auf, wäscht die Lösung eiskalt mit 0,5 n-Schwefelsäure, 0,5 n-Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser, trocknet sie ^5 mit Natriumsulfat und dampft sie ein. Der Rückstand gibt aus Äther 831 mg d,l-zl⁴-3,ll,20-Trioxo-18-acetoxy-pregnen vom F. 153 bis 154,57161,5 bis 162,5°

387 mg d,l-Zl⁴-3,ll,20-Trioxo-18-acetoxy-pregnen schüttelt man mit 50 cm³ 0,4 η-Lösung von Kaliumcarbonat in 75%igem Methanol, wobei nach wenigen Minuten eine blanke Lösung entsteht. Nach einer Reaktionsdauer von insgesamt I¹J₂ Stunden wird das überschüssige Carbonat durch Zugabe von festem Kohlendioxyd in Hydrogencarbonat übergeführt und das Gemisch nach Verdünnen mit 25 cm³ Wasser im Vakuum von Methanol befreit. Das ausgefallene Rohprodukt nimmt man in Methylenchlorid auf, wäscht die Lösung mit Wasser, trocknet sie mit Natriumsulfat und dampft sie ein. Der Rückstand wird auf 200 Blättern Whatman-Papier Nr. 1 (18,5 χ 45cm; gewaschen mit Chloroform und Methanol) im Lösungsmittelsystem Formamid—Benzol nach Z a f f a r ο η j chromatographisch getrennt. Eluieren der auf Grund der UV-Absorption lokalisierten Zone vom Rf-Wert 0,40 bis 0,48 mit 20°/₀igem wäßrigem Tetrahydrofuran, Einengen des Eluats im Vakuum und Extraktion des wäßrigen Rückstands mit Benzol liefert nach dem Trocknen mit Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum einen gelbstichigen Rückstand, der aus Aceton nach Zusetzen von Äther kristallisiert. Man erhält so das reine d,l-Zl⁴-3,ll,20-Trioxo-18-hydroxy-pregnen bzw. dessen 20-Hemiketal vom F. 164,5 bis 166°.

Geht man in dem obigen Beispiel von der entsprechenden 1 l/?-Hydroxyverbindung, dem d,l-J⁴-3, 20-Dioxo-l 1/3,18-dihydroxy-pregnenbzw. dessen20-Hemiketal aus, welches aus dem im Patent 1 127 355 beschriebenen d,l- Δ ⁴-3,20-Dioxo-1 lß-hydroxy-18-acetoxy-pregnen durch Verseifen mit Kaliumcarbonat in Methanol hergestellt wird, so erhält man in analoger Weise durch Veresterung mit p-Tosylchlorid in Pyridin das ά,Ι-Δ ⁴-3-Oxo-l lß-hydroxy-l 8,20-oxido-20-tosyloxy-pregnen. Das so gebildete Tosylat liefert nach der vorstehend angegebenen Verfahrensweise bei der Behandlung mit 2,4,6-Trimethyl-pyridin das d,l-zd*>²⁰-3-Oxo-l l^-hydroxy-18,20-oxido-pregnadien und dieses nach der Umsetzung mit Osmiumtetroxyd das d,l-Zl ⁴-3,20-Dioxo-1 Iß, 18,21 -trihydroxy-pregnen bzw. dessen 20-Hemiketal vom F. 174 bis 176,5°.

Beispiel 2

Eine Lösung von 330,5 mg /l⁴-3,20-Dioxo-18-hydroxy-pregnen bzw. dessen 20-Hemiacetal und 0,30 cm³ Benzoylchlorid in 2,2 cm³ 2,4,6-Trimethyl-pyridin wird 16 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erwärmt. Man dampft sodann das 2,4,6-Trimethyl-pyridin mitsamt dem überschüssigen Benzoylchlorid im Hochvakuum ab und erhitzt den Rückstand in einem Kugelrohr im Vakuum der Quecksilberdampfstrahlpumpe 30 Minuten auf 290 bis 310°. Das Destillat wird in Äther gelöst, die Lösung mit 2 n-Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die so erhaltenen neutralen Anteile des Pyrolyseprodukts trennt man an einer in Hexan bereiteten Säule von 10 g Aluminiumoxyd auf. Mit Benzol-Hexan-Gemisch (1:1) und reinem Benzol werden 105 mg rohes /d*>^ao-3-Oxo-18,20-oxido-pregnadien eluiert, welche, in 15 cm³ Benzol und 0,50 cm³ Pyridin gelöst, mit 105 mg Osmiumtetroxyd umgesetzt werden. Die Spaltung des Osmiumesters und weitere Aufarbeitung erfolgt sinngemäß nach den im Beispiel 1 gemachten Angaben. Nach präparativer papierchromatographischer Reinigung des Rohprodukts im System Formamid/Benzol—Chloroform (1 : 1), Eluieren der UV-absorbierenden Zone vom Rj-Wert 0,30 bis 0,45 erhält man aus dem benzollöslichen Anteil durch Umkristallisieren aus Äther—Methanol 37 mg Δ ⁴-3,20-Dioxo-18,21 -dihydroxy-pregnen bzw. dessen 20-Hemiketal vom

F. 195 bis 198°. _, _{+ +} ...

Claims (5)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 18-oxygenierten 21 - Hydroxy - pregnanverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß maneinin21-Stellung unsubstituiertes, gesättigtes oder ungesättigtes 20(18)-Cyclohemiketal einer 18-Hydroxy-20-oxopregnanverbindung mit einem Veresterungsmittel in an sich bekannter Weise behandelt, aus der erhaltenen Verbindung nach an sich bekannten Methoden Säure abspaltet und das so gebildete Zl²⁰-18,20-Oxido-pregnen anschließend in bekannter Weise in 20,21-Stellung dihydroxyliert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 20(18)-Cyclohemiketal einer 18-Hydroxy-20-oxo-pregnanverbindung, welches in 3- oder in 3- und 11-Stellung freie oder funktionell abgewandelte Hydroxy- oder Oxogruppen aufweist, als Ausgangsstoff verwendet.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man mit einem reaktionsfähigen Carbonsäure- oder SuIf onsäurederivat, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, verestert.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Abspaltung von Säure durch Erhitzen oder in Gegenwart von basischen Mitteln, vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, durchführt.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydroxylierung mit dosierten Mengen eines fünf- bis achtwertigen Metalloxyds, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, durchführt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Journ. Am. Chem. Soc, Bd. 81 (1959), S. 1010/1011.

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