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Verfahren zur Herstellung von ungesättigten 6-Halogenpregnanverbindungen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer ungesättigter 6-Halogenpregnanverbindungen
der allgemeinen Formeln
worin X Chlor oder Fluor, X' Wasserstoff, Chlor oder Fluor, Y eine ß-Hydroxygruppe
und ein Wasserstoffatom oder eine Oxogruppe und R1 Wasserstoff oder den Acylrest
einer aliphatischen Carbonsäure darstellt. Die Verfahrensprodukte zeichnen sich
durch eine hohe Nebennierenrindenhormonwirkung aus.
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Die neuen ungesättigten 6-Halogen-pregnanverbindungen werden erhalten,
wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel
worin X, X1, Y und R1 die eingangs beschriebene Bedeutung zukommt, in an sich bekannter
Weise mit Chloranil dehydriert und, wenn erwünscht, veresterte Hydroxygruppen verseift,
erhaltene ; 44,6-Pregnadiene, in welchen 'X = Cl ist, durch Dehydrierung mit Selendioxyd
oder weitere Behandlung mit Chloranil in die entsprechenden 41.4,6-pregnatriene
überführt und/oder freie Hydroxygruppen mit einer aliphatischen Carbonsäure oder
deren funktionellen Derivaten verestert.
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Gemäß dem Verfahren der USA.-Patentschrift 2 895 969 ist es zwar bekannt,
mittels Chloranil eine Doppelbindung in 1- und/oder 6-Stellung von 4-Chlor- oder
-Brom-progesteron einzuführen, wobei progestativ wirksame Verbindungen erhalten
werden. Demgegenüber ist es überraschend, daß beim erfindungsgemäßen Verfahren praktisch
keine Abspaltung von Halogen X, z. B. in Form von Halogenwasserstoff, stattfindet.
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Bei der verfahrensgemäßen Behandlung mit Chloranil erhält man je nach
der Reaktionstemperatur als Endstoff ein 44,6-Pregnadien oder d1.4,s-Pregnatrien.
So werden beim Arbeiten in siedendem Xylol 44,6-Pregnadiene, in siedendem n-Amylalkohol
dagegen zur Hauptsache 41.4, 6-Pregnatriene erhalten. Erhaltene 6-Chlor-44,6-pregnadiene
lassen sich durch weitere Einwirkung von Chloranil oder aber durch Dehydrierung
mit Selendioxyd in einem tertiären Alkohol, wie tertiärem Butyl- oder Amylalkohol,
vorteilhaft in Gegenwart einer tertiären Base, wie Pyridin, in die entsprechenden
d1,4,6_pregnatriene überführen.
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In den erhaltenen 44,6-Pregnadienen und 41,4.6-Pregnatrienen lassen
sich veresterte Hydroxygruppen, insbesondere die 21-Ester, in an sich bekannter
Weise, z. B. mit Alkalimetallbicarbonaten, -carbonaten oder
-alkoholaten,
hydrolysieren, bzw. es lassen sich Hydroxygruppen durch Behandlung mit solchen Acylierungsmitteln,
die sich von einer aliphatischen Carbonsäure ableiten, verestern.
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Die als Ausgangsstoffe verwendeten d4-3-Ketone mit einem Chlor- oder
Fluoratom in 6-Stellung sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Methoden herstellen.
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Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Beispiel 1 Eine Mischung von 5
g 6a-Chlor-hydrocortison, 7 g Chloranil und 100 cm3 n-Amylalkohol wird 16 Stunden
am Rückfluß gekocht, sodann gekühlt und mit Äther verdünnt. Die Lösung wird nacheinander
mit Wasser, 5o/oiger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Die chromatographische Aufarbeitung des Rückstandes ergibt nach Acetylierung das
21-Acetat des 6-Chlor-J1.M - pregnatrien - 11ß,17a,21 - triol - 3,20 - dions; Smp.
163 bis 167°; @max = 228 bis 297 m#t; log e = 3,96, 3,97.
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Auf gleiche Weise wird das 21-Acetat des 6a-Chlorcortisons in das
21-Acetat des 6-Chlor-41.4,6-pregnatrien - 17a,21 - diol - 3,11,20 - trions umgewandelt;
Smp. 195 bis 197°; [a]D = +207° (Dioxan); Amax = 228, 262, 286 m#L; log e
= 3,95, 4,04, 4,01. Beispiel 2 Eine Mischung von 5 g des 21 -Acetats von 6a-Chlorhydrocortison,
4 g Chloranil und 100 cm3 Xylol wird während 12 Stunden am Rückfluß gekocht und
das Reaktionsprodukt, wie im vorangehenden Beispiel beschrieben, aufgearbeitet;
man erhält so das 21 - Acetat des 6 - Chlor - 44, 6 - pregnadien - 11 ß,17a, 21-triol-3,20-dions;
Smp. 144 bis 147°; [a]D = + 142° (Chloroform); Amax = 286 mp.; log e = 4,25.
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Auf gleiche Weise wird das 21 -Acetat von 6a-Chlorcortison in das
21-Acetat des 6-Chlor-44.6-pregnadien - 17a,21 - diol - 3,11,20 - trions umgewandelt;
Smp. 198 bis 200°; [a]D = +233° (Dioxan).
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1 g des 21-Acetates von 6-Chlor-A4,6-pregnadienl lß,17a,21-triol-3,20-dion
wird mit 50 cm3 wasserfreiem tert.-13 utanol, 300 mg Selendioxyd und 0,1 em3 Pyridin
vermischt und die Mischung während 70 Stunden in Stickstoffatmosphäre am Rückfluß
gekocht, sodann abgekühlt und mit Äthylacetat verdünnt. Die Mischung wird durch
Diatomeenerde (bekannt unter dem Handelsnamen Celit) filtriert und der Rückstand
mit Äthylacetat gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschlösungen werden unter
vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Wasser behandelt.
Der Rückstand wird filtriert, getrocknet und durch Chromatographie gereinigt. Man
erhält so das 21-Acetat des 6-Chlor-A1,4,6_pregnatrien-11 ß,17a,21-triol-3,20-dions,
welches mit dem gemäß dem vorhergehenden Beispiel erhaltenen Produkt identisch ist.
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Auf gleiche Weise erhält man durch Behandlung des 21-Acetats von 6-Chlor-44,6-pregriadien-17a,21-diol-3,11,20-trion
mit Selendioxyd das 21-Acetat des 6-Chlor-A 1.4.6_pregnatrien-17a,21-diol-3,11,20-trions,
welches mit dem gemäß dem vorstehenden Beispiel erhaltenen Produkt identisch ist.
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Beispiel 3 1 g 21-Acetat des 6 -Chlor - 44,6 - pregnadienllß,17a,21-triol-3,20-dions,
erhalten gemäß dem ersten Abschnitt des vorangehenden Beispiels, werden mit Chloranil
in n-Amylalkohol-Lösung behandelt. Auf diese Weise erhält man das 21-Acetat des
6-Chlor-d 1,4.6-pregnatrien-11 ß,17a,21-triol-3,20-dions. Wird das gleiche Verfahren
auf das 21-Acetat des 6-Chlor-44,6-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trions angewendet,
so erhält man das 21-Acetat des 6-Chlor--,I 1.4.6-pregnatrien-17a,21-diol-3,11,20-trions
; diese Triene sind mit denjenigen, welche gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 erhalten
werden, identisch. Beispiel 4 Eine Lösung von 1 g 21-Acetat des 6-Chlor-_i1.4.6-pregnatrien-l1ß,17a,21-triol-3,20-dions,
das nach einem der vorstehenden Beispiele hergestellt wurde, in 200 cm3 Methanol
wird auf 0° gekühlt und unter Stickstoffatmosphäre mit 125 mg Natriummethylat behandelt.
Die Mischung wird 15 Minuten auf 0° gehalten, mit Essigsäure neutralisiert und im
Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser behandelt und der
Niederschlag filtriert, getrocknet und aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält
so das freie 6-Chlor-41.4.6-pregnatrien-I 1 ß,17a,21-triol-3,20-dion; Araax
= 228, 262, 296 mp.; log e = 3,99, 4,04, 4,01.
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Durch Anwendung des gleichen Verfahrens stellt man auch das freie
6-Chlor-.41.4,6-pregnatrien-17a, 21-diol-3,11,20-trion (Smp. 155 bis 158°, imax
= 228,
290 m#L, log e = 3,91, 4,06), 6-Chlor-44,6-pregnadienllß,17a,21-triol-3,20-dion
und 6-Chlor-d4#6-pregnadien - 17a,21 - diol - 3,11,20 - trion dar; Smp. 163 bis
166°; .lmax = 282 m#z; log e = 4,24. Beispiel 5 Eine Mischung von 1,5 g 21-Acetat
des 6a-Fluorcortisons, 2 g Chloranil und 30 cm3 wasserfreiem n-Amylalkohol wird
16 Stunden am Rückfluß gekocht, dann gekühlt und mit Äther verdünnt; die Lösung
wird mit Wasser, 5o/oiger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Durch Chromatographie
des Rückstandes an mit Essigester durchtränktem Aluminiumoxyd erhält man das 21-Acetat
des 6-Fluor-41.4.6-pregnatrien - 17a,21 - diol - 3,11,20 - trions; Smp. 210 bis
214°; .lmax = 226, 260, 286 m[.; log e = 3,98, 4,02, 4,01. Beispiel 6 1 g des 21-Acetats
von 6a-Fluor-9a-chlor-44-pregnen-11ß,17a,21-triol-3,20-dion wird mit 1,6 g Chloranil
und 40 cm3 Xylol vermischt und 12 Stunden am Rückfluß gekocht. Die abgekühlte Mischung
wird mit Äther verdünnt, mit Wasser, 5o/oiger Natriumcarbonatlösung und Wasser neutral
gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck
zur Trockne eingedampft. Durch Chromatographie des Rückstandes an mit Essigester
durchtränktem Aluminiumoxyd erhält man das
21-Acetat von 6-Fluor-9a-chlor-J4,6-pregnadien-I
1ß, 17a,21-triol-3,20-dion; @.max = 282 mN.; log e = 4,22.