DE1161278B

DE1161278B - Verfahren zur Herstellung von Azepinderivaten und deren Salzen.

Info

Publication number: DE1161278B
Application number: DE1959G0028521
Authority: DE
Inventors: Walter Schindler Riehen und Dr Henri Dietrich Basel Dr (Schweiz)
Original assignee: J R Geigy A G Basel Schweiz; JR Geigy AG
Current assignee: J R Geigy A G Basel Schweiz; Novartis AG
Priority date: 1958-12-06
Filing date: 1959-12-05
Publication date: 1964-01-16

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND Internat. Kl.: C07d

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Deutsche KL: 12p-5

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

G 28521 IVd/12 ρ 5. Dezember 1959 16. Januar 1964

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Azepinderivaten und deren Salzen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.

In einem aromatischen Ring monoalkylierte bzw. -halogenierte 10,ll-Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepine und 5H-Dibenzo[b,f]azepine sowie ihre N-Derivate und Salze sind bisher nicht bekanntgeworden. Es wurde nun gefunden, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel

in der X die Äthylen- oder Vinylengruppe, R einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Chloroder Bromatom, Y einen Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und zwei bis vier Brückengliedern, Ri und R2 niedere Alkylreste oder Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom und gegebenenfalls einem Sauerstoffatom, einer Alkylimino-, Hydroxyalkylimino- oder Alkanoyloxyalkyliminogruppe einen heterocyclischen Rest oder R2 auch einen Alkylenrest, der mit dem Alkylenrest Y verbunden ist, bedeuten, sowie deren Salze erhält, wenn man

a) 3-Alkyl- bzw. 3-Halogen-iminodibenzyle oder 3-Alkyl- bzw. 3-Haiogeniminostilbene der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung von Azepinderivaten und deren Salzen

Anmelder:

J. R. Geigy A. G., Basel (Schweiz) Vertreter:

Dr. F. Zumstein, Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr.

Als Erfinder benannt:

Dr. Walter Schindler, Riehen, Dr. Henri Dietrich, Basel (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 6. Dezember 1958 (Nr. 67 045, Nr. 67 046, Nr. 67 048 und Nr. 67 049)

Schweiz vom 12. Januar 1959 (Nr. 68 200 und Nr. 68 201)

b) Verbindungen der allgemeinen Formel

oco

Ri

II CO — O — Y — N(

zur Abspaltung von Kohlendioxyd erhitzt oder

c) reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel

in Gegenwart von Kondensationsmitteln mit reaktionsfähigen Estern von Aminoalkoholen der alJ^" meinen Formel

HO —Y-N

Ri
R₂ Y-OH mit sekundären Aminen der allgemeinen Formel

III H —N(

R₂'

umsetzt oder

in der R2' die für R₂ angegebene Bedeutung hat,

309 779/253

jedoch nicht mit dem Alkylenrest Y verbunden sein kann, umsetzt oder
d) Verbindungen der allgemeinen Formel

VII

in der Rs ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, mit niedermolekularen Alkylierungsmitteln behandelt oder

e) Verbindungen der allgemeinen Formel

VIII

R₂"

in der Yi, Ri" und R2" Reste entsprechend den für Y, Ri und R2 angegebenen Resten bedeuten, wobei jedoch mindestens in einem der Reste mindestens eine an ein Stickstoffatom gebundene Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, mit Alkalimetall-Erdmetall-Hydriden behandelt und die erhaltenen Basen gegebenenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren umsetzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiallergische, sedative, spasmolytische, serotoninantagonistische, antiemetische und adrenolytische Wirksamkeit; sie hemmen z.B. auch die durch Pilocarpin hervorgerufene Speichelsekretion. Die genannten Stoffe kommen bei peroraler und gegebenenfalls auch subcutaner Verabreichung zur Behandlung von gewissen Formen von Geisteskrankheiten, insbesondere Gemütsdepressionen, zur Behandlung der allergischen Rhinitis sowie zur Potenzierung der Wirkung anderer Arzneistoffe, insbesondere von Narkotika, in Betracht.

Gegenüber den aus der deutschen Auslegeschrift 1 038 047 und der österreichischen Patentschrift 200 578 bekanntgewordenen, in 3,7-Stellung disubstituierten Iminodibenzylen und Iminostilbenen 5c besitzen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen bei Toxizitäten der gleichen Größenordnung eine 1,5- bis 2fach höhere serotoninantagonistische Wirksamkeit, welche durch die Ermittlung der Hemmwirkung der Verbindungen auf die Bildung von Ödemen nach Injektion einer wäßrigen Lösung von Serotonin-Creatininsulfat in die Hinterpfoten von Ratten festgestellt wurde. Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen zeigen außerdem eine antiemetische Wirksamkeit, die durch die Verminderung der Brechwirkung bei Hunden, denen eine Dosis von 0,1 mg/kg Körpergewicht Apomorphin subcutan verabreicht worden war, feststellbar ist, während die bekannten Verbindungen dessen Brechwirkung sogar steigern.

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach der unter a) angegebenen Arbeitsweise werden als Kondensationsmittel insbesondere Natriumamid, Lithiumamid. Kaliumamid, Natrium oder Kalium, Butyllithium, Phenyllithium, Natriumhydrid oder Lithiumhydrid verwendet. Die Umsetzung kann in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wovon als Beispiele Benzol, Toluol und Xylole genannt seien, durchgeführt werden.

Als reaktionsfähige Ester von Aminoalkoholen der allgemeinen Formel III kommen insbesondere die Halogenide in Frage, im einzelnen seien genannt: Dimethylaminoäthylchlorid, Diäthylaminoäthylchlorid^ethyläthylaminoäthylchlorid^-Dimethylaminopropylchlorid. /Ϊ-Dimethylaminoisopropylchlorid, y-Dimethylaminopropylchlorid, o-Dimethylaminobutylchlorid, «-Methyl-y-dimethylamino-n-amylchlorid, /i-(Di-n-propylamino)-äthylchlorid, /HMethylisopropyl-amino)-äthylchlorid, /ii-(Di-n-butylamino)-äthylchlorid, β - (Di - isobutyl - amino) - äthylchlorid, Pyrrolidinoäthylchlorid, Piperidinoäthylchlorid, γ-ΡΊ-peridinopropylchlorid, Morpholinoäthylchlorid, ^-(N-Methyl-piperazino)-äthylchlorid, /M4-Acetoxyäthyl - piperazino) - äthylchlorid, γ - (4 - Acetoxyäthylpiperazino)-propylchlorid und /i-N-Methyl-piperidyl-(2)-äthylchlorid sowie die entsprechenden Bromide und Jodide.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind beispielsweise das 3-Äthyl-iminodibenzyl, 3-n-Propyliminodibenzyl, 3-n-Butyl-iminodibenzyl. 3-Isobutyliminodibenzyl, 3-Äthyl-iminostilben, 3-Chlor- und 3-Brom-iminodibenzyl und -iminostilben, 3-n-Butyliminostilben. Verfahren zur Herstellung der vorgenannten Iminodibenzylderivate sind Gegenstand der Patentanmeldungen G 28520 IVd/12p und G 28522 IVd/12p.

Die Ausgangsstoffe des unter b) angegebenen Verfahrens, die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, sind z. B. durch Umsetzung von 3-Alkyl- bzw. 3 - Halogen - 5 - chlorcarbonyl - iminodibenzylen bzw. -iminostilbenen mit Aminoalkoholen der allgemeinen Formel III erhältlich.

Die Umsetzung nach dem unter c) gekennzeichneten Verfahren kann beispielsweise bei einer Temperatur von 80 bis 120^:C in einem inerten Lösungsmittel, wie einem niedermolekularen Alkanol oder Alkanon, erfolgen, wobei zweckmäßig ein Überschuß des umzusetzenden Amins als säurebindendes Mittel verwendet wird. Je nach dem Siedepunkt des verwendeten Amins und des Lösungsmittels sowie der benötigten Reaktionstemperatur ist die Umsetzung gegebenenfalls im geschlossenen Gefäß durchzuführen. Zu den als Ausgangsmaterial dienenden reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der allgemeinen Formel V gelangt man beispielsweise in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von Hydroxyalkylimino-dibenzylen oder -iminostilbenen mit anorganischen Säurehalogeniden, Methansulfonsäurechlorid oder Arylsulfonsäurechloriden, wobei 5-Halogenalkyl-iminodibenzyle, 5-Methansulfonyloxy-iminodibenzyle, 5-Arylsulfonyloxyalkyl-iminodibenzyle bzw. die entsprechenden Iminostilbenderivate erhalten werden. Diese können beispielsweise mit Dimethylamin. Methyläthylamin, Diäthylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, N-Methyl-piperazin, N-Hydroxyäthyl-piperazin oder N-Acetoxyäthyl-piperazin umgesetzt werden.

Als niedermolekulare Alkylierungsmittel für das unter d) gekennzeichnete Verfahren kommen z. B. Dimethylsulfat. Diäthylsulfat. Methyljodid, Äthyl-

jodid, Äthylbromid, N-Propylbromid und p-Toluolsulfonsäuremethylester in Gegenwart säurebindender Mittel, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, und einem inerten organischen Lösungsmittel, und ferner z. B. Formaldehyd in Gegenwart von Ameisensäure in Betracht.

Das unter e) gekennzeichnete Verfahren ist insbesondere für die Herstellung von N,N-disubstituierten 3-Alkyl- bzw. 3-Halogen-5-(a-aminomethyl-alkyl)-iminodibenzylen bzw. -iminostilbenen von Bedeutung, weil diese Verbindungen beispielsweise nach dem unter a) genannten Verfahren nur zusammen mit den durch Umlagerung entstehenden isomeren N,N-disubstituierten 3-Alkyl- bzw. 3-Halogen-5-(/3-amino-alkyl)-iminodibenzylen bzw. -iminostilbenen erhalten werden können. Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VIII sind z. B. N,N-disubstituierte 3-Alkyl- bzw. 3-Halogen-5-(a-carbamylalkyl)-iminodibenzyle bzw. -iminostilbene, 3-alkyl- bzw. 3-halogensubstituierte 5-(Dialkyl-amino-alkanoyl)-, 5-(Piperidino-alkanoyl)-, 5-(N-Alkyl-alkanoylaminoalkyl)-, 5-(N,N-Dialkanoyl-aminoalkyl)-, 5-Succinimidoalkyl- und 5-Glutarimidoalkyl-iminodibenzyle und -iminostilbene. Die 5-Dialkyl-amino-alkanoylverbindungen sind z. B. in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von 5-Halogenalkanoylverbindungen mit Aminen der allgemeinen Formel VI erhältlich.

Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Citronensäure, Apfelsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Benzoesäure und Phthalsäure, bilden die erhaltenen tertiären Basen Salze, welche zum Teil wasserlöslich sind.

Die nachfolgenden Beispiele sollen das Verfahren zur Herstellung der neuen Azepinderivate und deren Salze näher erläutern. Teile bedeuten darin Gewichtsteile.

Beispiel 1

10 Teile 3-Äthyl-iminodibenzyl werden in 50 Volumteilen wasserfreiem Benzol gelöst und mit der Lösung der aus 9 Teilen ß-Pyrrolidinoäthylchloridhydrochlorid freigesetzten Base in 150 Volum teilen wasserfreiem Benzol versetzt. Hierzu läßt man unter Rühren bei 50⁰C eine Suspension von 2,2 Teilen Natriumamid in Toluol zutropfen und kocht das Reaktionsgemisch anschließend 16 Stunden unter Rückfluß. Hierauf kühlt man ab und versetzt mit Wasser. Die benzolische Phase wird abgetrennt und mit 2 η-Salzsäure ausgeschüttelt; der salzsaure Extrakt wird mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und ausgeäthert. Die Ätherlösung wird eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei das 3-Äthyl-5-(/?-pyrrolidinoäthyl)-iminodibenzyl unter 0,005 mm Druck bei 164° C übergeht. Durch Behandeln mit ätherischer Chlorwasserstofflösung erhält man das Hydrochlorid der genannten Base, welches nach der Umkristallisation aus Aceton—Äther bei 156 bis 158 ⁰C schmilzt. Ausbeute 80%.

Die gleiche Verbindung wird erhalten, wenn das 3-Äthyl-iminodibenzyl statt mit ß-Pyrrolidinoäthylchlorid in Gegenwart von Natriumamid mit /i-Pyrrolidinoäthylbromid in Gegenwart von Lithiumamid umgesetzt wird.

In analoger Weise erhält man unter Verwendung der aus 8 Teilen ß-Dimethylamino-äthylchlorid-hydrochlorid freigesetzten Base das 3-Äthyl-5-(ß-dimethylamino-äthyl)-iminodibenzyl vom Kp.0,005 145 bis 147°C (Ausbeute 80%), und unter Verwendung von 9 Teilen y-(N-Methyl-piperazino)-propylchlorid das 3-Äthyl-5-[y-(N'-methyl-piperazino)-propyl]-iminodibenzyl vom Kp.0,004 183 bis 184° C, dessen Dihydrochlorid bei 236 bis 140° C unter Zersetzung schmilzt (Ausbeute 65%).

Ebenfalls in analoger Weise erhält man, ausgehend von 10,7 Teilen 3-n-Propyl-iminodibenzyl und der aus 8,5 Teilen y-Dimethylamino-propylchlorid-hydrochlorid freigesetzten Base, das 3-n-Propyl-5-(y-dimethylamino-propyl)-iminodibenzyl vom Kp.0,001 142 bis 144° C (Ausbeute 65%), sowie ausgehend von 9,9 Teilen 3-Äthyl-iminostilben und der aus 8,5 Teilen y-Dimethylamino-propylchlorid-hydrochlorid freigesetzten Base das 3-Äthyl-5-(y-dimethylamino-propyl)-iminostilben vom Kp.o 004 152⁰C (Ausbeute 82%).

Beispiel 2

22,9 Teile 3-Chlor-iminodibenzyl in 300Volumteilen Xylol gelöst, werden unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre mit 4 Teilen in Toluol suspendiertem Natriumamid versetzt. Die Xylollösung färbt sich sofort dunkel, hellt sich aber beim Auskristallisieren des Natriumsalzes wieder auf. Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden bei 8O⁰C gerührt, bis die Ammoniakentwicklung beendet ist. Zum Natriumsalz wird eine Lösung von y-Dimethylamino-propylchlorid, die durch Behandeln von 17,4 Teilen des entsprechenden Hydrochlorids mit Natronlauge, Zugabe von Toluol und Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat erhalten worden ist, gegeben und das Reaktionsgemisch 15 Stunden unter Kochen am Rückfluß gerührt. Das ausgeschiedene Natriumchlorid wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther verdünnt und durch Einleiten von trockenem Chlorwasserstoff das Hydrochlorid des 5-(y-Dimethylamino-propyl)-3-chlor-iminodibenzyl ausgefällt. Es wird durch mehrmaliges Umkristallisieren aus Aceton gereinigt, worauf es bei 191,5 bis 192 ⁰C schmilzt. Ausbeute 80%.

In analoger Weise erhält man unter Verwendung der aus 16,0 Teilen y-N-Methyl-N-äthylamino-propylchlorid - hydrochlorid freigesetzten Base das S-iy-N-Methyl-N-äthylaminopropyO-S-chlor-iminodibenzyl-hydrochlorid, Schmp. 178 bis 180°C (Ausbeute 80%), und ausgehend von 27,4 Teilen 3-Bromiminodibenzyl und y-Dimethylaminopropylchlorid erhält man das 5-(y-Dimethylamino-propyl)-3-bromiminodibenzyl-hydrochlorid, Schmp. 173 bis 175° C (Ausbeute 75%).

Beispiel 3

Zu 23 Teilen 3-Chlor-iminodibenzyl, gelöst in 190 Volumteilen Xylol, werden 4,3 Teile Natriumamid (in Toluol pulverisiert und suspendiert) hinzugefügt und 3 Stunden bei 80°C in einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Lösung färbt sich zuerst dunkel, hellt sich aber auf, sobald das Natriumsalz zu kristallisieren beginnt. Eine ß-Morpholinoäthylchloridlösung, die durch Versetzen von 20,5 Teilen des entsprechenden Hydrochlorids mit verdünnter Natronlauge und Aufnehmen in Benzol erhalten

worden ist, wird zum Natriumsalz gegeben. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter ständigem Rühren 16 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen und Abkühlen wird das ausgeschiedene Natriumchlorid abfiltriert und mit absolutem Äther gewaschen. In die Lösung wird in der Kälte trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Das Hydrochlorid des 3-Chlor-5-(/J-morpholinoäthyl)-iminodibenzyls wird als Alkohol umkristallisiert. Es schmilzt bei 242^; C. Ausbeute 82%.

IO

Beispiel 4

23 ι eile 3-Chlor-iminodibenzyl werden in 190 Volumteilen Xylol gelöst, zu der Lösung 4,3 Teile Natriumamid, in Toluol pulverisiert und suspendiert, hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre bei 80 C gerührt. Hierauf wird eine Dimethylamino-isopropylchloridlösung, die durch Versetzen von 18 Teilen des Hydrochlorides des Dimethylamino-isopropylchlorids mit verdünnter Natronlauge, Aufnehmen in Benzol und Trocknen der Benzollösung mit wasserfreiem Natriumsulfat erhalten worden ist, hinzugefügt und das Reaktionsgemisch 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das ausgeschiedene Natriumchlorid wird abfiltriert, mit absolutem Äther nachgewaschen und aus dem Filtrat durch Einleiten von trockenem Chlorwasserstoff das Hydrochlorid des entstandenen 3-Chlor-5-0?-dimethylamino-<5-methyläthyl)-iminodibenzyls gefällt. Es wird aus Aceton umkristallisiert und schmilzt rein bei 247"C. Ausbeute 83%.

Beispiel 5

Eine Lösung von 15 Teilen 3-Äthyl-5-(/?-chloräthyl)-iminodibenzyl in 100 Volumteilen absolutem Benzol wird mit 8 Teilen Pyrrolidin versetzt und 12 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird die benzolische Lösung gründlich mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Zum Rückstand gibt man die berechnete Menge absolute alkoholische Salzsäure, wobei das Hydrochlorid des 3-Äthyl-5-(/3-pyrrolidinoäthyl)-iminodibenzyls auskristallisiert. Es kann, wie im Beispiel 1 angegeben, umkristallisiert werden und schmilzt dann bei 156 bis 158 ⁰C. Ausbeute 70%.

Beispiel 6

10 Teile 3-n-Propyl-5-(y-methylamino-propyl)-iminodibenzyl werden in 7,0 Volumteilen 85%iger Ameisensäure gelöst, und die Lösung wird mit 4,5 Volumteilen 30%igem wäßrigem Formaldehyd versetzt. Man läßt 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und erwärmt anschließend 12 Stunden auf dem Dampfbad. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit 30%iger Natronlauge alkalisch gestellt und ausgeäthert. Nach dem Waschen und Trocknen wird eingeengt und der Rückstand destilliert, wobei das 3-n-Propyl-5-(y-dimethylamino-propyl)-iminodibenzyl vom Kp.0,001 142 bis 144°C erhalten wird. Ausbeute 70%.

Beispiel 7

23 Teile S-Chlor-S-iy-chlorpropyO-iminodibenzyl werden in 150 Volum teilen Methyläthylketon gelöst, und nach Zusatz von 10 Teilen Natriumjodid und 13 Teilen N-Methyl-piperazin wird 16 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, der Rückstand in Äther aufgenommen, und die basischen Anteile werden mit verdünnter Salzsäure aus der ätherischen Lösung extrahiert. Die sauren Auszüge werden alkalisch gestellt, und die ausgeschiedene Base wird in Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen der Lösung erhält man das 3-Chlor-5-[-/-(N'-methyl-piperazino)-propylj-iminodibenzyl als 01. Ausbeute 50%. Schmp. der Base 83^:C; Schmp. des Hydrochlorides 228 bis 230^: C. Stellt man diese Verbindung nach der im Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise her. so erhält man eine Ausbeute von 73%.

Analog wird unter Verwendung von N-Hydroxyäthyl-piperazin an Stelle von N-Methyl-piperazin das 3-Chlor-5-[-/-(N'-hydroxyäthyl-piperazino)-propyl]-iminodibenzyl erhalten. Ausbeute 30%. Monofumarat Schmp. 168 bis 170 C; Difumarat Schmp. 177 bis 179C: Dioxalat Schmp. 215 bis 216C.

Beispiel 8

23 Teile 3-Chlor-iminodibenzyl in 150 Volumteilen absolutem Xylol werden mit einer Suspension von 4,3 Teilen in Toluol pulverisiertem Natriumamid versetzt. Das Gemisch wird gerührt und auf 9O⁰C erhitzt, wobei Ammoniak entweicht und sich das Natriumsalz bildet. Die entstandene Suspension desselben wird anschließend mit einer /i-[N-Methylpiperidyl-(2)]-äthylchloridlösung, die durch Versetzen von 22 Teilen des entsprechenden Hydrochlorides mit verdünnter Natronlauge und Aufnehmen in Toluol erhalten worden ist, versetzt und 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das ausgeschiedene Natriumchlorid abgetrennt, die Lösung eingeengt und das Öl bei 0,1 mm Druck destilliert. Das 3-Chlor-5-[/i-N'-Methyl-piperidyl-(2')-äthyl]-iminodibenzyl geht bei 195° C über. Ausbeute 76%.

Beispiel 9

23 Teile 3-Chlor-iminostilben in 250 Volumteilen absolutem Xylol werden mit 4,3 Teilen in Toluol suspendiertem Natriumamid 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf wird eine y-Dimethylaminopropylchloridlösung, die durch Versetzen von 18 Teilen des entsprechenden Hydrochlorides mit verdünnter Natronlauge und Aufnehmen in Xylol erhalten worden ist, hinzugefügt und 20 Stunden unter Rühren weiter zum Sieden erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft, und aus dem mit Äther versetzten Rückstand werden die basischen Anteile mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die sauren Auszüge werden alkalisch gestellt, und die freie Base wird in Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen und Einengen der Ätherlösung erhält man das 3-Chlor-5-(y-dimethylamino-propyl)-iminostilben, das, aus Petroläther umkristallisiert, bei 53 ⁰C schmilzt. Ausbeute 90%.

Beispiel 10

S-Chlor-iminodibenzyl-S-carbonsäure-iy-dimethylamino-propylester), der aus 29,2 Teilen 5-Chlorcarbonyl-3-chlor-iminodibenzyl (Schmp. 142° C) und 10,3 Teilen y-Dimethylaminopropanol erhalten worden ist, wird im Wasserstrahlvakuum auf 160⁰C erhitzt, die Temperatur wird bis zur Beendigung der Kohlendioxydabspaltung allmählich auf 210⁰C

gesteigert. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das 3-Chlor-5-(y-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl bei dem Kp.o,o4, Schmp. 152 bis 160° C, übergeht. Aus dieser Base erhält man beim Versetzen mit verdünnter Salzsäure das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 191 bis 192° C. Ausbeute 65%.

Beispiel 11

34,3 Teile S-Chlor-S-ty-N-methyl-N-acetylaminopropyl)-iminodibenzyl vom Schmelzpunkt 82 bis 84° C werden in 900 Volumteilen absolutem Äther gelöst, und die Lösung wird unter Rühren zu 4 Teilen Lithiumaluminiumhydrid in 50 Volumteilen absolutem Äther getropft. Das Gemisch wird 4¹^ Stunden unter Rückfluß gekocht, vorsichtig mit 4 Teilen Wasser, anschließend mit 4 Volumteilen 15%iger Natronlauge und hierauf mit 12 Teilen Wasser zersetzt. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Äther gründlich gewaschen. Nach dem Abdampfen des Äthers verbleibt ein nahezu farbloses Öl, das entweder direkt in ein Salz übergeführt werden kann oder gegebenenfalls durch Destillation oder Chromatographieren gereinigt wird. Das Öl wird z. B. in Petroläther auf neutrales Aluminiumoxyd absorbiert und das 3-Chlor-5-(y-N-methyl-N-äthylaminopropyl)-iminodibenzyl mit Petroläther—Benzol im Verhältnis 3 : 2 eluiert. Sein Brechungsindex nf ist 1,5780. Das Hydrochlorid schmilzt bei 179 bis 182°C. Ausbeute 74°/₀.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Azepinderivaten der allgemeinen Formel

40

45

in der X die Äthylen- oder Vinylengruppe, R einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Chlor- oder Bromatom, Y einen Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und zwei bis vier Brückengliedern, Ri und R2 niedere Alkylreste oder Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom und gegebenenfalls einem Sauerstoffatom, einer Alkylimino-, Hydroxyalkylimino- oder Alkanoyloxyalkyliminogruppe einen heterocyclischen Rest oder R2 auch einen Alkylenrest, der mit dem Alkylenrest Y verbunden ist, bedeuten, sowie deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) 3-Alkyl- bzw. 3-Halogen-iminodibenzyle oder 3-Alkyl- bzw. 3-Halogeniminostilbene der go allgemeinen Formel

reaktionsfähigen Estern von Aminoalkoholen der allgemeinen Formel

HO — Y — N

Ri
R₂

umsetzt oder
b) Verbindungen der allgemeinen Formel

CO —Ο —Υ —Nv

Ri
'R₂

zur Abspaltung von Kohlendioxyd erhitzt oder c) reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel

Y-OH
mit sekundären Aminen der allgemeinen Formel

H-N

Ri
R₂'

in der R₂' die für R₂ angegebene Bedeutung hat, jedoch nicht mit dem Alkylenrest Y verbunden sein kann, umsetzt oder
d) Verbindungen der allgemeinen Formel

in der R3 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, mit niedermolekularen Alkylierungsmitteln behandelt oder
e) Verbindungen der allgemeinen Formel

in Gegenwart von Kondensationsmitteln mit in der Yi, Ri" und R₂" Reste entsprechend den für Y, Ri und R₂ angegebenen Resten bedeuten, wobei jedoch mindestens in einem der Reste mindestens eine an ein Stickstoffatom gebundene

309 779/253

Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, mit Alkalimetall-Erdmetall-Hydriden behandelt und die erhaltenen Basen gegebenenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren umsetzt.

In Betracht gezogene Druckschriften:

Deutsche Patentschrift Nr. 829 167; deutsche Auslegeschrift Nr. 1 038 047; österreichische Patentschrift Nr. 200 578.

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung sind vier Seiten Versuchsbericht ausgelegt worden.

309 779/253 1.64 © Bundesdruckerei Berlin