DE1156795B

DE1156795B - Verfahren zur Herstellung von Acylderivaten tertiaerer Carbinole der Vitamin-A-Reihe

Info

Publication number: DE1156795B
Application number: DEF37649A
Authority: DE
Inventors: Dr Ernst Truscheit; Dr Karl Eiter
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1962-08-22
Filing date: 1962-08-22
Publication date: 1963-11-07

Description

Verfahren zur Herstellung von Acylderivaten tertiärer Carbinole der Vitamin-A-Reihe Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Acylierung tertiärer Carbinole mit dem Strukturelement in dem m und n gleichzeitig entweder 0 oder 1 bedeuten und in dem die Methylengruppe durch eine C=C- oder C=O-Doppelbindung aktiviert oder mit einer -CH(O-Alkyl--Gruppe verbunden ist.
Acylderivate von tertiären Carbinolen mit dem Strukturelement der allgemeinen Formel 1 sind bislang nicht beschrieben worden. Während sich sekundäre Carbinole der Vitamin-A-Reihe, wie der »Czo-Hydroxyester« der Formel II unter schonenden Bedingungen in an sich bekannter Weise bei 0 bis 20"C z. B. durch Umsetzung mit Acetylchlorid-Pyridin glatt acylieren lassen (vgl. Patentanmeldung F 31827 IVb/12 o), gelingt die Acylierung von tertiären Carbinolen mit dem Strukturelement der allgemeinen Formel I nicht nach üblichen Methoden, wie erfindungsgemäße Untersuchungen gezeigt haben. Behandelt man z. B. niedere ,B-Jonolylessigsäurealkylester der allgemeinen Formel III bei Temperaturen um 0°C mit Acetylchlorid und Pyridin in Äther, so erhält man nach der Aufarbeitung das eingesetzte Carbinol der Formel III unverändert zurück. Forciert man die Bedingungen durch Erwärmen des Reaktionsgemisches auf 50 bis 100"C, so erfolgt Dehydratisierung unter Retrojonylidenumlagerung zum Retrojonylidenessigester der allgemeinen Formel IV. Diese Beobachtung steht im Einklang mit dem Ergebnis der eingehenden Untersuchungen von H. O. Huisman u. a. (Rec. Trav.
Chim. Pays-Bas, Bd. 71, 1952, S. 899 bis 919).
Das einzige tertiäre Carbinol der Vitamin-A-Reihe, das sich in an sich bekannter Weise glatt acylieren läßt, ist das 6-(2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(1')-yl)-4-methyl-4-hydrohexen-(5)-in-(l) (Cl6-Acetylencarbinol) (V); es bildet jedoch eine Ausnahme (vgl. Patentanmeldung F 31827 IVb/12 o).
Es wurde nun gefunden, daß man Acylderivate tertiärer Carbinole der Vitamin-A-Reihe durch Umsetzung eines Mols eines organischen Säurehalogenids oder -anhydrids mit mindestens 1 Mol Pyridin in Gegenwart eines absolut wasserfreien indifferenten Lösungsmittels, Reaktion des erhaltenen Umsetzungsproduktes mit 1 Mol eines tertiären Carbinols mit dem Strukturelement in dem m und n gleichzeitig entweder 0 oder 1 bedeuten und in dem die Methylengruppe durch eine C = C- oder C = O-Doppelbindung aktiviert ist, und Zugabe eines Alkalialkoholates als nucleophilem Mittel zum Reaktionsgemisch in absolut wasser-und hydroxylionenfreiem Medium dadurch herstellen kann, daß man das Acylierungsprodukt durch Zugabe von nur 1 Mol des nucleophilen Mittels herstellt und isoliert und als Ausgangshydroxylverbindungen auch solche mit dem vorstehend genannten Strukturelement verwendet, in denen die Methylengruppe mit einer - CH(O - Alkyl) Gruppe verbunden ist.
Dieser Acylierungsreaktion liegt offenbar folgender Mechanismus zugrunde: Das Acylierungsmittel, z. B. das Säurechlorid der allgemeinen Formel, setzt sich mit der tertiären Base (Pyridin) z. B. zum N-Acylpyridiniumchlorid der allgemeinen Formel VII um, an dessen Carbonylgruppe sich das tertiäre Carbinol der allgemeinen FormelVIII. in der zweiten Stufe des Verfahrens anlagert, wobei sich das Addukt der allgemeinen Formel bildet. Dieses setzt sich in der dritten Stufe mit dem nucleophilen Mittel, z. B. tertiärem Kaliumbutylat, zum Acylderivat der allgemeinen Formel X, Pyridin, tertiärem Butanol und Kaliumchlorid um.
Geeignete Ausgangsprodukte für das erfindungsgemäße Verfahren sind z.B. ß-Jonolylessigsäurealkylester der allgemeinen Formel III, ,B-Jonolylcrotonsäurealkylester der allgemeinen Formel und 9-(2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(l')-yl)-3,7-dimethyl-nonatrien-(4,6,8)-3-hydroxySäure-(l)-alkylester der allgemeinen Formel XII, in denen R eine niedere Alkylgruppe bedeutet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln III und XI erhält man durch Umsetzung von ,-Jonon mit Bromessig- bzw. y-Bromcrotonsäurealkylestern und Zink nach Reformatsky. Ebenfalls nach Reform a t sk y können »Czo-Hydroxyester« der allgemeinen Formel XII aus dem sogenannten »B-Cls-Keton«, Bromessigsäurealkylestern und Zink hergestellt werden. Weiterhin eignen sich als Ausgangsprodukte für das erfindungsgemäße Verfahren 9-(2',6', 6'-Trimethylcyclohexen-( 1')-yl)-3, 7-dimethyl-3-hydroxy- 1,1 -di-(niedere alkoxy)-nonatriene-(4,6,8) der allgemeinen FormelXIII, in der R die vorstehende Bedeutung besitzt, die durch selektive Hydrierung der nach der deutschen Auslegeschrift 1117 570 zugänglichen 4,5-Dehydroverbindungen mit Lithiumalanat oder nach Lindlar hergestellt werden können.
In der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man bei Temperaturen um 0°C 1 bis 10 Mol Pyridin mit 1 Mol eines organischen Säurehalogenids oder -anhydrids, z. B. Acetyl-, Propionyl-, Benzoylchlorid oder Essigsäureanhydrid, in Gegenwart eines absolut wasserfreien inerten Lösungsmittels, wie Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Petroläther, Benzol oder Toluol, um.
In der zweiten Stufe fügt man bei Temperaturen von 0 bis 20"C unter Ausschluß von Luftsauerstoff 1 Mol des tertiären Carbinols der allgemeinen Formel 1, gelöst in einem der obengenannten Lösungsmittel, unter Rühren hinzu.
Nach 5 bis 50 Stunden versetzt man das Reaktionsgemisch in der dritten Verfahrensstufe mit -l Mol eines Alkalialkoholats als nucleophilem Mittel, gegebenenfalls gelöst oder suspendiert in einem der obengenannten Lösungsmittel, bei Temperaturen von 0 bis -600C, vorzugsweise -10 bis -400C.
Bevorzugt verwendet werden Lösungen von tertiärem Natrium- oder Kaliumbutylat in Tetrahydrofuran.
Es empfiehlt sich, die Reaktion in Gegenwart geringer Mengen eines Antioxydationsmittels, z. B.
Phenothiazin oder a-Tocopherol, durchzuführen.
Das Reaktionsgemisch wird nach Zusatz des nucleophilen Mittels noch 2 bis 4 Stunden gerührt, wobei man die Temperatur allmählich auf 0° C steigert. Die Aufarbeitung erfolgt in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit Eiswasser, Ausschütteln mit einem Lösungsmittel, wie Äther, Petroläther, Benzol oder Methylenchlorid, und gegebenenfalls Entfernen der basischen Anteile mit verdünnter Mineralsäure. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Acylderivate sind Zwischenprodukte für die Vitamin-A-Synthese, z. B. erhält man durch Umsetzung der acylierten »Czo-Hydroxyester« der allgemeinen FormelXII mit 1 Mol tertiärem Kaliumbutylat in absolut wasserfreiem Tetrahydrofuran den entsprechenden Vitaminsäurealkylester, der z. B. mit Lithiumalanat zu Vitamin A reduziert werden kann.
Beispiel 1 Zur Lösung von 3,1 Volumteilen absolutem Pyridin in 30 Volumteilen absolutem Äther läßt man bei 0°C unter Rühren die Lösung von 2,4 Volumteilen Acetylchlorid in 25 Volumteilen absolutem Äther zufließen. Nach 30 Minuten setzt man die Lösung von 5 Gewichtsteilen ß-Jonolylessigsäuremethylester in 25 Volumteilen absolutem Ather unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre bei 0°C zu. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden bei 0°C gerührt und 15 Stunden bei 0 0C stehengelassen; sodann fügt man 50 Volumteile absolutes Tetrahydrofuran hinzu und rührt dann bei -40"C die Lösung von 3,25 Gewichtsteilen sublimiertem tertiärem Natriumbutylat in 30Volumteilen absolutem Tetrahydrofuran ein.
Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei -400C gerührt, in etwa 2 Stunden auf 0°C gebracht und 1 Stunde bei 0°C gerührt. Danach gießt man das Reaktionsgemisch auf Eis, schüttelt die organische Phase mehrfach mit Äther aus und wäscht die vereinigten Ätherauszüge mit Wasser, verdünnter Schwefelsäure und wieder mit Wasser. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Das rohe ß-Jonolylessigsäuremethylesteracetat ist fast farblos; n20= 1,4895, Ausbeute quantitativ.
Eine Probe wird im Hochvakuum destilliert: Kp.o,ool 105 bis 115"C (Luftbadtemperatur), n200 =1,4886; ima=239 ms (e= 5500); ymr=1734 cm-(Estercarbonylgruppe) und 968 cm-l (CH = CH-trans-Äthylenbindung), keine OH-Bande.
Analyse: C18H2804 (Molekulargewicht 308,42).
Berechnet ... C 70,090/0, H 9,150/o; gefunden ... C 70,10010, H9,290/o.
Beispiel 2 Die Lösung von 10 Volumteilen absolutem Pyridin in 20Volumteilen absolutem Äther wird bei 0°C mit der Lösung von 3 Volumteilen Acetylchlorid in 10 Volumteilen absolutem Äther versetzt. Nach 30minutigem Rühren läßt man bei 0°C 5 Gewichtsteile 9 -(2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen -(1') -yl) -3,7 -dimethyl -3- hydroxy 1- dimethoxynonatrien - (4,6,8) (»C20-B-Hydroxymethylacetal«, n = 1,5494), gelöst in 20 Volumteilen absolutem Äther, unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre zufließen, rührt das Reaktionsgemisch 8 Stunden bei 0°C und läßt es dann weitere 36 Stunden bei 0°C stehen. Nun verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 50 Volumteilen absolutem Tetrahydrofuran und rührt bei - 150C eine Lösung von 4,2 Gewichtsteilen sublimiertem tertiärem Natriumbutylat in 50 Volumteilen absolutem Tetrahydrofuran in 30 bis 40Minuten ein.
Man rührt das Gemisch 2 Stunden bei -15"C und 2 Stunden bei 0 0C und arbeitet es dann in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise auf. Man erhält etwa 5 Gewichtsteile 9-(2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(1 ')-yl)-3,7-dimethyl-3 -acetoxy- 1,1 -dimethoxynonatrien -(4,6,8), n2D0= 1,5280; man=290 mF (e=20300); yma=1745cm-1, 970 cm; keine OH-Bande.
Setzt man die Komplexverbindung von 1 Mol Acetylchlorid und 1 Mol Pyridin mit dem Ausgangscarbinol in einem Molverhältnis um, das oberhalb von Eins liegt, so bleibt der oberhalb von Eins liegende Anteil der Komplexverbindung nicht umgesetzt und muß durch eine entsprechende Menge eines Alkalialkoholats zersetzt werden.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Acylderivaten tertiärer Carbinole der Vitamin-A-Reihe durch Umsetzung eines Mols eines organischen Säurehalogenids oder -anhydrids mit mindestens 1 Mol Pyridin in Gegenwart eines absolut wasserfreien indifferenten Lösungsmittels, Reaktion des erhaltenen Umsetzungsproduktes mit 1 Mol eines tertiären Carbinols mit dem Strukturelement in dem m und n gleichzeitig entweder 0 oder 1 bedeuten, und in dem die Methylengruppe durch eine CC- oder C=O-Doppelbindung aktiviert ist, und Zugabe eines Alkalialkoholats als nucleophilem Mittel zum Reaktionsgemisch in absolut wasser- und hydroxylionenfreiem Medium, dadurch gekennzeichnet, daß man das Acylierungsprodukt durch Zugabe von nur 1 Mol des nucleophilen Mittels herstellt und isoliert und als Ausgangshydroxylverbindungen auch solche mit dem vorstehend genannten Strukturelement verwendet, in denen die Methylengruppe mit einer -CH(O-Alkyi)--Gruppe~verbunden ist.

In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschriften Nr. 839 353, 839 494; deutsche Auslegeschriften Nr. 1 005 956, 1 028 565, 1066197, 1 085 522; österreichische Patentschriften Nr. 167 428, 167 429; schweizerische Patentschriften Nr. 257 577, 276 556.