DE839494B - Verfahren zur Herstellung von Pentaenen (Vitamin A-Aethern) - Google Patents

Description

(WiGBl. S. 175)

AUSGEGEBEN AM 19. MAI 1952

H 621 lVc/120

Es sind schon mehrere Synthesen von Vitamin A-Äthern veröffentlicht worden. Die bekannten Verfahren bauen das Kohlenstoffgerüst des Vitamins A von 20 Kohlenstoffatomen durch Kondensation von 6-[2', 6', o'-Trimethylcyclohexen-(i')-yn-4-methylhexadien-(3, 5)-in-(i) und 6-[2^r, 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl]-3-oxy-4^jmethylhexen-(4) -in- (1) mit Äthern von i-Oxybutanon-(3) auf (C₁₆ + C₄ = C₂₀; amerikanische Patentschriften 2369157, 2382086); oder es wird 4-Γ2', 6', 6'-Tritnethylcyclohexen-(i')-yl]-2-methylbuten-(2)-al-(i) mit i-Methoxy-3-methylpenten-(2)-in-(4) oder mit Äthern von 1, 3-Dioxy-3-methylpenten-(4) umgesetzt (C₁₄+ C₆ = C₂₀; Experientia Bd. 2 [19461, S. 31; amerikanische Patentschrift 2369¹SZ; Festschrift Emil Bareil, Basel, 1946, S. 3Ij^-SCiCIiCe, Rd. 103 [1946], S. 581). Schließlich wurden in Form von vorläufigen Mitteilungen ■ Synthesen des Vitamin A-Metihyläthers durch Einwirkung von 5 - [2', 6', 6'- Trimethylcyclohexen- ao (1') -yl] -3-oxy-3-methylpenten-(4)-in-(i) auf ι -Methoxy-3-methyl-4-chlorbuten-(2) (C₁₅-I-C₅ = C₂₀; Journal of the American Chemical Society, Bd. 67 [1945], S. 1627) sowie von 4-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen - (1') - yl]-buten-(3)-on-(2) (y?-Jonon) auf 1 -Methoxy^-methyl-o-bromhexadien-(2, 4) bekanntgegeben; (C₁₃ + C₇ = C₂₀; Chemistry and Industry, Bd. 58 [1939], S. 802). Diese letzten zwei Synthesen wurden durch keine biologischen Prüfungsresultate gestützt, und ein dazu veröffentlichtes Ultraviolettabsorptionsspektrum zeigt kein Absorptionsmaximum bei 32Sm₁M, das für Vitamin A-Ätiher charakteristisch ist (Journal of the American Chemical Society, Bd. 67'-[1945J₁ S. 1627).

Wie nun gefunden wurde, können Vitamin A-

Äther dadurch erhalten werden, daß man /?-Jonon mit einem Äther von i-Oxy-3-methyl-6-halogenhexen-(2)-in-(4) mittels Zink kondensiert und den entstandenen Äther von ι -Oxy-3, 7-dimerhyl-7-oxy-9"trimet!hj'lcycloihexenylnonadien-(2, 8) -in-(4)
in beliebiger Reihenfolge partiell hydriert und 65 dehydratisiert.

Die Synthese verläuft nach folgendem Formelschema :

C H3 C H3

CH = CH-CO +HaI-CH₈-C = C-C = CH-CH₂OR

CH₃

CH,

(I)

CH, (Π)

C Hg C Hg

CH₃ CH₃

CH,

CH,

OH

CH,

(IV)

OH

CH,

(III)

CH, CH,

CH₃ CH₃ = CH-C = CH-C = C-C = CH-Ch₂OR

CH.

CH,

(VI)

_VC H₃ C H

CH₃

CH,

(V) CH,

R = niedermolekulares Alkyl

Die Synthese von Vitamin Α-Derivaten gelingt erfindungsgemäß durch Einwirkung von /?-Jonon (I) mit 13 Kohlenstoffatomen auf einen Äther eines substituierten Propargylhalogenids (II) mit
Kohlenstoffatomen. Dabei entsteht der Abkömmling eines Kondensationsproduktes (III) mit 20

Kohlenstoffatomen. Dieses Kondensationsprodukt enthält eine Dreifachbindung und drei Doppelbindungen, von denen je nur zwei zueinander konjugiert sind. Daraus wird das System der fünf zueinander konjugierten Doppelbindungen des Vitamin Α-Derivats durch partielle Hydrierung der Dreifachbindung und durch Dehydratation zwecks Einfügung einer weiteren Doppelbindung gebildet. Die zur Kondensation mit /?-Jonon verwendeten

ίο Äther von i-Oxy-3-methyl-6-halogenhexen-(2)-in-(4) sind noch nicht bekannt. Ihre Darstellung gelingt aus 3-Oxy-3-met^|hylpenten-(i)-in-(4) bzw. den Äthern von i-Oxy-3-methylpenten-(2)-in-(4) auf folgendem Wege: 3-Oxy-3-methylpenten-(i)-in-(4) wird mit Phosphortribromid halogeniert und das entstehende primäre Bromid mit Alkalialkoholat veräthert. i-Mer.hoxy-3-rnethylpenten-(2)-in-(4) ist bekannt (Festschrift Emil Barell 1946, S. 40).
i-Butoxy - 3 - metihylpenten - (2) - in - (4) siedet l>ei

ao 71 bis 74°/iomm;

= τ,4540. i-Phenoxy-3-

methylpenten - (2) - in - (4) siedet bei 75 bis 78⁰/ 0,05 mm; n²j = 1,518. Die Äther von i-Oxy-3-methylpenten-(2)-in-(4) werden in an sich bekannter Weise mit Formaldehyd kondensiert. Aus

«5 l-Met'hoxy-3^merhylpenten-(2)-in-(4) und 33°/oigem wäßrigem Formaldehyd gewinnt man z. ß. nach dem Verfahren der schweizerischen Patentschrift 223 202 in Gegenwart von Kupferkatalysatoren bei 120° im Druckgefäß in 7o°/oiger Ausbeute i-Methoxy-3-methyl-6-oxyhexen-(2) -in- (4) vom Kp₁₅ 127 bis I2O.^C

= 1,496. Die Äther von

ι -Oxy-3-methyI-6-oxyhexen-(2)-in-(4) werden, zweckmäßig unmittelbar vor der Zinkkondensation, in Ätherlösung, mit Phosphortrihalogenid in Gegenwart von etwas Pyridin in die Äther von i-Oxy-3-methyl-6-halogenhexen-(2)-in-(4) übergeführt. Es sind leicht bewegliche Flüssigkeiten, welche die Schleimhäute reizen. Das 1-Mct.hoxy-3-meth.yl-6-bromhexen-(2)-in-(4) ist ein wasserklares öl vom η β = ΐ,5²4·

Die erste Stufe des vorliegenden Verfahrens ist eine Kondensation, bei welcher Äther von i-Oxy-3-methyl - 6 -halogenhexen - (2) - in - (4) und /9-Jonon ähnlich einer Reformatskisehen Synthese miteinander verbunden werden. Als Kondensationsmittel wird mit Vorteil ein Metall der zweiten Gruppe des periodisclien Systems verwendet, insbesondere Zink, Cadmium oder Magnesium. Die Umsetzung gelingt in einem inerten Lösungsmittel, wobei trockener Äthyläther l>esonders vorteilhaft ist. Zweckmäßig wendet man einen Ü1>erschuß des Halqgenids an und läßt die Lösung der Reaktionskomponenten unter kräftigem Rühren zum vorgewärmten Kondensationsmittel, z. B. Zinkgrieß, zufließen. Die entstellende Metallverbindung des Kondensationsproduktes wird in gebräuchlicher Weise, z. B. mit i°/oiger Schwefelsäure, hydrolysiert. Nicht umgesetztes /?-Jonon kann in Form eines kristallisierenden Derivates (z. B. als Semikarbazon) abgetrennt werden. Die Reinigung der gebildeten Derivate von i-Oxy-3, 7-ditnethyl-7-oxy-9-trimethvlcyclohexenylnonadien-(2, 8)-in-(4) gelingt darauf durch Trennen zwischen Lösungsmitteln, wie leicht siedendem Petroläther und wäßrigem Methylalkohol. Unter geeigneten Bedingungen ist die Vakuumdestillation vorteilhaft.

Die gereinigten Kondensationsprodukte sind viskose, gelbe öle, die keine Ultraviolettstrahlen von größerer Wellenlänge als 260 τημ absorbieren. Sie geben bei der Zerewitinoff-Bestimmung Werte für ι aktives Wasserstoffatom und spalten beim Erhitzen leicht Wasser ab.

Das Kondensationsprodukt (III) wird nun, ' zweckmäßig nach Reinigung, der partiellen Hydrierung der Dreifachbindung unterworfen. Hierzu sind die bei Polyenverbindungen gebräuchlichen Mittel, wie Behandeln mit Zink und Eisessig, mit Natriumamalgam und einem basischen Mittel oder mit Natrium in flüssigem Ammoniak: anwendbar. Besonders bewährt hat sich die katalytische Hydiierung unter Verwendung von Palladiumcalciumcarbonat oder Palladiumbariumsulfat als Katalysator. Bei der katalytischen Teilhydrierung wird die Wasserstoffzufuhr nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge unterbrochen. Das hydrierte Produkt (Äther von i-Oxy-3, 7-dimethyl -7 -oxy -9- trimethylcyclohexenylnonatrien- (2, 4, 8)) muß nicht isoliert und gereinigt werden. Es ist ein viskoses, gelbliches öl.

Zur Einführung einer neuen Doppelbindung wird das Produkt (IV) der Teilhydrierung (Äther von i-Oxy-3,7-dimethyl-7-oxy-9-trimethylcyclohexenylnonatrien-(2, 4, 8)) der Dehydratation unterworfen. Zu diesem Zweck können die üblichen Methoden angewandt werden (H ο üben- We y 1, Methoden der organischen Chemie, 3. Aufl., Bd. II, S. 947 bis 952), soweit das gesuchte Pentaen dabei beständig ist und die Kohlenstoffkette der Verbindung (IV) nicht gespalten wird. Zur Dehydratation kann man mit wasserabspaltenden Mitteln, wie Oxalsäure, Phenylisocyanat, Aluminiumoxyd, Magnesiumäthylbromid, behandeln. Hierzu kocht man zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel vom Kp. etwa ioo°, wie Toluol. Zur Einführung der Doppelbindung kann man die Verbindung (IV) auch mit einem organisehen Acylierungsmittel verestern und aus dem gebildeten Ester durch Erhitzen, zweckmäßig in Gegenwart von alkalischen Mitteln, Säure abspalten. ^; Überdies gelingt die Dehydratation, indem man die Hydroxylgruppe unter schonenden Bedingungen durch Halogen ersetzt und darauf durch Behandeln mit alkalischen Mitteln Halogenwasserstoff abspaltet. Hierzu eignet sich 1>eispielsweise die Um- ' Setzung mit Phosphortrichlorid in Gegenwart von Pyridin und anschließendes Erwärmen mit methylalkoholischem Alkalihydroxyd auf 60 bis 70⁰. Man kann auch das Tetraen in Gegenwart von Kaliumhydroxyd mit Schwefelkohlenstoff umsetzen und den erhaltenen Xanthogensäureester mit einer ätherischen Lösung von Methyljodid kochen. iao

Pentaene (Vitamin A-Äther) lassen sich auch durch folgende Ausführungsform mit vertauschter Reaktionsfolge gewinnen. Das Kondensationsprodukt III (Äther von 1-Oxy-3, 7-dimethyl-7-oxy-9-trimethylcycldhexenylnonadien-(2, 8)-in-(4)) wird zuerst der Dehvdratation unterworfen und die

entstehende Verbindung durch Einwirkung von ι Mol Wasserstoff an der Dreifachbindung partiell hydriert. Diese Ausführungsform verläuft nach den Formeln (I), (II), (III), (VI) und (V) des Formel-Schemas. Die Maßnahmen für die Durchführung der einzelnen Stufen dieser Ausführungsform sind die gleichen, wie vorstehend beschrieben. Es ist ferner möglich, einzelne Stufen zusammenzufassen.

Zur Darstellung des Vitamin A-Metihyläthers

ίο kann mit Vorteil wie folgt verfahren werden: /?-Jonon und i-Methoxy-3-methyl-6-bromhexen-(2)-in-(4) werden mit Zink in Ätherlösung kondensiert, das erhaltene ι -Methoxy-3, 7-dimethyl-7-oxy-9-trimetfhylcyclohexenylnonadien - (2, 8) - in - (4) wird mit Wasserstoff (1 Mol) in Gegenwart von PaI-ladiumcalciumcarbonat als Katalysator an der. Dreifachbindung hydriert und das gebildete i-Methoxy - 3, 7 - dimethyl^-oxy-o.-trimetnylcyclo'hexenylnonatrien-(2, 4, 8) mit wasserabspaltenden Mitteln,

ao zweckmäßig in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, behandelt. Eine Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, daß man das i-Methoxy-3, 7-dimethyl,-7 -oxy-Q-trimet'hylcyclohexenylnonatrien-(2, 4, 8) zur Dehydratation mit 1 Mol Phosphor-

»5 trichlorid in Gegenwart von Pyridin umsetzt und das entstandene 1 -Methoxy-3-, 7-dimetlhyl-7-chk>r-9-trimethylcycloihexenylnonatrien-(2, 4, 8) mit Alkalihydroxyd in Methylalkohol oder Pyridin erwärmt. Die Vitamin Α-Äther können nach den gleichen Methoden gereinigt werden wie die aus natürlichen Materialien gewonnenen Hochkonzentrate von Vitamin A und seinen Derivaten (Trennen zwischen Lösungsmitteln, chromatographische Adsorption, schonende Destillation u.dgl.). Die Produkte sind, genau wie natürliches Vitamin A, vor dem zerstörenden Einfluß von Licht, Luft und Hitze zu schützen. Es empfiehlt sich die Zugabe von Antioxydationsmitteln, welche auch während des gesamten Ablaufes der Synthese anwesend sein können; als Antioxydationsmittel¹ eignen sich besonders Tocopherole.

Beispiel 1

Eine Lösung von 5, 6 Gewichtsteilen 1 - Methoxy-3-methyl-6-bromhexen-(2)-in-(4) und 3 Gewichtsteilen /J-Jonon in 20 Raumteilen Äther wird unter kräftigem Rühren im Verlaufe einer halben Stunde in Stickstoffatmosphäre zu 4 Gewichtsteilen vorgewärmtem Zinkgrieß laufen gelassen, wobei das Lösungsmittel durch die Reaktionswärme fortlaufend unter Rückfluß sieden muß. (An Stelle von Zinkgrieß kann die äquimolare Menge Magnesium verwendet werden.)* NaCh dem Abklingen der Reaktion wird noch kurz unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und mit Eis und verdünnter Schwefelsäure zersetzt. Man nimmt in Äther auf, wäscht mit i°/oiger Schwefelsäure und Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Der Rückstand wird in Methylalkohol gelöst, mit Semikarbazid versetzt und 12 Stunden stehengelassen. Man filtriert, fügt die doppelte Menge Wasser zu, nimmt in Petroläther vom Kp.= 30 bis 70⁰ auf und schüttelt die Petrolätherlösung mehrmals mit Qo'/oigem Methylalkohol aus. Aus dem Methanolauszug gewinnt man 3 bis 3,5 Gewichtsteile i-Methoxy-3, 7-dimethyl -7-oxy- 9 -trimethylcyclohexenylnonadien-(2,8)-in-(4) als viskoses, gelbliches öl vom ni =1,515; Ausbeute, auf /J-Jonon bezogen, 65 bis 70%.

10 Gewichtsteile dieses Kondensationsproduktes werden in 100 Raumteilen Methylalkohol gelöst und unter Verwendung von 0,5 Gewidhtsteilen 4°/oigem Palladium-Calciumcarbonat-Katalysator bei Raumtemperatur hydriert. Nach der Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff wird die Hydrierung unterbrochen und der Katalysator abgetrennt. Das Filtrat wird zur Entfernung von etwas Wasserabspaltungsprodukt mit 6 Gewichtsteilen Wasser versetzt und mit wenig Petroläther vom Kp. = 30 bis 6o° ausgeschüttelt. Die Methylalkohollösung wird darauf mit 200 Teilen Wasser verdünnt, mit Petroläther ausgeschüttelt und die Petrolätherauszüge getrocknet und eingeengt. Dabei gewinnt man 8 bis 9 Gewichtsteile i-Methoxy-3, 7-dimethyl - 7 -oxy - 9 - trimethylcyclohexenylnonatrien-(2,4,8) als gelbliches, viskoses öl vom n" = 1,512. Die Zerewitinoff-Bestimmung zeigt ι aktives Wasserstoffatom an. Die Ultraviolettabsorptionsmessung gibt keine Absorption über 260 χημ. Beim Verfüttern der Verbindung an unter Vitamin Α-Mangel ernährten Ratten zeigt sich eine deutliche Wachstumswirkung.

4 Gewichtsteile des Produktes der Teilhydrierung in 50 Raumteilen Petroläther vom Kp. = 30 bis 60 ° werden in Gegenwart von 1 Raumteil Pyridin im Verlaufe einer Stunde mit einer Lösung von 0,7 Gewichtsteilen Phosphortribromid in 30 Raumteilen Petroläther vom Kp. = 30 bis 6o° versetzt. Man rührt nach der Zugabe eine Stunde bei o°, gießt die Reaktionslösung von einer geringen braunen Ausscheidung ab, versetzt mit Eis, wäscht mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Der Rückstand wird in 40 Raumteilen Pyridin gelöst und mit 2 Gewichtsteilen pulverisiertem Kaliumhydroxyd eine Stunde unter Rühren auf 60 bis 70⁰ erhitzt. Nach dem Erkalten fügt man Petroläther vom Kp. = 30 bis 6o° zu, wäscht mit 9O%igem Methylalkohol und Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel, zuletzt im Vakuum.

Die Reinigung des Vitamin A-Methyläthers gelingt im Durchlaufchromatogramm durch Säulen mit wenig aktiviertem Alumirtiumoxyd mittels Petroläther vom Kp. = 60 bis 8o°. Dabei haften Zwischenprodukte mit einer freien Oxygruppe am Aluminiumoxyd, während Nebenprodukte, die bei 280 bis 310 nut ultraviolettes Licht absorbieren, weniger adsorbiert werden und sich in den Vorläufen anreichern. Der. Vitamin A-Methyläther selbst wandert langsam durch die Säule, wobei seine Lage durch die intensiv gelbgrüne Fluoreszenz im Ultraviolettlicht festgestellt werden kann. Die gute Fraktion ist gekennzeichnet durch die Beständigkeit der Carr-Price-Farbreaktion. Man verdampft den Petroläther und destilliert den so gereinigten Vitamin A-Methyläther im Molekularvakuum. Gelbes öl vom Kp₁₀—5 = 90 bis 95⁰ mit dem charakteri-

stischcn Absorptionsmaximum bei 328 τημ, das biologisch tioc'hwirksam ist.

Beispiel 2

4 Gewichtsteile 1 -Methoxy-3, 7-dimethyl-7-oxy-9-trimethylcyclohexenylnonatrien-(2,4,8) (dargestellt nach Beispiel 1) werden in 40 Raumteilen Essigsäureanhvdrid gelöst, mit 4 Gewichtsteilen wasserfreiem Natriumacetat versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Darauf wird das überschüssige Essigsäureanhydrid und der entstandene Eisessig im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Petroläther vom Kp. = 30 bis 6o° und Wasser aufgenommen. Die Petrolätherlösung wird mit Natriumbicarl)onatlösung und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält ein gelbes Öl vom Kp₁₀—5 = 80 bis 90⁰, das im Ultraviolettspektruni ausgeprägte Absorption im Pentaengebiet (315 bis 335 m«) zeigt und im Wachstumstest an der unter Vitamin A-Mangel ernährten Ratte hochwirksam ist.

Das Produkt läßt sich nach den Angaben von Beispiel 1 reinigen.

B e i s ρ i e 1 3

10 Gewichtsteile 1 -Methoxy-3, 7-dimethyl-7-oxy-9-trimethylcycloliexenylnonatrien-(2, 4, 8), dargestellt nach Beispiel 1, werden in 100 Raumteilen Dioxan gelöst, mit 2,5 Gewichtsteilen wasserfreier Oxalsäure versetzt und eine Stunde bei 8o° gerührt. Nach dem Erkalten nimmt man das Produkt in Petroläther vom Kp. = 30 bis 6o° auf, wäscht mit 95°/oigem Methylalkohol und Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel.

Claims (4)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Pentaenen (Vitamin A-Äthern), dadurch gekennzeichnet, daß man /9-Jonon und einen Äther von i-Oxy-3-methyl-6-halogenhexen-(2)-in-(4) mittels Zink kondensiert, die erhaltenen Äther von i-Oxy-3, 7 - dimethyl^-oxy-g-trimethylcyclohexenylnionadien-(2, 8)-in-(4) in beliebiger Reihenfolge in bekannter Weise partiell hydriert und dehydratisiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Dehydratisierung die Oxygruppe mit einem organischen Acylierungsniittcl verestert. und darauf durch Erhitzen, zweckmäßig in Gegenwart von alkalischen Mitteln, Säure abspaltet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Dehydratisierung mit Phosphorhalogeniden behandelt und aus der gebildeten Halogenverbindung mit alkalischen Mitteln Halogenwasserstoff abspaltet.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß dem Umsetzungsgemisch Antioxydationsmittel zugesetzt werden.

5020 5.