DE1149360B

DE1149360B - Process for the preparation of phenthiazine derivatives and their acid addition salts

Info

Publication number: DE1149360B
Application number: DEC25351A
Authority: DE
Inventors: Dr Phil Ernst Habicht; Dipl-Chem Georg Feth
Original assignee: Cilag Chemie Ltd
Current assignee: Cilag Chemie Ltd
Priority date: 1960-11-17
Filing date: 1961-10-25
Publication date: 1963-05-30

Description

Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten und deren Säureadditionssalzen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel in der X ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet, sowie deren Säureadditionssalzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man nach an sich bekannten Methoden a) ein Phenthiazin der allgemeinen Formel in welcher X die oben angegebene Bedeutung besitzt, bzw. ein N-Metallsalz desselben mit einem reaktionsfähigen Ester des Alkohols der Formel umsetzt oder daß man b) ein Phenthiazin-carbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel in der X die oben angegebene Bedeutung hat und Hal ein Halogenatom bedeutet, mit dem Alkohol der Formel III umsetzt und den erhaltenen Ester der allgemeinen Formel in der X die oben angegebene Bedeutung hat, bzw. ein Salz desselben bis zur Beendigung der CO2-Abspaltung erhitzt.Process for the preparation of phenthiazine derivatives and their acid addition salts The invention relates to a process for the preparation of phenthiazine derivatives of the general formula in which X denotes a hydrogen or chlorine atom, as well as their acid addition salts, which is characterized in that a) a phenthiazine of the general formula is obtained by methods known per se in which X has the meaning given above, or an N-metal salt thereof with a reactive ester of the alcohol of the formula or that b) a phenthiazine carboxylic acid halide of the general formula in which X has the meaning given above and Hal is a halogen atom, reacts with the alcohol of the formula III and the ester of the general formula obtained in which X has the meaning given above, or a salt thereof is heated until the elimination of CO2 has ended.

Als reaktionsfähige Ester des Alkohols der Formel III verwendet man die Ester starker Säuren, also z. B. die Halogenwasserstoffsäureester oder die Alkyl- bzw. The reactive ester of the alcohol of the formula III is used the esters of strong acids, e.g. B. the hydrohalic acid esters or the alkyl respectively.

Aryl-sulfonsäureester.Aryl sulfonic acid ester.

Die Umsetzung nach Verfahren a) wird vorzugsweise in einem Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel, wie Benzol, Toluol, Cumol, Pyridin oder Dioxan, und in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B. eines Alkaliamids, eines Alkalioxyds oder eines Alkalihydrids, durchgeführt. Hierbei kann man auch zunächst ein Metallsalz des Phenthiazins der Formel II herstellen und dieses dann mit einem reaktionsfähigen Ester des Alkohols der Formel III umsetzen. Man kann auch ein N-Magnesiumhalogenid des Phenthiazins mit Hilfe von Alkylmagnesiumhalogeniden herstellen und dieses mit einem reaktionsfähigen Ester des Alkohols der Formel III umsetzen. Als besonders reaktionsfähig hat sich das Lithiumsalz des Phenthiazins erwiesen. The reaction according to process a) is preferably carried out in a solution or diluents, such as benzene, toluene, cumene, pyridine or dioxane, and in the presence a condensing agent, e.g. B. an alkali amide, an alkali oxide or one Alkali hydrides. A metal salt of phenthiazine can also be used here of the formula II and then this with a reactive ester of the alcohol of formula III implement. One can also an N-magnesium halide of the phenthiazine with the help of alkyl magnesium halides and this with implement a reactive ester of the alcohol of formula III. As special The lithium salt of phenthiazine has proven to be reactive.

Dieses kann man mit Hilfe von Lithiumamid herstellen.This can be produced with the help of lithium amide.

Die Herstellung der Ester der allgemeinen Formel V nach dem Verfahren b) erfolgt nach an sich bekannten Methoden (vgl. beispielsweise deutsche Auslegeschrift 1 011 887, canadische Patentschrift 515 178). The preparation of the esters of the general formula V by the process b) is carried out according to methods known per se (see, for example, the German interpretation document 1 011 887, Canadian patent 515 178).

Die Abspaltung von CO2 erfolgt durch Erhitzen in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels bzw. Verdünnungsmittels. Mit ausreichender Schnelligkeit erfolgt die CO2-Abspaltung erst ab 210° C. Der vorteilhafteste Temperaturbereich liegt zwischen 210 und 250° C. CO2 is split off by heating in the presence or absence a solvent or diluent. Done with sufficient speed CO2 is only released from 210 ° C. The most advantageous temperature range is between 210 and 250 ° C.

Man kann an Stelle des basischen Esters der allgemeinen Formel V auch ein Salz desselben, z. B. das Hydrochlorid oder das Sulfat der CO2-Abspaltung unterwerfen. Instead of the basic ester of the general formula V also a salt of the same, e.g. B. the hydrochloride or the sulfate of CO2 elimination subject.

Als Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel kann man z. B. Diphenyläther, Diphenyl oder Diphenylmethan verwenden. As a solvent or diluent you can, for. B. Diphenyl ether, Use diphenyl or diphenylmethane.

Die so gewonnenen 10-[Pyrrolidyl-(3')-methyl]-phenthiazine der allgemeinen Formel I kann man in Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren isolieren. Zur Salzbildung eignen sich vor allem die Chlorwasserstoffsäure, die Schwefelsäure oder die Phosphorsäure oder auch organische Säuren, wie Methansulfonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Citronensäure. The 10- [pyrrolidyl- (3 ') -methyl] -phenthiazines obtained in this way are of the general type Formula I can be in the form of its salts with inorganic or organic acids isolate. Hydrochloric acid is particularly suitable for salt formation Sulfuric acid or phosphoric acid or organic acids such as methanesulfonic acid, Fumaric acid, maleic acid or citric acid.

Die Herstellung des als Ausgangssubstanz verwendeten Alkohols der Formel III bzw. der reaktionsfähigen Ester desselben kann in der aus Beispiel 1, a) bis d) ersichtlichen Weise erfolgen. The production of the alcohol used as the starting substance of the Formula III or the reactive esters thereof can be used in the example 1, a) to d) in an evident manner.

Die durch die allgemeine Formel 1 definierten Phenthiazinderivate besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie können als Antihistaminica, Ganglioplegica, zur Potenzierung von analgetisch oder hypnotisch wirkenden Stoffen verwendet werden. Ihre besondere Anwendung finden sie in der psychiatrischen Praxis als Beruhigungsmittel. The phenthiazine derivatives defined by the general formula 1 have valuable pharmacological properties. They can be used as antihistamines, Ganglioplegica, to potentiate analgesic or hypnotic substances be used. They find their special application in psychiatric practice as a sedative.

Bei den Verfahrensprodukten kommen bei vergleichbarer Toxizität die neurospasmolytische und besonders die analgetische Aktivität gegenüber Verbindungen, die aus der deutschen Patentschrift 1 049 382 bekannt sind, verstärkt zum Ausdruck. Es wurden beispielsweise die Verbindungen Beispiel Nr.2 der deutschen Verfahrensprodukt Patentschrift 1 049 382 vergleichend auf Toxizität, neurotrope und muskulotrope Spasmolyse und Analgesie geprüft.In the case of the products of the process, the neurospasmolytic and especially the analgesic activity towards compounds known from German Patent 1,049,382 are more pronounced, with comparable toxicity. For example, there were the connections Example No. 2 of the German process product Patent Specification 1 049 382 comparatively tested for toxicity, neurotropic and musculotropic spasmolysis and analgesia.

Die Toxizität wurde an der weißen Maus durch intravenöse Applikation bestimmt, die spasmolytische Wirksamkeit am Duodenum des überlebenden Kaninchendarms in Tyrodelösung mit Atropin bzw. Papaverin als Standard. The toxicity was determined in the white mouse by intravenous administration determined the spasmolytic Effectiveness on the duodenum of the surviving rabbit intestine in Tyrode solution with atropine or papaverine as standard.

Es wird das Verhältnis derjenigen Dosis des Produktes, die imstande ist, die Lösung eines Krampfes hervorzurufen, zu der Dosis Atropin bzw. Papaverin, die die gleiche Wirkung hat, angegeben, wobei die Dosis des Atropins bzw. Papaverins gleich 1 gesetzt ist. It will be the ratio of that dose of the product that is capable is to induce a solution to a spasm, to the dose of atropine or papaverine, which has the same effect, given the dose of atropine or papaverine is set equal to 1.

Die analgetische Aktivität wurde nach der Kaninchenzahnmethode bestimmt. Die nach Gabe des Produktes notwendige Erhöhung der Reizspannung diente als Maß für die Aktivität der getesteten Verbindung. The analgesic activity was determined by the rabbit tooth method. The increase in stimulus tension required after administration of the product served as a measure for the activity of the tested compound.

Es wurden die folgenden Zahlen erhalten: A | B Toxizität LD50 Maus, i. v., mg/kg . . . . . 49,5 45 Spasmolyse a) Acetylcholin Produkt/Atropin ... . ... 162:1 34: 1 b) Bariumchlorid Produkt/Papaverin .... 0,87:1 1,2:1 Analgesie Mittlere Erhöhung der Reizschwelle in O/o innerhalb von 90 Minuten 13,9 92,4 Innerhalb von 90 bis 180 Minuten 10 mg/kg i. v., Kaninchenzahn 3,8 37,8 Die kräftige Steigerung der analgetischen Aktivität bei B gegenüber A ist sehr bemerkenswert und überraschend.The following numbers were obtained: A | B. toxicity LD50 mouse, iv, mg / kg. . . . . 49.5 45 Spasmolysis a) acetylcholine Product / atropine .... ... 162: 1 34: 1 b) barium chloride Product / Papaverine .... 0.87: 1 1.2: 1 analgesia Mean increase in Stimulus threshold in O / o within 90 minutes 13.9 92.4 Within 90 to 180 minutes 10 mg / kg iv, rabbit tooth 3.8 37.8 The strong increase in analgesic activity in B compared to A is very remarkable and surprising.

Beispiel 1 a) Aus 28,2 g Natrium wird in 400 ccm absolutem Xylol in an sich bekannter Weise eine Suspension hergestellt. Zu einer Suspension läßt man in dünnem Strahl 276 g Malonsäure-diäthylester in 300 ccm absolutem Benzol fließen. Die Bildung des Natriumsalzes erfolgt unter Selbsterwärmung. Die Mischung wird 1/2 Stunde unter Turbinieren bei 80 bis 900 C gehalten. Dann gibtman257 g N-Benzyl-N-(ß-methoxyäthyl)-aminoäthylchlorid in 150 ccm Benzol in kleinen Portionen zu. Das Ganze wird 10 Stunden unter Kochen am Rückflußkühler turbiniert. Nach demAbkühlen versetzt man den Ansatz mit Eis und Wasser, trennt die Benzol-Xylol-Schicht ab und extrahiert die letztere mit Eiswasser und dann noch mit 2 n-Salzsäure. Example 1 a) From 28.2 g of sodium in 400 ccm of absolute xylene produced a suspension in a manner known per se. Leaves to a suspension 276 g of malonic acid diethyl ester in 300 cc of absolute benzene flow in a thin stream. The formation of the sodium salt takes place with self-heating. The mixture becomes 1/2 Held at 80 to 900 ° C. for an hour with turbines. Then there are 257 g of N-benzyl-N- (β-methoxyethyl) aminoethyl chloride in 150 cc benzene in small portions. The whole thing is boiling for 10 hours Turbinated on the reflux condenser. After cooling, ice is added to the batch Water, separates the benzene-xylene layer and extracts the latter with ice water and then with 2N hydrochloric acid.

Die vereinigten, wäßrigen Auszüge werden mit Äther gewaschen und dann mit konzentrierter Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Das sich abscheidende Öl wird in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung getrocknet und dann verdampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Man erhält 296 g N-Benzyl-N - (,B' -methoxyäthyl) - aminoäthyl -malonsäurediäthylester, der unter einem Druck von 0,1 mm Hg bei 172 bis 1780 C siedet. b) 130 g des nach a) erhaltenen Malonsäureesters werden in 350 ccm absolutem Äthanol in Gegenwart von 14 g 50/,der Palladium-Kohle bei Normaldruck und Zimmertemperatur hydriert. Die berechnete Wasserstoffaufnahme erfolgt innerhalb von ungefähr 70 Minuten. Der Katalysator wird abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert. Man erhält 107 g l-(O-Methoxyäthyl)-pyrrolidon-(2)-carbonsäure-(3)-äthylester, der unter einem Druck von 0,1 mm Hg bei 117 bis 119° C übergeht. c) 107 g des gemäß b) erhaltenen Pyrrolidoncarbonsäureesters werden in einer Mischung von 350 com Dioxan und 250 ccm Tetrahydrofuran mit Hilfe von 45,5 g LiAIH4 in üblicher Weise reduziert (10 Stunden Rühren bei 80" C). Nach der Aufarbeitung, die nach üblicher Weise erfolgt, erhält man 65 g desalsAusgangssubstanz dienenden l-(p-Methoxyäthyl)-3-hydroxymethyl-pyrrolidins. Dieses bildet eine farblose Flüssigkeit, dei unter einem Druck von 12 mm Hg bei 129 bis 132° C siedet. d) 59 g 1-(ß-Methoxyäthyl)-3-hydroxymethyl-pyrrolidin werden in 250 ccm absolutem Chloroform unter Eiskühlung und Turbinieren mit einer Lösung von 53 g Thionylchlorid in 50 ccm absolutem Chloroform tropfenweise versetzt. Man läßt den ganzen Ansatz langsam auf Zimmertemperatur kommen und erhitzt dann vorsichtig innerhalb von 3 Stunden zum Sieden.The combined, aqueous extracts are washed with ether and then made alkaline with concentrated potassium carbonate solution. The separating Oil is absorbed into ether, the ethereal solution dried and then evaporated. The residue is distilled in a high vacuum. 296 g of N-benzyl-N - (, B ' -methoxyäthyl) - aminoethyl-malonic acid diethyl ester, which under a pressure of 0.1 mm Hg boils at 172 to 1780 C. b) 130 g of the malonic acid ester obtained according to a) are in 350 ccm of absolute ethanol in the presence of 14 g of 50 /, the palladium-carbon at normal pressure and hydrogenated at room temperature. The calculated hydrogen uptake takes about 70 minutes. The catalyst is sucked off and that The filtrate was concentrated in vacuo. The residue is distilled in vacuo. You get 107 g of l- (O-methoxyethyl) pyrrolidone (2) carboxylic acid (3) ethyl ester, which is under a Pressure of 0.1 mm Hg at 117 to 119 ° C. c) 107 g of that obtained according to b) Pyrrolidoncarbonsäureesters are in a mixture of 350 com dioxane and 250 ccm tetrahydrofuran reduced in the usual way with the help of 45.5 g LiAlH4 (10 Hours of stirring at 80 "C). After working up, which takes place in the usual way, 65 g of l- (p-methoxyethyl) -3-hydroxymethyl-pyrrolidine serving as the starting substance are obtained. This forms a colorless liquid that forms under a pressure of 12 mm Hg Boils between 129 and 132 ° C. d) 59 g of 1- (ß-methoxyethyl) -3-hydroxymethyl-pyrrolidine are in 250 cc of absolute chloroform with ice cooling and turbination with a solution 53 g of thionyl chloride in 50 cc of absolute chloroform were added dropwise. Man lets the whole batch slowly come to room temperature and then heats it carefully to boiling within 3 hours.

Nach weiteren 3 Stunden läßt man abkühlen und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird mit absolutem Äther verrieben, das anfallende Kristallisat mit Äther digeriert und dann absaugt. Das so erhaltene l-( -Methoxyäthyl)-3-chlormethyl-pyrrolidin-hydrochlorid ist sehr hygroskopisch. Es wird deshalb für die nachfolgend beschriebenen Umsetzungen sofort die freie Base mit Hilfe von Natronlauge bereitet. Die Base wird in Äther aufgenommen, der Äther verdampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält 56 g des unter einem Druck von 11 mm Hg bei 103 bis 105° C siedenden, als Ausgangssubstanz dienenden l-(ß-Methoxyäthyl)-3-chlormethylpyrrolidins. e) 38 g Phenthiazin werden in 130 ccm absolutem Xylol mit 4,3 g Lithiumamid 1/2 Stunde unter Rühren und Luftabschluß erhitzt. Zu der so erhaltenen Lösung des Lithiumsalzes wird eine Lösung von 28 g 1-(p-Methoxyäthyl)-3-chlormethyl-pyrrolidin in 30 ccm absolutem Xylol getropft. Man erhitzt die Mischung 45 Stunden unter Rühren zum Sieden. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 100 ccm Wasser, saugt die festen Bestandteile ab und wäscht diese mit Benzol nach. Im Filtrat wird die wässerige Schicht abgetrennt und die Xylolschicht einige Male mit Wasser gewaschen.After a further 3 hours, the mixture is allowed to cool and the solvent is evaporated off in a vacuum. The residue is triturated with absolute ether, the resulting crystals digested with ether and then siphoned off. The l- (methoxyethyl) -3-chloromethyl-pyrrolidine hydrochloride thus obtained is very hygroscopic. It is therefore used for the implementations described below immediately prepare the free base with the help of sodium hydroxide solution. The base becomes in ether taken up, the ether evaporated and the residue distilled in a high vacuum. Man receives 56 g of the boiling under a pressure of 11 mm Hg at 103 to 105 ° C, as Starting substance serving l- (ß-methoxyethyl) -3-chloromethylpyrrolidine. e) 38 g Phenthiazine are in 130 ccm of absolute xylene with 4.3 g of lithium amide for 1/2 hour Stirring and excluding air heated. The solution of the lithium salt thus obtained is a solution of 28 g of 1- (p-methoxyethyl) -3-chloromethyl-pyrrolidine in 30 ccm of absolute Xylene dripped. The mixture is heated to the boil for 45 hours while stirring. To 100 cc of water are added to the cooling, the solid constituents are filtered off with suction and washes them with benzene. The aqueous layer is separated off in the filtrate and washed the xylene layer a few times with water.

Nach dem Trocknen über Natriumcarbonat wird die organische Schicht im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Äther und 150 ccm 2 n-Essigsäure sehr gut geschüttelt. Die Ätherschicht wird ebenfalls mit 2 n-Essigsäure ausgezogen. Die sauren wässerigen Lösungen werden vereinigt und mit Natronlauge alkalisch gemacht. Das sich abscheidende Öl wird in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird getrocknet und verdampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält 34 g 10-[1'-(ß-Methoxyäthyl)-pyrrolidyl-(3')-methyl]-phenthiazin, welches unter einem Druck von 0,06 mm Hgbei 196bis201 °Csiedet. Das neue Phenthiazinderivat bildet im rohen Zustand ein leicht gelbes Öl, das sich leicht in verdünnten Mineralsäuren löst. Aus der Base kann mit Hilfe von ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid hergestellt werden. Dieses schmilzt nach dem Umkristallisieren aus absolutem Äthanol - absolutem Äther bei 137 bis 140° C.After drying over sodium carbonate, the organic layer becomes concentrated in vacuo and the residue with ether and 150 ccm 2 n-acetic acid very shaken well. The ether layer is also extracted with 2N acetic acid. The acidic aqueous solutions are combined and made alkaline with sodium hydroxide solution. The oil that separates out is absorbed in ether. The ethereal solution is dried and evaporated and the residue distilled in a high vacuum. 34 g of 10- [1 '- (ß-methoxyethyl) -pyrrolidyl- (3') - methyl] -phenthiazine are obtained, which boils at 196 to 201 ° C under a pressure of 0.06 mm Hg. The new phenthiazine derivative In the raw state it forms a light yellow oil, which easily dissolves in dilute mineral acids solves. The hydrochloride can be produced from the base with the help of ethereal hydrochloric acid will. This melts after recrystallization from absolute ethanol - absolute Ether at 137 to 140 ° C.

Beispiel 2 In gleicher Weise, wie im Beispiel l,e) beschrieben, erhält man aus 40,5 g 3-Chlor-phenthiazin, 4,0 g Lithiumamid und 28 g 1-(ß-Methoxyäthyl)-3-chlormethyl-pyrrolidin in 270 ccm Xylol nach dem Aufarbeiten, wie dort beschrieben, 33 g 10-[l'-(p-Methoxyäthyl)-pyrrolidyl-(3')-methyl]-3-chlor-phenthiazin. Dieses siedet unter einem Druck von 0,04mm Hg bei 205 bis 215° C. Das Hydrochlorid wird mit Hilfe von ätherischer Salzsäure hergestellt und aus absolutem Aceton -- absolutem Äthanol umkristallisiert; es schmilzt bei 166 bis 168° C. Example 2 In the same way as described in Example 1, e) is obtained one from 40.5 g of 3-chlorophenthiazine, 4.0 g of lithium amide and 28 g of 1- (ß-methoxyethyl) -3-chloromethyl-pyrrolidine in 270 cc of xylene after working up as described there, 33 g of 10- [l '- (p-methoxyethyl) pyrrolidyl- (3') methyl] -3-chlorophenthiazine. This boils under a pressure of 0.04 mm Hg at 205 to 215 ° C. The hydrochloride is made with the help of essential hydrochloric acid and made from absolute acetone - recrystallized from absolute ethanol; it melts at 166 to 168 ° C.

Beispiel 3 24,2 g Phenthiazin-10-carbonsäurechlorid werden in 300 ccm absolutem Benzol mit 32,5 g l-(ß-Methoxyäthyl)-3-hydroxymethyl-pyrrolidin 14 Stunden bei 120"C Ölbadtemperatur gerührt. Anschließend läßt man 48 Stunden stehen und schüttelt dann die Reaktionslösung mit Wasser und verdünnter Essigsäure aus. Example 3 24.2 g of phenthiazine-10-carboxylic acid chloride are in 300 ccm of absolute benzene with 32.5 g of l- (ß-methoxyethyl) -3-hydroxymethyl-pyrrolidine 14 Stirred for hours at an oil bath temperature of 120 ° C. The mixture is then left to stand for 48 hours and then shakes out the reaction solution with water and dilute acetic acid.

Die wässerige saure Lösung wird mit Natronlauge alkalisch gemacht und das sich abscheidende Ö1 in Benzol aufgenommen. Nach dem Trocknen des Lösungsmittels über K2CO3 wird verdampft und der Rückstand mit wenig Petroläther verrieben. Es tritt sofort Kristallisation ein. Nach dem Umkristallisieren aus Petroläther erhält man 27 g Phenthiazin-10-carbonsäure - [1' - (ß - methoxyäthyl) -pyrrolidyl - (3') -methyl]-ester.The aqueous acidic solution is made alkaline with sodium hydroxide solution and the oil which separates out is taken up in benzene. After drying the solvent It is evaporated over K2CO3 and the residue is triturated with a little petroleum ether. It crystallization occurs immediately. Obtained after recrystallization from petroleum ether one 27 g of phenthiazine-10-carboxylic acid - [1 '- (ß - methoxyethyl) pyrrolidyl - (3') methyl] ester.

5 g des so erhaltenen Esters werden in einem Glaskolben auf 230 bis 2500 C erhitzt, bis die CO2-Abspaltung beendet ist (5 bis 6 Stunden). Nach dem Stehen über Nacht wird die ölige Substanz in das Hydrochlorid übergeführt. Man erhält 3 g 10-[1'-(8- Methoxyäthyl)-pyrrolidyl- (3 ')-methyl]-phenthiazinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 137 bis 140° C, das in allen seinen Eigenschaften mit der nach Beispiel l,e) gewonnenen Verbindung übereinstimmt. 5 g of the ester thus obtained are in a glass flask to 230 bis 2500 C until the elimination of CO2 has ended (5 to 6 hours). After standing The oily substance is converted into the hydrochloride overnight. One obtains 3 g of 10- [1 '- (8-methoxyethyl) -pyrrolidyl- (3') -methyl] -phenthiazine hydrochloride from Melting point 137 to 140 ° C, which in all its properties with that of the example l, e) obtained connection matches.

Die Herstellung der Ausgangssubstanzen wird nicht beansprucht. The production of the starting substances is not claimed.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of phenthiazine derivatives of the general formula in which X denotes a hydrogen or chlorine atom, as well as their acid addition salts, characterized in that, according to methods known per se, a) a phenthiazine of the general formula in which X has the meaning given above, or an N-metal salt thereof with a reactive ester of the alcohol of the formula or that b) a phenthiazine carboxylic acid halide of the general formula in which Hal denotes a halogen atom and X has the meaning given above, reacts with the alcohol of the formula III and the ester of the general formula obtained in which X has the meaning given above, or a salt thereof is heated until the elimination of CO2 has ended.