DE1149015B

DE1149015B - Verfahren zur Herstellung neuer Anthranilsaeuren

Info

Publication number: DE1149015B
Application number: DEP27408A
Authority: DE
Inventors: Robert Allan Scherrer; Franklin Willard Short A Arbor
Original assignee: Parke Davis and Co LLC
Current assignee: Parke Davis and Co LLC
Priority date: 1961-01-12
Filing date: 1961-06-22
Publication date: 1963-05-22
Also published as: GB984120A; BR6130119D0; ES268522A1; CH401992A; CH405348A; FR1383M; NL123122C; FR1457258A; NL266265A; DK105594C

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

P 27408 IVb/12 q

ANMELDETAG: 22. JUNI 1961

BEKANNTMACHUN G
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 22. MAI 1963

Die Erfindung bezieht sich auf neue Anthranilsäuren und auf Verfahren zu deren Herstellung. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf N-Phenylanthranilsäure und deren Salze, welche N-Phenylanthranilsäuren in Form ihrer freien Säure die allgemeine Formel I

NH

Ο —Μ

II

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

Ri R₂

III

kondensiert, worin Ri und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, M Wasserstoff oder ein Metall, vorzugsweise ein Alkalimetall, bedeutet, Y und Z eine NH₂-Gruppe oder Halogen darstellen, wobei Z eine NH2-Gruppe ist, wenn Y ein Halogen ist, und Z ein Halogen ist, wenn Y eine NH₂-Gruppe darstellt. Beste Ergebnisse werden erzielt, wenn Y ein Halogen ist und Z eine NH₂-Gruppe bedeutet. Brom ist das bevorzugte Halogen für Z oder Y. Die Reaktion wird vorzugsweise durchgeführt in Gegenwart eines kupfer-Verfahren zur Herstellung neuer Anthranilsäuren

Anmelder:

Parke, Davis & Company, Detroit, Mich. (V. St. A.)

Vertreter: Dr.-Ing. F. Wuesthoff, Dipl.-Ing. G. Puls und Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Frhr. v. Pechmann, Patentanwälte, München 9, Schweigerstr. 2

Beanspruchte Priorität: _ls V. St. v. Amerika vom 12. Januar 1961 (Nr. 82185)

besitzen, worin Ri eine Chlor- oder Methylgruppe und R₂ Chlor oder eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, wobei R₂ Chlor ist, wenn Ri eine Methylgruppe bedeutet.

Nach der Erfindung können die Anthranilsäuren der vorstehenden Formel und ihre Salze hergestellt werden, indem man ein Benzoesäurederivat der allgemeinen Formel II

Robert Allan Scherrer und Franklin Willard Short

Ann Arbor, Mich. (V. St. A.), sind als Erfinder genannt worden

haltigen Katalysators und eines Protonenakzeptors. Bei Durchführung dieser Kondensation ist es im allgemeinen ausreichend, praktisch äquivalente Mengen der Reaktionsteilnehmer in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels anzuwenden. Einige hierfür geeignete Lösungsmittel sind Ν,Ν-Dimethylformamid, Bis-(2-methoxyäthyl)-äther, Dimethylsulfoxyd, Nitrobenzol und niedere aliphatische Alkohole, wie N-Butanol, Isoamylalkohol. Bevorzugte Lösungsmittel sind N,N-Dimethylformamid und Bis-(2-methoxyäthyl)-äther. Im allgemeinen wird die Reaktion durch Temperaturen oberhalb 75° C begünstigt, vorzugsweise wird sie bei etwa 100 bis 200° C durchgeführt.

Einige Beispiele geeigneter kupferhaltiger Katalysatoren für diesen Zweck sind die verschiedenen Formen von .mechanisch verteiltem oder chemisch gefälltem metallischem Kupfer, z. B. Kupferpulver oder Schwammkupfer, oder kupferhaltige Verbindungen, wie Cuprobromid, Cuprochlorid, Cupribromid, Cupriacetat, Cupricarbonat, Cuprioxyd, Cuprisulfat. Cupribromid und Cupriacetat sind bevorzugte Katalysatoren.

Die Menge des bei der Reaktion angewendeten Protonenakzeptors kann innerhalb weiter Grenzen variiert werden. Im allgemeinen soll der Protonenakzeptor zugegeben werden in wenigstens der Menge, die erforderlich ist, um den Benzoesäurereaktions-

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teilnehmer und den bei der Reaktion frei werdenden Halogenwasserstoff zu binden. Beispiele von geeigneten Protonenakzeptoren sind, wenn die Benzoesäurederivate der obigen Formel als freie Säure angewendet werden, die Alkalicarbonate, vorzugsweise Kaliumcarbonat, Cupricarbonat, Cuprocarbonat. Wenn ein Alkalimetall, vorzugsweise das Kaliumsalz der Benzoesäure, als Reaktionsteilnehmer verwendet wird, sind z. B. Calciumhydrid, Alkalicarbonat, wie Kaliumcarbonat, und tertiäre organische Amine, wie N-Äthylmorpholin, geeignete Protonenakzeptoren.

Der Benzoesäureteilnehmer wird zum Reaktionsgemisch vorzugsweise in Form eines Alkalisalzes, vorzugsweise des Kaliumsalzes, zugegeben. Nach einer anderen Ausführungsform können die Kaliumsalze der Benzoesäurereaktionsteilnehmer in situ in einem sehr feinverteilten Zustand durch Zugabe von Kaliumcarbonat zur siedenden Lösung der freien Säure des korrespondierenden Benzoesäurederivates in dem angewendeten Lösungsmittel gebildet werden. In diesem Fall ist es oft vorteilhaft, das meiste Wasser, das bei der Neutralisation gebildet wird, durch Abdestillieren eines Teiles des Lösungsmittels vor Zugabe der Katalysatoren und des anderen Reaktionsteilnehmers zu entfernen.

Die Verbindungen nach der Erfindung können auch durch Hydrolyse eines N-acylierten Diphenylamine der allgemeinen Formel IV

30

IV

hergestellt werden, worin Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung haben. Acyl bedeutet einen Acylrest, und R ist eine Carboxylgruppe in freier Säure- oder Salzform oder eine Gruppe, die zu einer Carboxylgruppe hydrolysierbar ist, z. B. eine Cyan-, Carboalkoxy-, Carboaryloxy-, Carboarylalkoxy-, Carbamido- oder Carbonylhalogenidgruppe. Die genaue Natur der Acylgruppe und der Gruppe, die hydrolysierbar ist zu einer Carboxylgruppe, ist nicht kritisch, da während des Verfahrens die Acylgruppe abgespalten und die hydrolysierbare Gruppe in eine Carboxylgruppe umgewandelt wird. Daher können, falls gewünscht, die Acylgruppe und in geeigneten Fällen die Gruppe, die in eine Carboxylgruppe hydrolysierbar ist, einen oder mehrere Substituenten, wie niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Halogen-, Nitro-, Carboxyl- oder Carbalkoxygruppen enthalten, da hier die Begriffe »Acyl« und »Gruppe, die zu einer Carboxylgruppe hydrolysierbar ist« sowohl die substituierten wie auch die nichtsubstituierten Reste umfassen. Die Hydrolyse wird vorzugsweise bewirkt in einem alkalischen Medium durch Auflösung der Ausgangsstoffe in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Äthanol oder Methanol, und Zugabe eines großen Überschusses von konzentrierter wäßriger Lösung von Kalium- oder Natriumhydroxyd und Durchführung der Hydrolyse mit oder ohne Rühren, bis die Reaktion vollständig ist. Die Hydrolyse wird durch Temperaturen oberhalb

75°C begünstigt und wird vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich von 75 bis 150⁰C durchgeführt. Die Hydrolyse entfernt nicht nur die Acylgruppe aus dem acylierten Diphenylamin, sondern wandelt auch die zu einer Carboxylgruppe hydrolysierbare Gruppe, falls eine solche vorhanden ist, in die Carboxylgruppe um. Wenn alkalische Bedingungen .angewendet werden, liegt die Anthranilsäureverbindung im Reaktionsgemisch als Carboxylat vor, während, wenn saure Verbindungen angewendet werden, sie als freie Säure vorhanden ist.

Die neuen Verbindungen nach der Erfindung zeigen eine antipyretische und antiinflammatorische Wirkung und haben eine überraschend niedrige Toxizität und sind von Wert in der Bekämpfung von Symptomen, wie sie bei rheumatischen, 'arthritischen und anderen inflammatorischen Zuständen auftreten. Die neuen Anthranilsäuren nach der Erfindung können in Form der freien Säure oder als pharmazeutisch verträgliche Salze zahlreicher anorganischer oder organischer Basen verwendet werden. Einige typische Beispiele dieser Salze sind das Natrium-, Kalium-, Calcium-, Ammonium-, Cholin-, 2-Hydroxyäthylamin-, Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin-, Tris-(2-hydroxyäthyl)-amin-Salz. Bevorzugte Salze sind die nichttoxischen Salze der Alkalimetalle, Erdalkalimetalle, Ammoniak oder von substituiertem Ammoniak. Die Verbindungen nach der Erfindung können mit einem festen oder flüssigen Trägerstoff oder Verdünnungsmittel kombiniert werden.

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 22,7 g Kalium-o-brombenzoat, 16,6 g 2,6-Dichlor-3-methylanilin, 12 ecm N-Äthylmorpholin, 60 ecm Diäthylenglykoldimethyläther und 1,0 g wasserfreies Cuprobromid erhitzt man in einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden auf 145 bis 155⁰C. Das Reaktionsgemisch verdünnt man mit 60 ecm Diäthylenglykoldimethyläther und säuert mit 25 ecm konzentrierter Salzsäure an. Das saure Gemisch verdünnt man mit 100 ecm Wasser und dekantiert die wäßrige Phase vom unlöslichen Öl. Das unlösliche Öl verrührt man mit Methanol. Die sich abscheidende N-(2,6-Dichlor-3-methylphenyl)-anthranilsäure filtriert man ab und wäscht sie mit Methanol. Das Produkt schmilzt nach Umkristallisation aus einem Gemisch aus Aceton und Wasser bei 248 bis 250⁰C, unter Zersetzung. Ausbeute 2,9 g. 5 g N-(2,6-Dichlor-3-methylphenyl)-anthranilsäure

löst man in warmem Äthanol, und 1 Äquivalent Kaliumhydroxyd, gelöst in Äthanol, wird zur Lösung hinzugegeben. Das Gemisch dampft man im Wasserstrahlvakuum zur Trockne, wobei man das gewünschte Kaliumsalz von N-(2,6-Dichlor-3-methylphenyl)-anthranilsäure erhält. Ausbeute quantitativ.

5 g N-(2,6-Dichlor-3-methylphenyl)-anthranilsäure suspendiert man in 30 ecm Aceton und gibt 1 Äquivalent Diäthanolamin in 20 ecm Aceton unter Rühren hinzu. Die klare Lösung wird verdünnt mit 30 ecm Petroläther, und man läßt die Lösung stehen. Das sich aus der Lösung abscheidende Diäthanolaminsalz der N-(2,6-Dichlor-3-methylphenyl)-anthranilsäure filtriert man ab und trocknet es. Ausbeute 84,2%.

Beispiel 2

Ein Gemisch aus 40,5 g Kalium-o-brombenzoat, 20,0 g 3,6-Dichlor-2-methylanilin, 2,5 g Calciumhydrid und 50 ecm Diäthylenglykoldimethyläther

bringt man in einen Reaktionsbehälter ein und spült den Behälter mit Stickstoff. Das Reaktionsgemisch erhitzt man auf 70° C, gibt 2,0 g Cupribromid hinzu und erhitzt das Gemisch über 2 Stunden auf 157° C. Man fügt hinreichend Wasser hinzu, um das nicht verwendete Calciumhydrid zu zersetzen, und macht die Lösung mit wäßriger Natronlauge basisch. Den ausscheidenden Niederschlag filtriert man ab und zieht die wäßrige Lösung mit Äther aus. Die alkalische Lösung wird dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, und die ausfallende feste N-(2-Methyl-3,6-dichlorphenyl)-anthranilsäure filtriert man ab und reinigt sie durch Umkristallisation aus einem Gemisch aus Äthanol und Wasser; F. 232 bis 233⁰C. Das von der alkalischen Lösung abfiltrierte feste Produkt löst man in Dimethylformamid und säuert die Lösung schwach an. Das ausfallende Produkt wird abfiltriert, getrocknet und aus einem Äthanol-Wasser-Gemisch umkristallisiert, wobei man weitere N-(2-Methyl-3,6-dichlorphenyl)-anthranilsäure erhält; F. 232 bis 233 C. Ausbeute 1,9 g.

3 g N-(2-Methyl-3,6-dichlorphenyl)-anthranilsäure löst man in heißem Äthanol, behandelt die Lösung mit überschüssigem ammoniakalischem Äthanol und dampft das Gemisch zur Trockne im Vakuum ein, wobei man das gewünschte Ammoniumsalz der N-(2-Methyl-3,6-dichlorphenyl)-anthranilsäure erhält. Ausbeute quantitativ.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Methyl-3,6-dichloranilin kann man herstellen durch Bromieren von N-Acetyl-2-methyl-3-chloranilin mit Brom in Eisessig, wobei man N-Acetyl^-methyW-chlor-4-bromanilin erhält, Chlorierung dieser Verbindung mit Chlor in Eisessig, wobei man N-Acetyl-2-methyl-3,6-dichlor-4-bromanilin erhält, durch Reduzieren dieser Verbindung in Äthanollösung unter Verwendung eines Palladiumkatalysators in Gegenwart von Natriumacetat, wobei man N-Acetyl-2-methyl-3,6-dichloranilin erhält und Entfernung der N-Acetylgruppe durch Hydrolyse mit wäßriger Schwefelsäure.

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 22,8 g Kalium-o-brombenzoat, 9,5 g 2,3,6-Trichloranilin, 1,0 g Calciumhydrid und 20 ecm Diäthylenglykoldimethyläther bringt man in einen Reaktionsbehälter ein und spült den Behälter mit Stickstoff. Das Reaktionsgemisch erhitzt man auf 85 ⁰C, gibt 1,5 g Cupribromid hinzu und erhitzt dann das Gemisch auf 150° C während 2V2 Stunden. Das Reaktionsgemisch kühlt man ab, gibt eine kleine Menge Wasser hinzu, um restliches Calciumhydrid zu zersetzen, und macht das Reaktionsgemisch mit 2 η-Natronlauge stark alkalisch. Die alkalische Lösung zieht man mit Äther aus, filtriert zur Entfernung unlöslicher Teilchen und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Der ausfallende Niederschlag wird abfiltriert, mehrmals mit heißem Wasser gewaschen, um etwaige o-Brombenzoesäure zu entfernen, und restliche N-(2,3,6-Trichlorphenyl)-anthranilsäure wird getrocknet und umkristallisiert aus einem Äthanol-Wasser-Gemisch; F. 219 bis 221°C. Ausbeute 0,7 g.

5 g N-(2,3,6-Trichlorphenyl)-anthranilsäure löst man in heißem Äthanol und gibt eine äquivalente Menge Calciumhydroxyd in Äthanol hinzu langsam unter Rühren. Das Reaktionsgemisch wird im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft, wobei man das gewünschte Calciumsalz der N-(2,3,6-Trichlorphenyl)-anthranilsäure erhält. Ausbeute quantitativ.

2 g N-(2,3,6-Trichlorphenyl)-anthranilsäure löst man in heißem Äthanol, gibt eine äquivalente Menge Natriumhydroxyd in Äthanol zur Lösung und dampft das Reaktionsgemisch zur Trockne im Vakuum ein, wobei man das gewünschte Natriumsalz der N-(2,3, 6-Trichlorphenyl)-anthranilsäure erhält. Ausbeute quantitativ.

Beispiel 4

Ein Gemisch aus 34,3 g Kalium-o-brombenzoat, 18,3 g 2,6-Dichlor-3-äthylanilin, 2,0 g Calciumhydrid und 50 ecm Dimethylformamid bringt man in einen Reaktionskessel ein und spült den Kessel mit Stickstoff. Das Reaktionsgemisch erhitzt man auf 95° C, fügt 1,5 g Cupribromid hinzu und erhitzt das Gemisch während 2¹^ Stunden auf eine Maximaltemperatur von 155 ⁰C. Das Reaktionsgemisch kühlt man ab, macht es mit konzentrierter Salzsäure sauer und fügt 150 ecm Wasser hinzu. An dieser Stelle er-

scheint ein Öl. Das Reaktionsgemisch wird mit Natriumhydroxyd basisch gemacht, und die alkalische Lösung wird dreimal mit Äther ausgezogen. Der in der alkalischen Lösung verbliebene Niederschlag wird abgekühlt, mit Äthanol verrührt und durch Zugabe

von verdünnter Salzsäure zum Äthanol aufgelöst. Die Zugabe von Wasser zur sauren Äthanollösung bringt die gewünschte N-(2,6-Dichlor-3-äthylphenyl)-anthranilsäure zur Ausfällung. Das Produkt wird abfiltriert und aus Äthanol-Wasser-Gemisch umkristallisiert; F. 205 bis 207⁰C unter Gasbildung. Ausbeute 1,2 g.

Die ursprünglich alkalische Lösung wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, der Niederschlag wird abfiltriert, mit heißem Wasser gewaschen, um etwaige o-Brombenzoesäure zu entfernen, und die zurückbleibende N-(2,6-Dichlor-3-äthylphenyl)-anthranilsäure wird aus einem Äthanol-Wasser-Gemisch umkristallisiert; F. 205 bis 207° C unter Gasbildung.

3 g N-(2,6-Dichlor-3-äthylphenyi)-anthranilsäure löst man in Äthanol, gibt 1 Äquivalent äthanolischer Natronlauge hinzu und dampft das Gemisch im Wasserstrahlvakuum zur Trockne ein, wobei man das gewünschte Natriumsalz der N-(2,6-Dichlor-3-äthylphenyl)-anthranilsäure erhält. Ausbeute quantitativ.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2,6-Dichlor-3-äthylanilin kann durch Bromieren von N-Acetyl-3-äthylanilin mit Brom in Eisessig zu N-Acetyl-3-äthyl_:4-bromanilin, Chlorierung dieser Verbindung

mit 2 Äquivalenten Chlor in Eisessig zu N-Acetyl-2,6-dichlor-3-äthyl-4-bromanilin, durch Entfernung des Broms aus dieser Verbindung durch katalytische Reduktion in Äthanollösung unter Verwendung von Palladiumkatalysator in Gegenwart von Natriumacetat zu N-Acetyl^o-dichlor-S-äthylanilin und Entfernung der N-Acetylgruppe durch Hydrolyse mit verdünnter Schwefelsäure erfolgen.

Beispiel 5

49,8 g N-Benzoyl^-cyan^'^'^'-trichlordiphenylamin erhitzt man unter Rückfluß 2 Stunden in einer Lösung, zusammengesetzt aus 515 ecm Äthanol, 172 g 50%igem Natriumhydroxyd. Die Lösung wird mit 1,5 1 Wasser verdünnt und mit 6 η-Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird von der warmen Lösung abfiltriert; F. 211 bis 222°C. DieN-(2,3,6-Trichlorphenyl)-anthranilsäure (Ausbeute 90%) wird in Äthanol gelöst, die Lösung filtriert man zur Ent-

fernung anorganischer Salze und kristallisiert durch Zugabe von heißem Wasser zum Äthanolfiltrat; F. 223 bis 224° C unter Gasbildung. Eine weitere Umkristallisation aus Äthanol erhöht den Schmelzpunkt auf 223,5 bis 224,5⁰C unter Gasbildung.

Das Ausgangsmaterial N-Benzoyl-2-cyan-2',3', ö'-trichlordiphenylamin kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Suspension von 56,9 g N-Benzoylanthranilamid, hergestellt aus Anthranilamid und Benzoyl-Chlorid in Pyridin, in 300 ecm Thionylchlorid mit 2,5 ecm N,N-Dimethylformamid erhitzt man etwa 3 Stunden unter Rückfluß und Rühren, bis die Entwicklung von Chlorwasserstoff aufhört. Das Reaktionsgemisch wird bei Wasserbadtemperatur im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man gibt Benzol zum Rückstand, destilliert das Benzol wieder ab und wiederholt das Verfahren. Den so erhaltenen Rückstand zieht man bei 70° C mit 300 ecm eines Gemisches Benzol—Cyclohexan im Verhältnis 2 : 1 aus, dann mit 150 ecm eines Gemisches Benzol zu Cyclohexan im Verhältnis 1 : 4 und dann mit 80 ecm Cyclohexan. Die Extrakte werden vereinigt, und die Lösungsmittel werden abdestilliert. Den Rückstand verdünnt man mit 70 ecm Cyclohexan und dann mit 50 ecm Petrol- as äther. Das kristalline N-(o-Cyanphenyl)-benziminochlorid wird gesammelt; F. 85,5 bis 86⁰C.

25 g 2,3,6-Trichlorphenol werden portionsweise unter Rühren zu einer Suspension von 6,7 g 50prozentigem Natriumhydrid in 50 ecm trockenem Diäthylenglykoldimethyläther gegeben. Wenn die Entwicklung von Wasserstoff aufhört, gibt man 31,5 g N-(o-Cyanphenyl)-benziminochlorid und 200 ecm Diäthylenglykoldimethyläther hinzu und rührt das Gemisch kurz bei Raumtemperatur, dann 4 Stunden bei 60 bis 70⁰C und schließlich 1 Stunde bei 100? C. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, in 400 ecm verdünnte Natriumchloridlösung gegossen und mit 600 ecm Äther und 200 ecm Petroläther ausgezogen. 100 ecm Petroläther werden zum organischen Extrakt +0 hinzugegeben, und man wäscht den Extrakt achtmal mit Wasser und schließlich mit Natriumchloridlösung. Die organische Schicht wird getrocknet und konzentriert, wobei man eine kristalline feste Masse erhält. Die kristalline feste Masse wird mit Petroläther gewaschen und getrocknet, wobei man den gewünschten N - (o - Cyanphenyl) - 2,3,6 - trichlorphenylbenziminoäther erhält; F. 126 und 133⁰C. Eine zweite Produktmenge erhält man durch Verdünnung des Petrolätherfiltrats mit Äther, Waschen der organischen Schicht mit Wasser und Abdampfen der organischen Lösungsmittel.

49,8 g N-(o-Cyanphenyl)-2,3,6-trichlorphenylbenziminoäther erhitzt man unter Stickstoff bei 240 bis 250⁰C 80 Minuten, wobei man N-Benzoyl-2-cyan-2',3',6^/-trichlordiphenylamin erhält.

Beispiel 6

47 g N-Benzoyl^-cyan^o'-dichlor-S'-methyldiphenylamin erhitzt man unter Rückfluß 2 Stunden in einer Lösung aus 500 ecm Äthanol und 170 g 50%igem Natriumhydroxyd. Die Lösung verdünnt man mit 1,51 Wasser und säuert mit 6 η-Salzsäure an. Die ausfallende N-(2,6-Dichlor-3-methylphenyl)-anthranilsäure filtriert man ab und kristallisiert sie aus einem Aceton-Wasser-Gemischum; F. 248 bis250°C. Ausbeute 90%.

Das als Ausgangsmaterial verwendete N-Benzoyl-2 - cyan - 2',6' - dichlor- 3' - methyldiphenylamin kann nach dem im vorstehenden Beispiel für N-Benzoyl-2 - cyan - 2',3',6' -trichlordiphenylamin beschriebene Verfahren hergestellt werden, indem man das 2,3,6-Trichlorphenyl durch eine äquivalente Menge von 2,6-Dichlor-3-methylphenol ersetzt.

Die beim Verfahren nach der Erfindung als Ausgangsmaterial verwendeten N-acylierten Diphenylaminverbindungen können auf zahlreichen Wegen hergestellt werden. Zum Beispiel kann ein Anilin der allgemeinen Formel V

Ri R₂

R₃-C-NH

IT

Cl

mit Phosphorpentachlorid zu einem Benzimidoylchlorid der allgemeinen Formel VI

Ri R2

VI

umgesetzt werden, und das Benzimidoylchlorid kann mit einem Phenol der allgemeinen Formel VII

Cl- C = N-< 1

R₄-

HO

VII

/V

oder dessen Alkalisalz umgesetzt werden, und der anfallende Imidoester der allgemeinen Formel VIII

VIII

kann einer intramolekularen Umwandlung durch Erhitzen unterworfen werden, wobei man ein N-acyliertes Diphenylamin der allgemeinen Formel IX

Ri

Ri R₂

N-

J W

IX

^{= 0}

Cl

R₃

erhält, worin Ri und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, R3 eine tertiäre Alkylgruppe ist, z. B. eine tert.-Butylgruppe, oder ein Arylrest, vorzugsweise ein Phenylrest, der gegebenenfalls ein oder mehrere Substituenten enthalten kann, z. B. Halogen-, Nitro-, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Carboxyl- oder Carbalkoxygruppen, und R4 eine Cyan-, Carboxyl-, Carbalkoxy-, Carboaryloxy-, Carboarylalkoxy- oder Carbamidogruppe ist.

Claims

Einige ■ N-acylierte Diphenylaminverbindungen können auch hergestellt werden, indem man ein N-acyliertes Anilin der allgemeinen Formel X" NH-C-R3 mit Thionylchlorid, gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel, umsetzt zu dem entsprechenden Iminochlorid der allgemeinen Formel XI CN XI N = C-R3 Cl das Iminochlorid mit einem Alkaliphenolat der allgemeinen Formel XII OH einen Phenylring mit nichtoxydierbaren Substituenten Ri und R2 darstellt und die Acylgruppe die oben angegebene Bedeutung hat. Die bei der Oxydation verwendeten Produkte können hergestellt werden durch Umsetzung geeigneter o-R6-substituierter N—CORs-Aniline mit den entsprechenden Ri- und R2-substituierten Phenolen, wie oben beschrieben wurde. Wenn eine andere N-Acylgruppe gewünscht wird, kann das N—CORe-Produkt vor der Oxydation zu dem entsprechenden N—(Phenyl)—o-R6-substituierten Anilin hydrolysiert werden, das dann in bekannter Weise acyliert werden kann. Falls gewünscht ist, ein N-acyliertes N-Phenylanthranilsäurehalogenid als Ausgangsmaterial zu verwenden, kann man das Ausgangsmaterial erhalten, indem man die entsprechende N-acylierte N-Phenylanthranilsäureverbindung mit einem Halogenierungsmittel, z. B. Thionylchlorid, behandelt. so PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung neuer Anthranilsäuren der allgemeinen Formel I

XII

25

umsetzt zu einem Imidoester der allgemeinen Formel XIII

R₃

XIII

35

und den Imidoester durch Wärme umlagert, wobei man ein N-acyliertes Diphenylamin der allgemeinen Formel XIV

XIV

erhält, worin R5 eine Cyangruppe oder Carboxyamidogruppe und Ri, R₂ und R₃ die oben angegebene Bedeutung haben.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten N-acylierten N-Phenylanthranilsäuren, insoweit diese außer R6 keine weiteren oxydierbaren Substituenten im N-Phenylring enthalten, können hergestellt werden durch Oxydation einer Verbindung der allgemeinen Formel XV

60

XV

Acyl

worin Rß einen zu einer Carboxylgruppe oxydierbaren Rest bedeutet, z. B. eine Alkylgruppe, und ferner Ar

und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Benzoesäurederivat der allgemeinen Formel II

— Ο —Μ

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III Ri R₂

kondensiert, worin Ri Chlor oder eine Methylgruppe, R2 Chlor oder eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet und R2 Chlor ist, wenn Ri eine Methylgruppe darstellt, und Y und Z verschieden sind und eine NH2-Gruppe und Halogen bedeuten' und M Wasserstoff oder ein Metall darstellt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensation in Gegenwart eines kupferhaltigen Katalysators und eines Protonenakzeptors durchfuhrt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch kennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindungen solche Verbindungen verwendet, in denen Y Halogen und Z eine NH2-Gruppe bedeutet.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindungen solche Verbindungen verwendet, in denen Ri

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Chlor und R2 Chlor oder eine Methylgruppe bedeutet.

5. Verfahren zur Herstellung neuer Anthranilsäuren mit der allgemeinen Formel I und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein N-acyh'ertes Diphenylamin der allgemeinen Formel IV

Ri Ra

IV

Acyl

Cl

hydrolysiert, worin Ri Chlor oder eine Methylgruppe ist, R2 Chlor, eine Methyl- oder eine Äthylgruppe darstellt, R2 Chlor ist, wenn Ri eine Methylgruppe ist, Acyl einen Acylrest bedeutet und R eine Carboxylgruppe oder eine in eine Carboxylgruppe hydrolysierbare Gruppe darstellt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen vornimmt.

7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindungen solche Verbindungen verwendet, in denen Acyl einen Benzoylrest darstellt, der gegebenenfalls Substituenten enthalten kann.

8. Verfahren nach Anspruch 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindungen solche Verbindungen verwendet, in denen Ri Chlor und R2 Chlor oder eine Methylgruppe darstellt.