DE1185622B - Verfahren zur Herstellung von N-(2, 3-Dimethylphenyl)-anthranilsaeure und deren Salzen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Internat. Kl.: C 07 c

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Deutsche Kl.: 12 q - 6/02

Nummer: 1185 622

Aktenzeichen: P31714IVb/12q

Anmeldetag: 30. April 1963

Auslegetag: 21. Januar 1965

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-(2,3-DimethyIphenyl)-anthranilsäure aus Säureadditionssalzen bestimmter neuer aminosubstituierter N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäuren der allgemeinen Formel

— COOH
NH

H₃C CH₃

worin X Wasserstoff oder eine Aminogruppe in der 4-, 5- oder 6-Stellung zur Carboxylgruppe des Phenylringes und Y Wasserstoff oder eine Aminogruppe in 4- oder 5-Stellung zur NH-Gruppe des Phenylringes bedeutet, wobei mindestens eine der Gruppen X und Y eine Aminogruppe ist.

Gemäß der Erfindung wird N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure aus Säureadditionssalzen von aminosubstituierter N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure der oben angegebenen Formel hergestellt, indem man die Säureadditionssalze mit salpetriger Säure umsetzt und dann das so erhaltene Zwischenprodukt, die Diazoniumverbindung, mit Hypophosphorsäure behandelt. Die Natur des als Ausgangsmaterial verwendeten Säureadditionssalzes ist nicht kritisch. Sowohl Mineralsäuresalze, wie Hydrochlorid, Nitrate, Phosphate, als auch organische Säuresalze, wie Acetat, Benzolsulfonat und p-Toluolsulfonat, können verwendet werden. Das Säureadditionssalz kann zum Reaktionsgemisch als solches zugegeben oder in situ durch Reaktion der freien Base mit einer Säure, die im Reaktionsgemisch vorhanden ist, erzeugt werden. Die salpetrige Säure wird vorzugsweise in situ durch Umsetzung von Alkalinitrit oder Alkylnitrit mit der Säure, die in dem Reaktionsgemisch vorhanden ist, hergestellt. Die salpetrige Säure kann auch in situ erzeugt werden, indem man ein Reaktionsmedium mit Salpetersäure verwendet und eine berechnete Menge eines Reduktionsmittels, z. B. Stannochlorid oder Kaliummetabisulfit, hinzugibt. Der hier verwendete Begriff »salpetrige Säure« umschließt auch äquivalente Stoffe, wie Nitrosylschwefelsäure. Um die Möglichkeit von unerwünschten Nebenreaktionen auf ein Mindestmaß herabzusetzen, werden etwa äquivalente Mengen von salpetriger Säure und Säureadditionssalz bevorzugt als Ausgangsmaterial verwendet. Geringe Überschüsse an salpetriger Säure sind auch zulässig. Die Reaktion zwischen der salpetrigen Säure und dem als Ausgangsmaterial verwendeten Säureadditionssalz wird unter sauren Bedingungen durchgeführt, Verfahren zur Herstellung

von N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthraniIsäure

und deren Salzen

Anmelder:

Parke, Davis & Company,

Detroit, Mich. (V. St. A.)

Vertreter:

Dr.-Ing. F. Wuesthoff, Dipl.-Ing. G. Puls und

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Frhr. v. Pechmann,

Patentanwälte, München 9, Schweigerstr. 2

Als Erfinder benannt:
Robert Allan Scherrer,
Ann Arbor, Mich. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

Kanada vom 18. September 1962 (858 225)

wobei man die Temperatur unter etwa 25° C, vorzugsweise zwischen —10 und +10° C, hält. Die verwendete Säure für das saure Reaktionsmedium kann die gleiche oder eine verschiedene sein von derjenigen, die in dem Säureadditionssalz des Ausgangsmaterials vorliegt, und kann entweder eine Mineralsäure oder eine organische Säure sein. Die Reaktion kann unter wasserfreien Bedingungen oder unter wäßrigen Bedingungen in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Eisessig oder einem niederen aliphatischen Alkohol, durchgeführt werden. Wäßrige Bedingungen werden bevorzugt. Bei Verwendung von wäßrigen Bedingungen kann, falls gewünscht, ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Dioxan, zugegeben werden, um die Löslichkeit des Säureadditionssalzes als Ausgangsmaterial in dem Reaktionsgemisch zu erhöhen und die Reaktion zu erleichtern. Um möglichst wirksamen Gebrauch von der Hypophosphorsäure zu machen und deren Menge in der nächsten Stufe des Verfahrens auf ein Mindestmaß herabzusetzen, ist es wünschenswert, das Volumen des Reaktionsgemisches in dieser Stufe des Verfahrens so klein wie möglich zu halten.

Die durch Umsetzung der salpetrigen Säure mit dem Säureadditionssalz der Amino-N-(2,3-dimethylphenyl)-anthranilsäure gebildete Diazoniumverbin-

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dung wird ohne Isolierung und Reinigung in der nächsten Stufe des Verfahrens verwendet. Dies geschieht, indem man die saure Lösung der Diazoniumverbindung mit Hyposphosphorsäure vermischt. Diese Phase des Verfahrens wird unter wäßrigen Bedingungen durchgeführt. Die Konzentration der Hypophosphorsäure ist nicht besonders kritisch, aber die Endkonzentration der Hypophosphorsäure in dem sauren Reaktionsgemisch soll vorzugsweise in der Nähe von 15 bis 30% liegen. Beste Ergebnisse erzielt man, wenn die Reaktion unter 25° C, vorzugsweise bei etwa —10 bis +10° C, durchgeführt wird. Wenn die Reaktion fortschreitet, läßt man die Temperatur im allgemeinen langsam auf Raumtemperatur, d. h. etwa 25° C, ansteigen. Diese Zwischenverfahrensstufe wird vorzugsweise in Gegenwart einer kleinen Menge eines Kupfersalzes durchgeführt, z. B. von Kupfersulfat, das als Katalysator dient.

Die so erhaltene N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure kann, falls gewünscht, durch Behandlung mit einer anorganischen oder organischen Base, z. B. Alkalibicarbonat, Alkalicarbonat, Alkalihydroxyd, Alkalialkoxyd, Erdalkalihydroxyd, Ammoniak, Dialkylamine, in ein Salz umgewandelt werden.

N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure und seine pharmazeutisch verträglichen Salze sind von pharmazeutischem Wert bei der Linderung von Schmerzen und der Bekämpfung von Symptomen, wie sie bei rheumatischen, arthritischen und anderen Entzündungszuständen auftreten. Diese Stoffe sind wirksam bei oraler Verabreichung.

Beispiel 1

12,8 g N-(2,3-Dimethyl-5-aminophenyl)-anthranilsäure suspendiert man in 250 ecm konzentrierter Salzsäure und gibt hinreichend N,N-Dimethylformamid hinzu, um die Lösung homogen zu machen, dann werden 3,45 g Natriumnitrit in 20 ecm Wasser tropfenweise unter Rühren hinzugegeben, wobei man die Temperatur bei etwa 5 bis 7° C hält. Das Reaktionsgemisch wird etwa 20 Minuten gerührt, und die Lösung mit der Diazoniumverbindung wird langsam unter Rühren zu 250 ecm 5O°/oiger Hypophosphorsäure gegeben, wobei man die Temperatur bei etwa 10° C oder darunter hält. Gegebenenfalls kann eine Hypophosphorsäure mit etwa 1 g Kupfersulfat verwendet werden. Das Reaktionsgemisch läßt man bei Eisbadtemperatur etwa 3 Stunden stehen und läßt dann auf Raumtemperatur erwärmen und über Nacht stehen. Die feste N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure wird abgetrennt, in heißem Methanol gelöst, und die Lösung wird mit Holzkohle behandelt. Die Lösung wird filtriert, und die N-(2,3-Dimethylphenyl-anthranilsäure wird aus dem heißen Filtrat durch Zugabe von heißem Wasser kristallisiert und abgekühlt; F. 229 bis 230° C unter Gasbildung.

Falls gewünscht, kann bei dieser Arbeitsweise 6 η-Schwefelsäure oder 6 η-Salzsäure an Stelle der konzentrierten Salzsäure verwendet werden.

Beispiel 2

14,6 g 2',3'-Dimethyl-4-aminodiphenylamino-carbonsäre-(2)-hydrochlorid suspendiert man in 250 ecm konzentrierter Salzsäure und hinreichend Ν,Ν-Dimethylformamid, um die Lösung homogen zu machen. Die Lösung kühlt man auf 5° C ab und fügt tropfenweise unter Rühren 3,45 g Natriumnitrit in 20 ecm Wasser hinzu. Das Reaktionsgemisch rührt man Va Stunde, wobei man die Temperatur bei etwa 5° C hält, vermischt dann langsam mit 250 ecm 5O°/oiger Hypophosphorsäure mit 1 g Kupfersulfat, wobei man die Temperatur bei etwa 5° C hält. Das Gemisch rührt man etwa 3 Stunden bei 5° C, läßt dann auf Raumtemperatur erwärmen und über Nacht stehen. Die feste N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure wird durch Filtrieren abgetrennt, in verdünnter Natronlauge gelöst, welche wäßrige Lösung das Natriumsalz von N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure enthält, mit Holzkohle behandelt, und die freie Säure wird durch Zugabe von Salzsäure ausgefällt. Die so erhaltene N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure wird dann aus wäßrigem Methanol umkristallisiert; F. 229 bis 230° C unter Gasbildung.

Das Natriumsalz von N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure kann hergestellt werden, indem man N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure in Äthanol löst, eine äquivalente Menge wäßriger oder alkoholischer Natronlauge hinzugibt und das Gemisch im Vakuum eindampft. Andere Salze, wie das Calciumsalz, kann man in der gleichen Weise unter Verwendung eines geeigneten Metallhydroxyds herstellen.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten substituierten N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäuren und deren Säureadditionssalze kann man auf verschiedene Weise herstellen. Zum Beispiel können sie hergestellt werden durch Kondensieren von o-Halogenbenzoesäure mit 2,3-Dimethylanilin, von denen eine oder beide Verbindungen eine Ringnitrogruppe in entsprechender Stellung oder Stellungen enthalten, und indem man die Nitrogruppe in dem Ring in der im Ring nitrierten N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure reduziert. Alternativ kann man eine o-Halogenbenzoesäure oder ein 2,3-Dimethylanilin mit einer oder mehreren acylierten Aminogruppen in entsprechender Stellung oder Stellungen kondensieren, wobei man eine N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure mit einer oder mehreren acylierten Aminogruppen entweder in einem oder beiden Phenylringen erhält, und dann diese Acylgruppe oder -gruppen aus der oder den Aminogruppen durch Hydrolyse entfernen. Spezifische Beispiele für die Anwendung dieser besonderen Arbeitsweise werden nachstehend gegeben.

Ein Gemisch aus 67,6 g 2-Brom-5-nitrobenzoesäure und 19 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 500 ecm Amylalkohol rührt und erhitzt man 20 Minuten auf 100⁰C. 33,3 g 2,3-Dimethylanilin, 19 g wasserfreies Kaliumcarbonat, 5 g ausgefälltes Kupfer und 200 ecm Amylalkohol gibt man hinzu und erhitzt das Gemisch IV2 Stunden unter Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre. Das Reaktionsgemisch destilliert man mit Wasserdampf und verdünnt den Rückstand mit Wasser auf 3 1. Das Gemisch erhitzt man zum Sieden, behandelt mit Holzkohle und filtriert. Das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, und die 2',3'-Dimethyl-3-nitrodiphenylamino-carbonsäure-(2) wird isoliert und nach Behandlung mit Holzkohle aus Äthanol und Wasser umkristallisiert; F. 265 bis 266° C unter Zersetzung. 20 g 2',3'-Dimethyl-4-nitrodiphenylamino-carbonsäure-(2) in etwa 21 Äthanol schüttelt man etwa ¹Ii Stunde in einer Wasserstoffatmosphäre mit 2 g 5%igem Palladium auf Kohle als Katalysator, bis die

erforderliche Menge Wasserstoff aufgenommen ist. Das Reaktionsgemisch säuert man mit 2 n-Salzsäure an, filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und dampft das Filtrat im Vakuum auf ein kleines Volumen ein. Der Rückstand wird abgekühlt, und das kristalline 2',3'-Dimethyl-4-aminodiphenyl-carbonsäure~(2)-hydrochlorid wird isoliert und aus Äthanol und Wasser umkristallisiert: F. 260 bis 262° C unter Zersetzung. Dies ist das Ausgangsmaterial, wie es im Beispiel 2 verwendet wird.

Ein Gemisch aus 17,8 g 2,3-Dimethyl-5-acetaminoanilin, hergestellt durch katalytische Reduktion der entsprechenden Nitroverbindung, 23,9 g Kaliumo-brombenzoat, 11,5 g N-Äthylmorpholin, lgCupribromid und 50 ecm Diäthylenglykoldimethyläther erhitzt man 1 Stunde unter Stickstoff auf 120 bis 130° C. Das Gemisch verdünnt man mit 50 ecm Diäthylenglykoldimethyläther und gibt dann 15 ecm konzentrierte Salzsäure und 100 ecm Wasser hinzu. Die feste N-(2,3-Dimethyl-5-acetaminophenyl)-anthranilsäure wird abfiltriert. 10 g N-(2,3-Dimethyl-5-acetaminophenyl)-anthranilsäure, 38 g 5O°/oiger Natronlauge und 100 ecm Äthanol erhitzt man 2 Stunden unter Rückfluß. Das Gemisch wird abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die feste N-(2,3-Dimethyl-5-aminophenyl)-anthranilsäure wird abgetrennt und aus Wasser—Aceton umkristallisiert; F. 204,5° C unter Zersetzung. Dies ist das Ausgangsmaterial, wie es im Beispiel 1 verwendet wird. Falls gewünscht, kann man die Hydrolyse der N-(2,3-Dimethyl-5-acetaminophenyl)-anthranilsäure mit Mineralsäure, z. B. konzentrierter Salzsäure, durchführen, und das so erhaltene Gemisch kann als Ausgangsmaterial für das Verfahren nach der Erfindung verwendet werden.

Claims (4)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Säureadditionssalz aus einer aminosubstituierten N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure der allgemeinen Formel

■— COOH
NH

worin X Wasserstoff oder eine Aminogruppe in A-, 5- oder 6-Stellung zur Carboxylgruppe und Y Wasserstoff oder eine Aminogruppe in 4- oder 5-Stellung zur NH-Gruppe bedeutet, wobei mindestens eine der Gruppen X und Y eine Aminogruppe ist, mit salpetriger Säure unter sauren Bedingungen umsetzt und das so erzeugte Diazoniumzwischenprodukt ohne Isolierung und Reinigung mit Hypophosphorsäure unter sauren, wasserhaltigen Bedingungen umsetzt und, falls gewünscht, die so gebildete N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure in ein Salz umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung zwischen der salpetrigen Säure und den Säuresalzen der aminosubstituierten N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure unter sauren, wäßrigen Bedingungen unter Verwendung von etwa äquivalenten Mengen der beiden Reaktionsteilnehmer durchführt, daß man die Temperatur während der Reaktion mit der salpetrigen Säure und der anschließenden Zersetzung mit Hypophosphorsäure anfänglich unter 25° C, vorzugsweise zwischen -10 und +10° C, hält und schließlich die Temperatur wieder auf etwa 25° C ansteigen läßt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säureadditionssalz der aminosubstituierten N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure ein Mineralsäuresalz verwendet und die salpetrige Säure in der Reaktion in situ erzeugt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit unterphosphoriger Säure in Gegenwart eines Kupfersalzes durchführt.

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist eine Prioritätsrechts-Übertragungserklärung ausgelegt worden.

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