DE1147225B - Verfahren zur Herstellung von 17ª‡-Methyl-17ª‰-hydroxyandrostan-11-on - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 17ª‡-Methyl-17ª‰-hydroxyandrostan-11-onInfo
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- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
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Description
- Verfahren zur Herstellung von 17a-Methyl-17,B-hydroxyandrostan-11-on Die Erfindung betrifft ein Verfahren zurHerstellung von 17a-Methyl-17ß-hydroxyandrostan-11-on der folgenden Formel: Diese Verbindung übt in hohem Maße eine orale anabolische Aktivität aus und besitzt den Vorteil, nur eine geringe oder gar keine orale androgene Aktivität bei demselben Dosierungsspiegel aufzuweisen.
- 3-Desoxysteroide sind bekannt (vgl. Kochakian, »Proc. Soc. Exptl. Biol. und Med.«, 80, S. 386 [l952]; »Am. J. Physiol.«, 158, S. 51 [1949]; Inhoffen et a1., »Ann.«, 568, S. 52 [1950]; Klyne et a1., »J. Chem. Soc.«, S. 4545 ff. [1958], und Sondheimer et a1., »Journ. Org. Chem.«, 22, S. l090 ff. [1957]). Ein 3-Desoxysteroid der in 11-Stellung oxydierten Androstanreihe, welches außerdem in 17-Stellung eine Methylgruppe aufweist, ist dagegen neu. Diese Art der Substitution in 17-Stellung ist aber sowohl für die pharmakologische Aktivität als auch für das chemische Reaktionsvermögen von entscheidender Bedeutung. Im Hinblick auf den merklichen Aktivitätsabfall, den viele Hormone, z. B. Testosteron, bei Oxydation in 11 -Stellung erleiden, stellt die physiologische Aktivität des gemäß Erfindung zugänglichen, in 11-Stellung oxydierten Steroids eine besondere Überraschung dar. Weiterhin war man bislang der Ansicht, daß eine Hydroxyfunktion in 3-Stellung für die Aktivität von in 11 -Stellung oxydierten Steroiden wesentlich sei.
- Das erfindungsgemäß zugängliche 17a-Methyl-17ß-hydroxyandrostan-11-onunterscheidet sich gegenüber dem entsprechenden 11-Hydroxysteroid dadurch, daß es eine bedeutende anabolische und androgene Aktivität ausübt, die nicht von starken Effekten auf das Zentralnervensystem und neuromuskulären Wirkungen, die das bekannte 17a-Methyl-11 ß,17ß-dihydroxyandrostan kennzeichnen, begleitet wird. Die erfindungsgemäß zugängliche Verbindung kann in den üblichen Dosierungsformen, wie Pillen, Tabletten und Kapseln, für orale Anwendung oder in den üblichen flüssigen Formen, wie sie mit natürlichen und synthetischen Corticosteroidhormonen für injizierbare Präparate verwendet werden, appliziert werden.
- Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man llß-Hydroxyandrostan-17-on mit einem geeigneten Methyl-Grignard-Reagens zu 17a-Methylandrostan-lIß,17ß-diol um, das bei Oxydation in 11-Stellung 17a-Methyl-17-hydroxyandrostan-11-on ergibt.
- Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiele a) 17a-Methylandrostan-llß,17ß-diol Eine Lösung von Methyhnagnesiumjodid wird durch Reaktion von 1 g Methyljodid mit 290 mg Magnesium in 20 ccm wasserfreiem Äther hergestellt. Zu dieser Lösung läßt man eine Lösung von 500 mg 11ß - Hydroxxandrostan - 17 - an in einer Mischung von 30 ccm Äther und 12 ccm Benzol zutropfen. Die Mischung wird unter Stickstoffatmosphäre 7 Stunden gerührt, sodann durch Zutropfen einer gesättigten, wäßrigen Ammoniumchloridlösung zuersetzt. Man dekantiert die Lösung von dem anorganischen Niederschlag ab, trocknet sie und dampft sie zur Trockene ein, wobei man einen Rückstand erhält, der praktisch aus 17a-Methylandrostan-llß,17ß-diol besteht. Bei Chromatographie dieses Produktes über eine Kolonne von synthetischem Magnesiumsilikat (bekannt unter dem Handelsnamen Florisil) wird ein praktisch reines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 178 bis 178,5-C erhalten.
- b) 17a-Methyl-17-hydroxyandrostan-ll-on Eine Lösung von 1 g Chromsäureanhydrid in 2 ccm Wasser und 9 ccm Essigsäure wird zu 2 g 17a - Methylandrostan - l lß,17ß - diol in 30 ccm Essigsäure zugegeben. Die Mischung läßt man bei Raumtemperatur 1 Stunde stehen, verdünnt sie mit 10 bis 15 ccm Methanol und fällt das Steroid durch Zusatz von Wasser, wobei man 1,6 g 17a-Methyl-17-hydroxyandrostan-11-on mit einem Schmelzpunkt zwischen 125 und 128'C erhält. Bei Umkristallisation aus verdünntem Methanol erhält man eine polymorphe Form, die bei 157 bis 159°C schmilzt. [a]D -I-38° in Chloroform.
- Wenn die Schmelze des niedriger schmelzenden Produktes mit höher schmelzendem Material angeimpft wird, verflüssigt es sich wieder und schmilzt bei 151 bis 157'C. Analyse für C2oHs202: Berechnet ..... C 78,89, H 10,60; gefunden ..... C 79,21, H 10,75.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 17a-Methyl-17ß-hydroxyandrostan-11-on der Formel: dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise llß-Hydroxyandrostan-17-on mit einem Methylmagnesiumhalogenid umsetzt und das erhaltene 17a - Methylandrostan - l 1ß, 17ß-diol in 11-Stellung oxydiert. In Betracht gezogene Druckschriften: Helv. Chim. Act., 20, S. 817 (1934).
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Non-Patent Citations (1)
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