DE1144291B - Verfahren zur Herstellung einer optisch-aktiven broncholytisch wirksamen Verbindung - Google Patents
Verfahren zur Herstellung einer optisch-aktiven broncholytisch wirksamen VerbindungInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DEUTSCHES
PATENTAMT
N15811IVb/12q
BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 28. F E B R U A R 1963
Aus der britischen Patentschrift 789 033 ist es bekannt, daß eine Verbindung der Formel
HO
-CH-CH2-
OH
NH-
- CH —
CH3
— CH,
-OH
(D
eine besonders interessante broncholytische Wirksamkeit hat und namentlich anderen chemisch weitgehend
ähnlichen Verbindungen in dieser Hinsicht überlegen ist.
Jetzt wurde gefunden, daß, wenn man eine optischaktive Verbindung dieser Formel dadurch herstellt,
daß man nach einem an sich bekannten Verfahren eine linksdrehende Verbindung der Formel
Verfahren zur Herstellung
einer optisch-aktiven broncholytisch
wirksamen Verbindung
Anmelder:
N. V. Philips' Gloeilampenfabrieken, Eindhoven (Niederlande)
Vertreter: Dipl.-Ing. H.'Zoepke, Patentanwalt,
München 5, Erhardtstr. 11
Beanspruchte Priorität: Niederlande vom 5. November 1957 (Nr. 222 169)
HO
HO
CH-CH2-NH2 (II)
OH
Hendrik Durk Moed und Jan van Dijk, Weesp
(Niederlande), sind als Erfinder genannt worden
oder ein Salz derselben, mit einer Verbindung der Formel
CH2-C = O (III)
CH3
reduktiv aralkyliert, eine Verbindung erhält, welche eine zweimal so große broncholytische Aktivität hat
wie die bekannte Verbindung der obenstehenden Formel I.
Es hat sich gezeigt, daß es für die Ausführung dieses
Verfahrens wichtig ist, den pH-Wert des Reaktionsgemisches während des Verfahrens vorzugsweise nicht
niedriger als 3 und nicht höher als 8 zu halten und insbesondere einen pH-Wert zwischen 4 und 7 zu wählen.
Dies ist z. B. dadurch erreichbar, daß von einem Salz des linksdrehenden l-(3'-,4'-Dihydroxyphenyl)-2-aminoäthanols-(l),
insbesondere von dem Salz einer schwachen Säure, z. B. Ameisensäure, Essigsäure,
Propionsäure, Buttersäure oder Benzoesäure, insbesondere Essigsäure, ausgegangen wird. In diesen
Fällen ist zur Bildung des Salzes unbedenklich ein Überschuß der schwachen Säure verwendbar. Soll das
Salz einer starken Säure benutzt werden, so wird das beste Ergebnis erhalten, wenn man bei der Bildung des
Salzes unter der berechneten Säuremenge, z. B. 5 bis 10 %> bleibt. Vorzugsweise ist in einem solchen Fall
Phosphorsäure oder Salzsäure zu verwenden.
Es kann auch eine geeignete Pufferlösung, ζ. Β. eine Essigsäurenatriumacetatlösung, benutzt werden, um
den erwähnten pH-Wert einzuhalten. Lösungen der Salze schwacher Säuren des linksdrehenden l-l-(3',
4'-Dihydroxyphenyl)-2-aminoäthanols puffern jedoch auch ohne weitere Zusätze den pH-Wert des Reaktionsmittels
in ausreichender Weise; desgleichen die Salze des bei der Reaktion gebildeten Sekundäramins
solcher Säuren.
Die Reduktion wird zweckmäßig mit Wasserstoff und einem Metallkatalysator, insbesondere aus der
Gruppe der Edelmetalle oder der Nickelgruppe, ausgeführt. Katalysatoren der Edelmetalle Platin und
Palladium, namentlich Platin in Form von Platinoxyd (Adams-Katalysator), sind besonders geeignet.
Die reduktive Aralkylierung kann in zwei Stufen ausgeführt werden, indem zunächst die Schiffsche Base
gebildet und anschließend zum gewünschten Produkt reduziert wird; es ist jedoch vorteilhafter, das linksdrehende
1 -1 - (3 ',4' - Dihydroxyphenyl) - 2 - aminoäthanol-(l) mit der Verbindung nach Formel III unter
gleichzeitiger Reduktion umzusetzen.
309 537/409
3 4
Die Reduktion kann bei Zimmertemperatur unter 10 cm3 einer 2 η-Ammoniaklösung hinzugefügt. Dabei
Atmosphärendruck oder unter einem geringen Über- schied sich das optisch aktive l-(3",4"-Dihydroxydruck
ausgeführt werden. phenyl)-2-[r-methyl-2'-(4'"-hydroxyphenyl)-äthyl-
Gewünschtenfalls kann die Umsetzung und Reduk- amino]-äthanol-(l) als viskose Masse ab. Die Wassertion
in Gegenwart eines Lösungsmittels erfolgen. Ge- 5 schicht wurde von dieser Masse abgegossen und letztere
eignete Lösungsmittel sind niedrigere Alkohole, z. B. noch mehrere Male mit destilliertem Wasser gerührt,
Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol. wobei das Wasser jeweils abgegossen wurde. Durch
Um eine einwandfreie Trennung des gewünschten Erwärmen in wenig Wasser wurde die Masse danach
Produktes von nicht umgesetztem Ausgangsstoff zu kristallinisch. Das Kristallisat wurde abgesaugt, mit
erreichen, ist es wesentlich, das Reaktionsprodukt nach io Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. AusAblauf
der Reaktion in Wasser zu lösen und durch beute 4,00 g (0,0132 Grammol) = 53 °/0 der Theorie.
Hinzufügung von Ammoniak aus der Lösung auszu- Schmelzpunkt 152 bis 1550C unter Zersetzung. Spezischeiden.
Hierbei entsteht ein reines oder im wesent- fische Drehung des salzsauren Salzes in wäßriger
liehen reines Produkt. Lösung: —25°.
Beim Verfahren nach der Erfindung entsteht das 15 Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum des Stoffes,
broncholytisch sehr wirksame, optisch aktive links- an einer Lösung in wasserfreiem Äthanol gemessen,
drehende l-(3",4"-Dihydroxyphenyl)-2-[l'-methyl- hatte die folgenden charakteristischen Werte:
2'-(4'"-hydroxyphenyl)-äthylamino]-äthanol-(l). Dabei
tritt keine oder keine wesentliche Racemisierung auf. « maximum (λ — 2800A) = 4750
tritt keine oder keine wesentliche Racemisierung auf. « maximum (λ — 2800A) = 4750
Die broncholytische Wirkung, d. h. die Fähigkeit, 20 ε maximum (λ = 2250 Ä) = 14400
die durch Injektion mit Acetylcholin, z. B. bei Meerschweinchen (Cavia), bewirkte Verengung der Bron- Aus diesem Ultraviolett-Absorptionsspektrum geht
chien zu beheben, ist für das linksdrehende l-(3", hervor, daß der Stoff vollkommen frei von Ausgangs-4"-Dihydroxyphenylr2-[r-methyl-2'-(4'"-hydroxystoffen
und Nebenprodukten ist. phenyl)-äthylamino]-äthanol-(l) viele Male größer als 25 Die bronchospasmolytische Aktivität dieses Stoffes
die der entsprechenden d-Form und auch beträchtlich und seine Wirkung auf den Blutkreislauf betragen das
größer als die des l-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-2-isopro- doppelte von dem der in der niederländischen Patentpylaminoäthanols-(l).
anmeldung 195267 beschriebenen racemischen VerVersuche an Meerschweinchen (Cavia) haben er- bindung.
geben, daß die 1-Form des l-(3",4"-Dihydroxyphenyl)- 30 A .... , · · 1 TT
2-[l^methyl-2'-(4''-hydroxyphenyl)-äthylamino]-ätha- Ausfuhrungsbeispiel II
nols-(l) bei einer um das 40- bis 50fache geringeren Eine Lösung von 1,69 g (0,010 Grammol) links-
Dosierung eine gleich starke broncholytische Wirksam- drehendem l-(3',4'-Düiydroxyphenyl)-2-aminoäthakeit
hat wie die d-Form; sie ist um das 2-bis 2,5fache nol-(l) und 1,50 g (0,010 Grammol) l-(4'-Hydroxystärker
wirksam als das Racemat und um das 16- bis 35 phenyl)-propanon-(2) in 3,85 cm3 2,48 n-Salzsäure
2Ofache stärker wirksam als das l-(3',4'-Dihydroxy- (0,0095 Grammol) und 50 cm3 wasserfreiem Äthanol
phenyl)-2-isopropylaminoäthanol-(l). wurde in Gegenwart von 0,10 g feinverteiltem Platin
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren er- als Katalysator bei Zimmertemperatur unter einem
haltene Verbindung kann in Form ihrer Salze, z. B. Druck von etwa 1,1 Atmosphären mit Wasserstoff
ihres salzsauren, phosphorsauren, essigsauren oder 40 hydriert. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches betrug
benzoesauren Salzes, in Injektionsflüssigkeiten ver- etwa 4,5.
wendet werden. In Tabletten kann auch die freie Base Nachdem etwas mehr als die berechnete Menge
Anwendung finden. (0,010 Grammol) Wasserstoff aufgenommen worden
Das Verfahren nach der Erfindung wird an Hand war, wurde die Hydrierung gestoppt und der Kataly-
der folgenden Beispiele näher erläutert. 45 sator durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wurde im
Vakuum bis auf einen Rückstand von etwa 3 g eingedampft. Dieser wurde mit 20 cm3 Wasser versetzt,
Ausführungsbeispiel I nochmals auf etwa 3 g eingeengt, wieder mit 10 cm3
Wasser versetzt und diese Lösung mit drei Portionen
Einer Suspension von 3,76 g (0,025 Grammol) konzentrierter Ammoniaklösung alkalisch gemacht,
l-(4'-hydroxyphenyl)-propanon-(2) und 4,23 g (0,025 wodurch sich die optisch wirksame Base 1-(3",4"-Di-Grammol)
linksdrehendem l-(3',4'-Dihydroxyphenyl)- hydroxyphenyl)-2-[r-methyl-2'-(4"'-hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol-(l)
in 50 cm3 96°/oigem Äthanol wur- 55 äthylamino]-äthanol als viskose Masse abschied, wänden
1,48 cm3 (0,026 Grammol) Essigsäure und 0,20 g rend das nicht umgesetzte l-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-Platinoxyd
(Adams-Katalysator) zugesetzt und die 2-aminoäthanol noch eine Zeitlang in Lösung verblieb.
Suspension danach mit Wasserstoff bei Zimmer- Diese Lösung wurde von der abgesetzten Base abtemperarur
bei etwa 0,1 Atm. Überdruck hydriert. Als gegossen und die viskose Masse nochmals mit wenig
praktisch kein Wasserstoff mehr aufgenommen wurde 60 Wasser nachgewaschen.
(nach Aufnahme von 0,025 Mol), wurden der Kataly- Anschließend wurde die Base durch gelindes Er-
sator und ungelöst gebliebener Ausgangsstoff durch wärmen in Gegenwart von 3 cm3 Wasser nach Kratzen
Filtrieren entfernt. Vom Filtrat (pH etwa 5,5) wurde der kristallinisch, anschließend abgesaugt, mit wenig
Alkohol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand Wasser nachgewaschen und im Vakuum getrocknet,
nach Versetzen mit 40 cm3 Wasser dreimal mit Diäthyl- 65 Ausbeute 0,74 g (=0,0024 Grammol) = 24% der
äther extrahiert. Aus_ der so erhaltenen wäßrigen Theorie. Schmelzpunkt 151 bis 1520C. Das Ultra-Lösung
wurde der Äther durch kurzzeitiges Ein- violett-Absorptionsspektrum der Base und die spezidampfen
im Vakuum entfernt. Anschließend wurden fische Drehung des salzsauren Salzes entsprachen den
Werten, die für die nach dem ersten Beispiel hergestellte
Verbindung ermittelt wurden.
Hieraus geht hervor, daß der Stoff völlig frei von Ausgangsstoffen und Nebenprodukten war.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH:Verfahren zur Herstellung einer optisch-aktiven broncholytisch wirksamen Verbindung der FormelHO —HOCH-CH2-NH-CH-CH2-CH-OHoder eines Salzes derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine linksdrehende Verbindung der FormelCH.FormelHOHOHOCH — CH2 — NH8OHCH2-C-O CH,in an sich bekannter Weise reduktiv aralkyliert.oder ein Salz derselben mit einer Verbindung der ao In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr. 538 455; deutsche Auslegeschrift T 2021 IVb/12q.© 309 5S7/409 2.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL1144291X | 1957-11-05 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1144291B true DE1144291B (de) | 1963-02-28 |
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ID=19870227
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DEN15811A Pending DE1144291B (de) | 1957-11-05 | 1958-11-03 | Verfahren zur Herstellung einer optisch-aktiven broncholytisch wirksamen Verbindung |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1144291B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0329464A3 (de) * | 1988-02-19 | 1991-07-17 | Gensia, Inc. | System zur Verabreichung von einem, eine Übung simulierenden Medikaments im geschlossenen Kreislauf |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE538455C (de) * | 1930-03-26 | 1931-11-16 | I G Farbenindustrie Akt Ges | Verfahren zur Darstellung von optisch aktiven Phenylpropanolmethylaminen |
-
1958
- 1958-11-03 DE DEN15811A patent/DE1144291B/de active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE538455C (de) * | 1930-03-26 | 1931-11-16 | I G Farbenindustrie Akt Ges | Verfahren zur Darstellung von optisch aktiven Phenylpropanolmethylaminen |
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| EP0329464A3 (de) * | 1988-02-19 | 1991-07-17 | Gensia, Inc. | System zur Verabreichung von einem, eine Übung simulierenden Medikaments im geschlossenen Kreislauf |
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