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DE1293782B - 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-[2-(4-hydroxyphenyl)-aethylamino]-propanol, dessen physiologisch vertraeglichen Salze und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

1-(4-Hydroxyphenyl)-2-[2-(4-hydroxyphenyl)-aethylamino]-propanol, dessen physiologisch vertraeglichen Salze und Verfahren zu deren Herstellung

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Publication number
DE1293782B
DE1293782B DEN26270A DEN0026270A DE1293782B DE 1293782 B DE1293782 B DE 1293782B DE N26270 A DEN26270 A DE N26270A DE N0026270 A DEN0026270 A DE N0026270A DE 1293782 B DE1293782 B DE 1293782B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
formula
hydroxyphenyl
amine
salts
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DEN26270A
Other languages
English (en)
Inventor
Moed Hendrik Durk
Dijk Jan Van
Claassen Volkert
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Koninklijke Philips NV
Original Assignee
Philips Gloeilampenfabrieken NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Philips Gloeilampenfabrieken NV filed Critical Philips Gloeilampenfabrieken NV
Publication of DE1293782B publication Critical patent/DE1293782B/de
Pending legal-status Critical Current

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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
    • C07F3/10—Mercury compounds

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  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Die Erfindung bezieht sich auf l-(4-Hydroxyphenyl)-2-[2-(4-hydroxyphenyl)-äthylamino]-propanol der Formel I
HO-
- CH(OH) — CH(CH3) — NH — CH2 — CH2
OH
dessen physiologisch verträgliehe Salze und Verfahren zu deren Herstellung.
Bei dieser Verbindung wurde eine wichtige pharmakologische Wirkung festgestellt. Unter anderem hat sich gezeigt, daß die Verbindung eine gute uterospasmolytische und broncholytische Wirkung aufweist, wobei auch eine bedeutende Verbesserung der Muskeldurchblutung auftritt. Die Verbindung und ihre physiologisch verträglichen Salze, z. B. Säureadditionssalze der Base der Formel I mit Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, SuIfaminsäure, Weinsteinsäure, Citronensäure und Essigsäure, kommen insbesondere auf Grund der sehr starken uterospasmolytischen Wirkung in an sich bekannter therapeutischer Verabreichungsform bei der Behandlung schwangerer Frauen mit drohendem Abort und bei der Behandlung von Dysmenorrhoe zur Anwendung.
Von einigen Verbindungen der allgemeinen Formel II
HO —<\~~V- CH(OH) — CH(CH3) — NH — R —*\_/
in welcher Formel R eine Alkylengruppe ist, ist bekannt, daß auch sie eine uterospasmolytische Wirkung aufweisen. Diese Wirkung ist bei diesen bekannten Verbindungen jedoch viel weniger stark. Außerdem ist sie immer mit einer unerwünschten Blutdrucksenkung verbunden, überraschenderweise wurde jetzt gefunden, daß die erfindungsgemäße Verbindung, obgleich sie eine stärkere uterospasmolytische Wirkung aufweist, trotzdem in erheblich geringerem Maß den Blutdruck senkt.
Die uterospasmolytische Wirkung wurde unter anderem in Versuchen festgestellt, bei denen der Einfluß auf die in den Uteri von Ratten durch Verabreichung von Pituitrin und Acetylcholin als Spasmogene erzeugten Spasmen untersucht wurde. Dabei wurden die Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindung mit denjenigen einer Verbindung der Formel II a
HO
CH(OH) — CH(CH3) — NH — CH(CH3) — CH2 — CH2
und denjenigen einer Verbindung der Formel Hb
HO
CH(OH) — CH(CH3) — NH — CH(CH3) — CH2 — O
verglichen. Die Verbindungen der Formel Ha bzw. Hb sind die wirksamen Bestandteile der unter den Warenzeichen Dilatol® bzw. Duvadilan® bekannten Arzneimittel.
Der Unterschied zwischen der blutdrucksenkenden Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung einerseits und der der bekannten Verbindungen andererseits wurde in Versuchen gefunden, bei denen Katzen als Versuchstiere verwendet wurden. Ferner wurden die Neurotoxizität, die letale Dosis, die bronchospasmolytische und die u-lytische Wirkung untersucht. Die Versuchsergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt.
Verbindung
der Formel
Neurotoxizität
162
17
12
LDg
171
162
185
Uterospasmolytische Wirkung
Pituitrin
16
8
1
Acetylcholin
15
Bronchospasmolytische
(i-lytische
Wirkung
Blutdrucksenkende
3,5
<0,01
0,26
1
0,5
1
Aus diesen Ergebnissen geht hervor, daß
a) die erfindungsgemäße Verbindung wesentlich weniger neurotoxisch als die beiden bekannten Verbindungen ist,
b) bezüglich der Toxizität kein Unterschied besteht,
c) die uterospasmolytische und die bronchospasinolytische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung zweimal so groß ist wie die der Verbindung der Formel Ha, so daß also zum Erreichen der gleichen spasmolytischen Wirkung wie der dieser bekannten Verbindung von der neuen Verbindung nur die Hälfte der Dosis erforderlich ist,
d) die (i-lytische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung beträchtlich geringfügiger als die der bekannten Verbindungen ist,
e) die erfindungsgeniäße Verbindung eine geringfügigere blutdrucksenkende Wirkung hai: Die bekannten Verbindungen weisen eine zweimal so große blutdrucksenkende Wirkung wie die Verbindung nach der Erfindung auf.
Aus diesen Ergebnissen ist der Schluß zu ziehen, daß die erfindungsgemäße Verbindung ein geeigneteres /i-Mimeticum als die Verbindung der Formel Ha ist.
Es ist zwar bekannt, daß der linksdrehende Antipode der Verbindung der Formel Ha vom Schmelzpunkt 123 bis 124,5° C, dessen Amidosulfonat einen Dreh wert [α]£3 von etwa —3° C hat, eine uterospasmolytische Wirkung aufweist, die zweimal größer als die des Razemats ist, während die Blutdrucksenkung durch das Razemat dem rechtsdrehenden Antipoden zuzuschreiben ist (bekanntgemachte Unterlagen des belgischen Patents 612 995). Vergleichsversuche ergaben, daß die uterospasmolytische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung etwa das OJfache der Wirkung dieses linksdrehenden Antipoden beträgt. Da dieser Unterschied so klein ist, daß er noch inner-
Ein Keton der allgemeinen Formel
halb der Fehlergrenzen von derartigen Vergleichsversuchen liegt, ist die uterospasmolytische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung praktisch ebenso groß wie die des linksdrehenden Antipoden der Verbindung der Formel Ha. Ferner ergaben Vergleichsversuche, daß die Toxizität sowie die broncholytische, die u-lytische und die blutdrucksenkende Wirkung nahezu gleich sind. Demgegenüber ist es ein bedeutender Vorteil, daß die erfindungsgemäße Verbindung in Razematform Verwendung findet, da die Auftrennung von Razematen in optische Antipoden bekanntlich sehr langwierig und kostspielig ist.
Die Herstellung der Verbindung nach der Erfindung und ihre physiologisch verträglichen Salze geschieht in an sich bekannter Weise nach den nachstehend angegebenen Verfahren:
C — CH(CH3) — NH — CH1 — CH,
Il ο
CH(OH)-CH(CH3)NH2
oder eines seiner Salze, in welcher Formel Y und Y' 25 Alkylierung eines Amins der allgemeinen Formel gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppen sind, wird reduziert, erforderlichenfalls gefolgt von Hydrolyse oder Hydrogenolyse veresterter oder verätherter Hydroxygruppen Y und/oder Y'.
Die Aminoketone der allgemeinen Formel III kön- 30 oder eines seiner Salze mit einem Halogenid der nen z. B. durch Reaktion eines Amins der allgemeinen allgemeinen Formel Formel IV
NH2- CH2- CH2 —<
mit einem Halogenid der allgemeinen Formel
Y-
C-C(CH3)HIg
Il ο
hergestellt werden. Als verätherte Hydroxygruppen Y und oder Y' kommen vorzugsweise Aralkoxygruppen, wie Benzyloxy-, Diphenylmethoxy- oder Triphenylmethoxygruppen, in Betracht. Als veresterte Hydroxygruppen Y und/oder Y' kommen z. B. Hydroxygruppen, die mit niedrigeren Fettsäuren, wie Essigsäure, oder mit Toluolsulfonsäiire verestert sind, in Betracht.
Sehr gute Ergebnisse werden erreicht, wenn vom Aminoketon der Formel III ausgegangen wird, in welcher Formel Y und/oder Y' Benzyloxygruppen darstellen, die während oder nach der Reduktion der Ketogruppe zu der Karbinolgruppe durch katalytische Hydrierung in freie Hydroxygruppen umgewandelt werden.
Die Reduktion der Ketogruppe zu der Karbinolgruppe kann auf jede für diese Art von Reduktionen bekannte Weise durchgeführt werden, ζ. ΰ. durch katal)tische Hydrierung mittels Ni, Ft oder Pd als Katalysator oiler durch Reduktion mit Aluminiumamalgam. Sehr gute Ergebnisse λ erden auch erreicht. wenn diese Reduktion mittels eines komplexen Me tallhyilrids, z.B. mit LiAlH1 oder mit MaMH4, durchgeführt wird.
HIg-CH2-CH2-f
Y'
Alkylierung eines Amins der allgemeinen Formel
CH2-CH2 NH2
oder eines seiner Salze mit einem Halogenid der allgemeinen Formel
CH(OH)-CH(CH3)-HIg
Reduktive Alkylierung eines Amins der allgemeinen Formel
Y —f
CH(OH) CH(CH3)NH2
mit einer Carbonylverbindimg der Formel XII
O = CH-CH2-; Y
Reduktive Alkylierung eines Amins der allgemeinen Formel
Y'—<f' - CH, -C1H, NH,
mit einer Carbonyiverbindung der Formel XIII
C1H(OH)
dl.,
Reaktion eines Amins der allgemeinen Formel
CH(OH) — CH(CH3)NH2
mit einem Säureanhydrid oder einem Säurehalogenid der Formel XIV
Y'
CH2 — C — Q
gefolgt durch die Reduktion des intermediär gebildeten Säureamids, in welcher Formel Q ein Radikal der Formel XV
oder ein Halogenatom ist.
C-O- Die Reduktion vom intermediär gebildeten Säureamid zum sekundären Amin wird vorzugsweise mittels eines komplexen Metallhydrids oder Metallalkalihydrids, wie z. B. LiAlH4 oder Diisobutylaluminiumhydrid, durchgeführt.
Da in der Verbindung nach der Erfindung mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome vorkommen, kann sie in verschiedenen stereoisomeren Formen erhalten werden.
Werden auf diese Weise bei der Herstellung verschiedene Razemate erhalten, so können diese nach üblichen Verfahren, durch fraktionierte Kristallisation, getrennt werden. Ebenfalls nach an sich bekannten Verfahren können die gesonderten optischen Antipoden hergestellt werden, entweder durch Abspalten der Razemate oder durch die Wahl optisch aktiver Ausgangsstoffe bei der Synthese.
Erhaltene freie Basen werden gegebenenfalls in die physiologisch verträglichen Salze übergeführt.
Beispiel 1 l-(4-Hydroxyphenyl)-2-[2-(4-hydroxyphenyl)-äthylamino]-propanol
HO
CHOH- CHCH3 — NH — CH2 — CH2
y v
OH
Eine Lösung aus 44 g 2-Brom-4'-benzyloxypropiophenon und 44 g 2-(4-Methoxyphenyl)-äthylamin in 270 Mol Äthanol wurde 3 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Darauf wurde das Äthanol im Vakuum abdestilliert und das Konzentrat mit Äther gemischt. Das erhaltene Kristallisat wurde abgesaugt, worauf das Filtrat mit einem Überschuß 2 η-Salzsäure gemischt wurde. Hierdurch kristallisierte langsam das Hydrochlorid von 4'-Benzyloxy-2-[2-(4-Melhoxyphenyl)-äthylamino]-propiophenon. Dieser Stoff wurde ebenfalls abgesaugt, mit Wasser und Alkohol gewaschen und im Vakuum getrockne!. Nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol betrug die Ausbeute 25,5 g eines Produkts mit einem Schmelzpunkt von 217 bis 218 C.
Vom so erhaltenen Produkt wurden 12 g in einem Gemisch aus 300 ml Äthanol und 9 ml Wasser gelöst. Nachdem dieser Lösung 42 ml l%ige Palladiumchloridlösung und 3,9 g Noritkohle hinzugesetzt waren, wurde sie bei Zimmertemperatur und etwa 1,1 Atm Druck hydriert, bis etwa 760 ml Wasserstoff aufgenommen worden waren. Darauf wurde der Katalysator durch Filtrieren entfernt, und von der filtrierten Lösung wurde das Lösungsmittel im Vakuum ganz verdampft.
Der so erhaltene aus dem Hydrochlorid von 4' - Hydroxy - 2 - [2 - (4 - methoxyphenyl) - äthylamino]-propiophenon bestehende Rückstand wurde mit 30 ml einer 48%igen Bromwasserstoffsäurelösung gemischt und das Gemisch gekocht, bis kein Methylbromid mehr entwickelt wurde, was nach etwa 45 Minuten der Fall war. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch im Kühlschrank aufbewahrt, worauf das Hydrobromid von 4' - Hydroxy - 2 - [2 - (4 - hydroxyphenyl) - äthylamino]-propiophenon kristallisierte. Es wurde abgesaugt und dadurch in das Hydrochlorid umgewandelt, daß der erhaltene Stoff wieder in Wasser gelöst, die Lösung mit ein wenig Noritkohle entfärbt und darauf ein gleiches Volumen konzentrierter Salzsäure hinzugefügt wurde. Hierdurch kristallisierte das Hydrochlorid. Die Ausbeute betrug 9,6 g eines Produkts mit einem Schmelzpunkt von 136 bis 138° C. Nachdem dieses Produkt noch einmal umkristallisiert wurde, wurde es zum Aminoalkohol reduziert.
Zu diesem Zweck wurde eine Lösung aus 3,2 g des Hydrochlorids in 160 ml destilliertem Wasser mit 0,5 g Norit und 8 ml l%iger Palladiumchloridlösung versehen und das Gemisch bei Zimmertemperatur und etwa 1,1 Atm Druck hydriert, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wurde. Der Katalysator wurde darauf durch Filtrieren entfernt, wonach das Filtrat im Vakuum konzentriert wurde. Der konzentrierten Lösung des reduzierten Produkts wurde darauf ein Überschuß an verdünntem Ammoniak zugesetzt, wodurch sich die Base des l-(4-Hydroxyphenyl)-2-[2-(4-hydroxyphenyl)-äthylamino]-propanols als eine zähe Masse ausschied. Nachdem das Gemisch einige Zeit im Kühlschrank aufbewahrt worden war, wurde das Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Base war eine harzartige Masse mit einem Schmelzpunkt von etwa 88 bis 90 C. Ausbeute: 2,3 g.
Beispiel 2
Eine Lösung aus 12,76 g 2-Brom-4'-benzyloxypropiophenon, 9,08 g 2-(4-Benzyloxyphenyl)-äthylamin und 4,44 g Triäthylamin in 40 ml Äthanol wurde 3 Stunden gekocht. Die Lösung wurde teilweise eingedampft, wobei etwas auskristallisierte. Dem Gemisch wurden 100 ml Wasser und 200 ml Äther zugesetzt und der nicht gelöste Stoff (Hydrobromid des Reaktionsprodukts) durch Filtrieren entfernt. Die zwei Schichten des Filtrats wurden getrennt, die Ätherschicht noch einmal mit Wasser gewaschen und darauf mit einem Überschuß an 4n-Salzsäure gemischt. Nachdem alles Hydrochlorid des Reaktionsproduktes kristallisiert war, wurde es abgesaugt, mit Wasser und Äther gewaschen und im Vakuum neben KOH getrocknet. Die Ausbeute betrug 10,3 g Hydrochlorid von 4'-Benzyloxy-2-[2-(4-benzyloxyphenyl) - äthylamino] - propiophenon mit einem Schmelzpunkt von 202 bis 204° C.
Eine Lösung aus 2,00 g dieses Produktes in 60 ml 80%igem Äthanol wurde hydriert, bis die beiden Benzylgruppen hydrogenolytisch entfernt waren, was aus einer erheblichen Abnahme der Hydriergeschwindigkeit hervorging. Darauf wurde der Katalysator abfiltriert und der Alkohol aus dem Filtrat zum größten Teil dadurch entfernt, daß er im Vakuum abdestilliert wurde. Das erhaltene Konzentrat wurde mit Wasser verdünnt und aufs neue hydriert, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wurde.
Darauf wurde der Katalysator abfiltriert und die wäßrige Lösung im Vakuum eingedampft, bis sie trübe wurde. Nach einiger Zeit kristallisierte hieraus das Hydrochlorid von 1 - (4 - Hydroxyphenyl)-2-[2-(4-hydroxyphenyl)-äthylamino]-propanol. Es wurde scharf abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 0,55 g eines Produkts mit einem Schmelzpunkt von 183 bis 186° C (Zersetzung). Das charakteristische Ultraviolettabsorptionsspektrum zeigte ein Maximum bei 267,5 ΐτίμ ((3310).
Beispiel 3
In einem Gemisch aus 75 ml Methanol und 1,5 ml 2 η-Natronlauge wurden 3,45 g Natriumborhydrid gelöst. Dieser Lösung wurde eine Lösung aus 15 g Hydrochlorid von 4'-Benzyloxy-2-[2-(4-benzoyloxyphenyl)-äthylamino]-propiophenon in 450 ml Methanol, der 1,2 g Natriumhydroxyd (in einigen Milliliter Wassf r) zugesetzt war, hinzugefügt. Das Gemisch wurde 3 stunden gekocht und darauf im Vakuum eingedampft, bis etwa 300 g Rückstand zurückblieben.
Darauf wurden wieder 300 ml Wasser zugesetzt und noch einmal bis auf etwa 250 g eingedampft. Das abgetrennte Produkt wurde anschließend mit insgesamt etwa 500 ml Benzol extrahiert (vier Extraktionen). Die Benzollösung wurde darauf über Natriumsulfat getrocknet und dann bis auf etwa 15 g Rückstand eingedampft. Dadurch, daß dieser Rückstand mit 25 ml Diäthyläther verdünnt wurde, kristallisierten 7,4 g von l-(4-Benzyloxyphenyl)-2-[2-(4-benzyloxyphenyl)-äthylamino]-propanol mit einem Schmelzpunkt von 97,5 bis 99° C aus. Das Produkt wurde noch einmal aus Äthanol umkristallisiert und darauf durch Hydrierung entbenzyliert. Dies erfolgte durch Hydrieren einer Suspension aus 3,88 g in 80 ml etwa 60%igen Äthanols und 2,2 ml 3,04 η-Salzsäure auf die oben beschriebene Weise. Nach Entfernung des Katalysators wurde die äthanolische Lösung nach dem Verdünnen mit 50 ml Wasser im Vakuum bis auf 5,5 g eingedampft. Hierdurch kristallisierte das Hydrochlorid von l-(4-Hydroxyphenyl)-2-[2-(4-hydroxyphenyl)-äthylamino]-propanol aus. Durch Verdünnen einer Lösung des kristallisierten Produkts in etwa 9 ml Äthanol mit etwa 40 ml absolutem Äther wurden 2,38 g des genannten Hydrochlorids erhalten mit einem Schmelzpunkt von 193 bis 195"C (Zersetzung). Das charakteristische Ultraviolettabsorptionsspektrum entsprach demjenigen des Endprodukts aus Beispiel 1.

Claims (2)

  1. Patentansprüche: l-(4-Hydroxyphenyl)-2-[2-(4-hydroxyphenyD-
    äthylamino]-propanol der Formel
    HO
    V- CH(OH) — CH(CH,) — NH — CH2 — CH2
    OH
    und dessen physiologisch verträgliche Salze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch I und ihrer physiologisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    a) ein Aminoketon der allgemeinen Formel
    45
    SO
    c) ein Amin der allgemeinen· Formel
    NH
    oder eines seiner Salze, wobei in der Formel Y und Y' gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppen sind, reduziert, erforderlichenfalls gefolgt durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse veresterter oder verätherter Hydroxygruppen Y und oder Y',
    b) ein Amin der allgemeinen Formel
    — CH(OH) — CH(CH3)NH2
    oder eines seiner Salze mit einem Halogenid der allgemeinen Formel
    60
    HIg — CH2 — CH2
    alk\lierl.
    Y' oder eines seiner Salze mit einem Halogenid der allgemeinen Formel
    CH(OH)- CH(CH3J-HIg
    alkyliert,
    d) ein Amin der allgemeinen Formel
    CH(OH)-CH(CH3)NH2
    reduktiv mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel
    O = CH — CH1
    V-Y'
    alkyliert,
    e) ein Amin der allgemeinen Formel
    CH2-CH2-NH2
    reduktiv mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel
    CH(OH)-C(CH,)
    Il ο
    909 518/609
    alkyliert oder
    f) ein Amin der allgemeinen Formel
    CH(OH)-C(CH3)NH2
    mit einem Säureanhydrid oder einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel
    CH2-C-Q
    umsetzt, wobei in dieser Formel Q ein Radikal der allgemeinen Formel
    CH, — C — O —
    oder ein Halogenatom ist, und darauf das intermediär gebildete Säureamid durch Reduktion in das entsprechende sekundäre Amin umwandelt und erhaltene freie Basen gegebenenfalls in die physiologisch verträglichen Salze überführt.
DEN26270A 1964-02-27 1965-02-24 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-[2-(4-hydroxyphenyl)-aethylamino]-propanol, dessen physiologisch vertraeglichen Salze und Verfahren zu deren Herstellung Pending DE1293782B (de)

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