DE1143823B

DE1143823B - Verfahren zur Herstellung von 20ª‡-Yohimbanderivaten

Info

Publication number: DE1143823B
Application number: DEL30184A
Authority: DE
Inventors: Dr Leon Velluz; Dr Georges Muller; Andre Allais
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1957-07-18
Filing date: 1958-04-12
Publication date: 1963-02-21

Description

Verfahren zur Herstellung von 20 a-Yohimbanderivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 20x-Yohimbanderivaten der allgemeinen Formel in der R3 ein Wasserstoff oder Chloratom oder einen Methoxy- oder Methylrest und einer der Reste R,., R2 und R4 ein Chloratom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe darstellt und zwei der Reste R,, R2 und R4 die gleiche Bedeutung wie R3 besitzen.
Diese Verbindungen gehören zu den physiologisch wirksamen Produkten der Reserpinreihe und besitzen interessante pharmakodynamische Eigenschaften, insbesondere wirken sie blutdruckerniedrigend.
Die pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen hat deren Überlegenheit gegenüber Reserpin ergeben. Die Toxizitäten aller erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind wesentlich geringer als die Toxizität des Reserpins, und die bei Reserpin zu beobachtenden Nebenwirkungen, insbesondere Appetitverlust, Abmagerung, aktive Hyperämie der Schleimhäute, und zwar insbesondere der Nasenschleimhäute, und Verdauungsbeschwerden treten kaum auf. Die Eigenschaften der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind speziellen Verwendungszwecken angepaßt, indem einzelne Wirkungen im Vergleich zu Reserpin stärker ausgeprägt sind oder zurückgedrängt wurden.
Die folgenden Tabellen geben die physiologischen Wirkungen sowie Toxizitäten von erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen im Vergleich zu Reserpin wieder.

Zusammenfassung der physiologischen Wirkung der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen a) Wirkung analog der des Reserpins, jedoch schwächere neurodepressive Wirkung 9,10-Dimethoxyreserpin 11,12-Dichlordeserpidin 9-Chlor-12-methoxydeserpidin 11-Chlor-12-methoxydeserpidin b) Schwache oder keine sedative Wirkung, jedoch ausgeprägte hypotensive Wirkung 12-Methyldeserpidin (zwei- bis viermal stärker blutdrucksenkende Wirkung als Reserpin bei i. p. Verabreichung und fünfmal stärkere Wirkung bei oraler Verabreichung an künstlich hypertensiv gemachten Ratten) 12-Chlorreserpin 10-Chlorreserpin (die blutdrucksenkende Wirkung ist stärker ausgeprägt als bei Reserpin) 12-Chlordeserpidin 9,12-Dichlordeserpidin c) Wirkung analog dem Reserpin 12-Methoxydeserpidin d) Tranquillierende Wirkung stärker ausgeprägt als beim Reserpin, jedoch schwache hypotensive und neurodepressive Wirkung 10-Chlordeserpidin (die neurodepressive Wirkung beträgt ein Zehntel der von Reserpin bei intraperitonialer Verabreichung an Ratten) e) Hypotensive Wirkung des Reserpins ohne jegliche neurodepressive Wirkung 10-Methoxydeserpidin (ohne jede zentraldepressive Erscheinung bei i. p. Verabreichung an Mäuse, während Reserpin schon bei 0,5 mg/kg Somnolenz und Adynamie bewirkt) Toxizitäten (gemessen an Mäusen unter gleichen Bedingungen)

Verbindung I LDbo

Reserpin .................. 7,6 ± 0,7 mg/kg

10-Chlorreserpin ........... 20 mg/kg

10-Chlordeserpidin . . . . . . . . . >80 mg/kg

10-Methoxydeserpidin ...... >20 mg/kg

12-Methyldeserpidin . . . . . . . . > 150 mg/kg

12-Methoxydeserpidin ...... >20 mg/kg

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise den in Pyridin rechtsdrehenden Methylester des Iß-Carboxymethyl-2ß-methoxycarbonyl-3a-methoxy-4ß-acetoxy-6ß-formyleyclohexans der Formel mit einem Tryptamin der allgemeinen Formel in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel entweder a) mit einem Alkaliborhydrid und einem niedermolekularen Alkohol erwärmt oder b) bei tiefer Temperatur mit einem Alkaliborhydrid in Gegenwart eines niedermolekularen Alkohols behandelt und die gebildete Verbindung der allgemeinen Formel entweder a) bei erhöhter Temperatur mit Natrium und Methanol behandelt oder ß) bei erhöhter Temperatur in alkalischem Medium zu einer Verbindung der, allgemeinen Formel verseift und diese mit Diazomethan behandelt, die nach a) oder b) entstandene Verbindung der allgemeinen Formel mittels 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin und Triäthylamin in einer Stickstoffatmosphäre in einen Ester der allgemeinen Formel überführt, diesen bei erhöhter Temperatur mit Phosphoroxychlorid behandelt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel mit Zink in Perchlorsäure in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, vorzugsweise Aceton und Tetrahydrofuran, reduziert.

Der als Ausgangsstoff verwendete Methylester des lß-Carboxymethyl-2ß-methoxycarbonyl-3x-methoxy-4ß-acetoxy-6ß-formylcyclohexans wird durch Veresterung der genannten Säure, [a]ö = -I-42,5° (in Pyridin), mit Diazomethan erhalten; die Säure wird aus dem Methylester der 3ß-Acetoxy-2a-methoxy-7-oxo-1,2,3,4,4aa,7,8,8ax-octahydronaphthalin-lß-carbonsäure hergestellt, die man in das Ozonid überführt, das mit Wasser zersetzt wird. Die als Ausgangsstoffe benötigten Tryptamine der allgemeinen Formel 11 können durch Kondensation des Diazoniumsalzes des entsprechenden substituierten Anilins mit 3-Carboxypiperidon-(2), anschließender Cyclisierung des erhaltenen 3-Phenyl-hydrazons des substituierten 2,3-Dioxopiperidins mittels Salzsäure zum substituierten 1,2,3,4-Tetrahydro-l-oxo-ß-carbolin und Verseifung und anschließender Decarboxylierung dieser Verbindung erhalten werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Die Schmelzpunkte sind die im Maquenne-Block bestimmten augenblicklichen Schmelzpunkte. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Beispiel a) Herstellung des 18ß-Acetoxy-10,17oc-dimethoxy-16ß-methoxycarbonyl-3-oxo-3-methoxy-2,3 ;3,4-diseco-4(21)-20a-yohimbens (III; R, = H; R2 = OCH3; R3 = H; R4 = H) 2 g rechtsdrehendes (Pyridin) lß-Carboxymethyl-2ß-methoxycarbonyl-3a-methoxy-4ß-acetoxy-6ß-formyl-cyclohexan werden in 20 ccm Methylenchlorid mit Diazomethan methyliert. Nach Einengen versetzt man den gebildeten Methylester mit 1 g 5-Methoxytryptamin, das nach der Methode von H. Wieland und Mitarbeitern (vgl. Annalen der Chemie, 513 [1934], S. 1) hergestellt wurde, und läßt das Reaktionsgemisch 15 Minuten bei Zimmertemperatur stehen. Man erhält so eine Lösung der Verbindung der Formel III, die man direkt für die folgende Stufe der Synthese verwendet. , Die Verbindung ist neu.
b) Herstellung von rechtsdrehendem (Pyridin) 18ß-Oxy-10,17x-dimethoxy-16ß-methoxycarbonyl-3-oxo-2,3-seco-20a-yohimban (VI; R, = H; R2 = OCH3; R3 = H; R¢ = H) aus der Verbindung III Die gemäß Stufe a) erhaltene Lösung der Verbindung III in Methylenchlorid versetzt man mit 20 ccm Methanol und unter Abkühlen mit 1 g Kaliumborhydrid und läßt 15 Minuten stehen. Dann erhitzt man 1 Stunde zum Sieden, kühlt ab und gibt Methylenchlorid, Wasser und Salzsäure bis zu dem pH-Wert 1 zu. Nach Dekantieren wäscht man die abgetrennte Methylenchloridlösung mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, trocknet und dampft zur Trockne ein. Aus der Lösung des Rückstands in Essigsäureäthylester kristallisieren nach 30minutigem Stehen in einem Eisbad 1,76 g (76 °/o) der VerbindungV; F. 190°. Zur Analyse kristallisiert man das Produkt aus Aceton um und erhält so 1,50 g weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 190° und [x]" = +31' (c = 0,50/0 in Pyridin), die in Chloroform und Aceton löslich und in Äther unlöslich sind.
Analyse: C23Hg008N2. Molekulargewicht: 430,49. Berechnet ... C 64,17, H 7,02,O 22,30, N 6,510/,; gefunden ... C 64,3, H 7,2, O 22,3, N 6,8 °/o. Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben worden.
c) Herstellung von linksdrehendem (Chloroform) 18ß-Acetoxy-10,17a-dimethoxy-16ß-methoxycarbonyl-3-oxo-2,3-seco-20a-yohimban (IV; R, = H; R2 = OCH3; R3 = H; R4 = H) Die nach Stufe a) erhaltene Lösung der Schifischen Base in Methylenchlorid wird mit 20 ccm Methanol versetzt. Man kühlt auf -I-5° ab, setzt 1 g Kaliumborhydrid zu, hält 15 Minuten auf -f-5°, dann 30 Minuten auf 20°, zersetzt den ÜberSChuß an Hydrid mit wenig Essigsäure und dampft im Vakuum bei einer Temperatur von maximal 20° zur Trockne ein. Den Rückstand nimmt man in Aceton auf, filtriert, engt durch Destillation auf ein sehr kleines Volumen ein, versetzt mit Äther, kratzt die Wandungen des Gefäßes zum Animpfen, kühlt in Eis und saugt 1,6 g (66 °/a) der Verbindung IV ab; F. 141 bis 142°; [x] IDO = -13,5° (c = 10/, in Chloroform). Die neue Verbindung ist in Chloroform und in warmem Aceton sehr löslich und in Wasser unlöslich. Sie ist in der Literatur noch nicht beschrieben worden. Analyse: C25H320,N2. Molekulargewicht: 472,52.
Berechnet ... C 63,5 °/o, H 6,8 °/o, N 5,9 °/a; gefunden ... C 63,8 °/o, H 7,10/" N 5,9 °/o.
d) Herstellung von rechtsdrehendem (Äthanol) 16ß-Carboxy-18ß-oxy-10,17a-dimethoxy-3-oxo-2,3-seco-20a-yohimban (V; R, = H; R2 = OCHS; R3 = H; R4 = H) Man gibt 4,7 g der gemäß Stufe c) erhaltenen Verbindung der Formel IV zu 23 ccm Wasser und 2,3 ccm 10 n-Natronlauge, erhitzt das so erhaltene Gemisch unter Rühren 11/, Stunden auf 85', kühlt ab und säuert durch Zugabe von Essigsäure bis zu dem pH-Wert 4 an. Die hellbraune Lösung wird zur Entfernung gefärbter Verunreinigungen einmal mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Dekantieren kühlt man die wäßrige Phase 1 Stunde in Eis, saugt ab, wäscht mit einigen Kubikzentimetern Wasser und trocknet bei 40°. Man erhält so 3,6 g (85 °/o) der Verbindung V; F. 162°; [oc]10 = --E-29° (c = 10/0 in Äthanol). Die Kennzahlen ändern sich nicht durch Umkristallisieren aus Methanol.
Analyse: C22H2$O,N2. Molekulargewicht: 416,46. Berechnet . . . C 63,4 °/o, H 6,8 °/o, N 6,7 °/o; gefunden ... C 63,3 °/o, H 6,8 °/o, N 6,6 °/o.
Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben worden.
e) Herstellung von 18ß-Oxy-10,17ca-dimethoxy-16ß-methoxycarbonyl-3-oxo-2,3-seco-20a-yohimban (VI; R, = H; R2 = OCHS; R3 = H; R4 = H) Man teigt 0,5 g der nach Stufe d) erhaltenen Verbindung der Formel V mit 1 ccm Methanol an und versetzt mit kleinen Anteilen Diazomethan in Methylenchlorid bis zur bleibenden Gelbfärbung. Die so erhaltene Lösung wird im Vakuum bei 20° zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Aceton aufgenommen. -Es kristallisieren 0,35 g (68 °/o) der Verbindung der Formel VI, die mit der gemäß Stufe b) erhaltenen Verbindung identisch ist.
f) Herstellung von 18ß-Oxy-10,17a-dimethoxy-16ß-methoxycarbonyl-3-oxo-2,3-seco-20a-yohimban (VI; R, = H; R2 = OCHS; R3 = H; R4 = H) aus der Verbindung IV Eine Mischung von 1 g der gemäß Stufe c) erhaltenen Verbindung der Formel IV und 8 ccm Methanol mit einem Gehalt von 8 mg wasserfreiem Natrium wird 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf 20° neutralisiert man durch Zugabe von Essigsäure bis zu dem pH-Wert 6 und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Aceton aufgenommen. Man saugt die ausgeschiedenen Kristalle ab und gewinnt so 700 mg (80 °/o) der Verbindung der Formel VI, die mit dem gemäß Stufe b) erhaltenen Produkt identisch ist.

g) Herstellung von linksdrehendem (Pyridin) lßß-(3',4',5'-Trimethoxybenzoyloxy)-10,17a-dimethoxy-16ß-methoxycarbonyl-3-oxo-2,3-seco-20a-yohimban (VII; R, = H; R2 = OCH3; R3 = H; R4 = H) Man löst 0,75 g der gemäß Stufe b), e) oder f) erhaltenen Verbindung der Formel VI in 4,5 ccm

Pyfidin .und 1,5 ccm Tfiäthylämin, versetzt unter:

Stickstoff mit 1,15 g 3,4;5-Trimethoxyb=oesäure-

anhydridund erhitzt 24:Stunden auf 95°. Nach, dem

Abkühlen zerstört man den Überschuß des Aühydrids

durch Zugabe- von Wasser, :versetzt mit Methylen-,

chlbrid, Eis und Salzsäure bis zu dem -pH-Wert l',

wäscht die abgetrennte Methylenchloridlösung mit

Wasser und mit Natriumbicarbonatlösung, trocknet

sie und dampft sie zur Trockne ein. Aus der Lösung

des Rückstandes in einem Gemisch aus Essigsäure-

äthylester und Äther scheiden sich nach 30minutigem

Stehen im Eisbad 0,84 g (770/Q) der Verbindung der

Formel VII ab; F. 240°. Zur Reinigung löst man

dieses Produkt in Methylenchlorid, chromatographiert

an Aluminiumoxyd, eluiert mit dem gleichen Lösungs-

mittel und dampft das Eluat zur Trockne ein. Den

Rückstand kristallisiert man aus einem Gemisch

Essigsäureäthylester-Äther und erhält so 0,69.g

reines Produkt = F. 240°; [a]= ö -89° (c = 0,5°/Q

in Pyridin) -, das weiße Kristalle bildet, die in Essig-

säureäthylester, Chloroform und Aceton löslich und

in Wasser und Äther unlöslich sind.

Analyse: C33H4o0lQN2. Molekulargewicht:- 624,67.

Berechnet ... C 63,45, H 6,45,O 25,6l, N 4,48 °/Q;

gefunden ... C 63,3, H 6,6, O 25,6, N 4,,6 °/Q.

Das Infrarotspektrum 'bestätig, die angegebene

Struktur.

Die Verbindung ist in 'der Literatur noch= nicht

beschrieben worden.

h) Herstellung des.rohen-Perchlorats des

18ß-(3';4',5'-Trimethoxy@enzoyloxy)-10,17a,=dimeth-

pxy-16fl-methoxyca rbönyl-3,20a-yohimbens

(VIll@ Rr = H; R2 = 0M3; R3 = H;'R4 = H)

Mail erhitzt 1,1 g der gemäß Stufe g): ,erhaltenen

Verbindung VII in 5 ccm Phosphoroxychlorid "l Stunde

unter Rückfluß, dampft* hierauf im Vakuum zur

Trockne ein und nimmt den Rückstand in 10 ccm

Methanol auf. Nach Abkühlen versetzt man mit 1 ccm

65°/aiger Perchlorsäüre (d 1,61), 'anschließend mit

30 ccm Wasser und saugt den -gebildeten gelben Nieder-

schlag ab, den man _mit Wasser wäscht. Dieser 1*4ieder-

schlag besteht aus dem rohen Perchlorat der Ver-

bindung VIII, die neu und in der Literatur noch nicht

beschrieben ist.

i) Herstellung von linksdrehendem (Chloroform)

l0,Methoxydeserpidin

.. (l; Rl ^ H; R2..- OCHS; R3 = H; R4 _H)

Man erhitzt ein Gemisch, das aus dem rbhen'# gemäß

Stufe h) erhaltenen Perchlörat der Verbindung VIII

10 ccm Aceton, 10 ccm Tetrahydrofuran, 10 ccm

_ 13Q/Qiger Perchlorsäure, 0,1 ccm Ferrichlorid hnd 1 g

Zinkpulver besteht, 1/2 Stunde unter Rückfluh. Dann

filtriert man, engt ein, versetzt mit Wasser un4 extra-

hiert mit Methylenchlorid. Die Extrakte wäsht man

finit verdünntem Ammoniak, trocknet über @a@pesium-

sulfat und engt zur Trockne ein. Die" Lösng des

Rückstands in Methanol versetzt man finit '0,5 Qcm

verdünnter Salpetersäure. Man kühlt in Eis uni bringt

durch Kratzen der Gefäßwandungen das hellgelbe

Nitrat zur Kristallisation, das man absaugt !und in

Methanol süspendieft. Durch Zugabe von Ani#noniak

'bewirkt rmatt er, 'Kristallisation des 10-Methoxy-

'desetpidins (I)-. Man. saugt ab, wäscht mit Methanol

-.und trocknet. Man erhält 250 mg (23 °/,y weiße

Kristalle voin Schnelzpunkt 171' und [a]10 = -142°

(c = 0,5 °/Q in Chloroform), die in Chlorofotm sehr

löslich, in Aceton löslich und in Methanol wenig

löslich sind. In Wasser und Äther ist dm Verßindung

unlöslich. . . ... ,

Analyse: CggH4009N2. Molekulargew5cht: 60$,6'7.

Berechnet .. . C 65,11, H 6,62, O 23,66,; N 4,609/Q;

gefunden ,Das Infrarotspektrum ... C65,2, H6,8, bestätigt 023,4-,N4-70/0. die ang@geberie

Struktur. Die Verbindung -ist in der Literatur noch

nicht beschrieben -worden.

In analoger Weises wie in dem vorhergehenden

Beispiel beschrieben; stellt man die in de' nach-

folgenden Tabelle -angegebenen Verbindungen her;,

in welcher die Kennzahlen der erhaltenen Ver=

bindungen der allgemeinen Formel I sowie diejenigen

der entsprechenden- Ausgangsstoffe und einiger

Zwischenprodukte 'der allgemeinen Formelrf II bis

VII zusammengestellt sind; in der Tabelle :sind i der

angegebenen Reihenfolge der Schmelzpunkt;- der

optische Drehwert und die zur Messung des oktischen

Drehwerts angewendete Konzentration d& Ver-

bindung in dem genannten Lösungsmittel aufgeführt.

Claims

. . PATENTA.uISPRUCH: Verfahien zur Herstellung von 20ca-Yohinibanderivaten der allgemeinen Formel

worin R3 ein Wasserstoff oder Chloratom oder Beine Methoxy- _ oder . Methylg.ruppe und: einer der Reste R1, R2 und R4 ein Chloratom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe darstellt und zwei der Reste R1, R$ und R4 die gleiche Bedeutung wie R3 besitzen, ,dadurch gekennzeichnet,. daB man in an sich bekannter Weise ein Tryptamin der allgemeinen Formel mit dem in Pyridin rechtsdrehenden Methylester des lß-Carboxymethyl-2ß-methoxycarbonyl-3a-methoxy-4ßacetoxy-6ß-formylcyclohexans in einem inerten Lösungsmittel umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel entweder a) mit einem Alkaliborhydrid und einem niedermolekularen Alkohol erwärmt oder -b) bei tiefer Temperatur mit einem Alkaliborhydrid in Gegenwart eines niedermolekularen Alkohols behandelt und die gebildete Verbindung- der allgemeinen Formel entweder x) bei erhöhter Temperatur mit Natrium und Methanol behandelt oder ß) bei erhöhter Temperatur in alkalischem MediumzueinerVerbindung derallgemeinen Formel verseift und diese mit Diazomethan behandelt, die nach a) oder b) entstandene Verbindung der allgemeinen Formel mittels 34,5-Trimeihoxybexizoesä'ureanhydrid in Gegenwart- Von Pyridin und Ttiäthylaminin. Eirier @tick- stofl'atmosphäre in einen Ester der allgemeinen Formel-

überführt, diesen bei erhöhter Temperatur mit Phosphoroxychlorid behandelt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel mit Zink in Perchlorsäure in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren. organischen Lösungsmittels reduziert. 1 In Betracht gezogene Druckschriften: Journ. amer. el_xem. soc., 7? (1955); S. 4335 ff:; 78 (i,956), S. 2023 bis-2025. .-

sei der Bekann16achung der Anmeldung sind zwölf Prioritätsbelege Ausgelegt _worden,--