DE1107669B

DE1107669B - Verfahren zur Herstellung von Reserpsaeurediestern und deren Salzen

Info

Publication number: DE1107669B
Application number: DEC17845A
Authority: DE
Inventors: Dr Emil Schlittler
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1957-11-14
Filing date: 1958-11-13
Publication date: 1961-05-31

Description

Verfahren zur Herstellung von Reserpsäurediestern und deren Salzen Im Patent 1033 211 wird die Herstellung von Reserpsäurediestern, deren Hydroxylgruppe mit den verschiedenartigsten, z. B. aromatischen, organischen Carbonsäuren verestert ist, undderen Salze beschrieben.

Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von Reserpsäurealkylestem der allgemeinen Formel in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff atomen und R, und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom oder einen Alkoxycarboxyrest, dessen Alkylrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome besitzt, und einer der Reste R4 und R, ein Wasserstoffatom und der andere eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Dialkylaminogruppe, deren Alkylreste 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten, bedeuten, und deren Salzen. Die neuen Ester besitzen eine dem Reserpin vergleichbare beruhigende und schlaferzeugende Wirkung, jedoch sind sie weniger blutdrucksenkend wirksam. Diese Wirkung ergibt sich aus den folgenden, an Hunden durchgeführten Vergleichsversuchen. Die Verbindungen I, II und III wurden nach dem Verfahren der Erfindung hergestellt.

18-O-R-Reserpsäuremethylester

(je 1 mg je kg Hund intravenös gegeben)

Blutdrucksenkende Beruhigende

R Wirkung Wirkung Bemerkungen

in mm Hg

I. O CH3 weniger als gut, Dauer länger oral wirksam

! 20 mm als 48 Stunden

0C

N H,

II. O C H3 desgl. desgl. desgl.

0C

N (C H3),

Blutdrucksenkende Beruhigende

R Wirkung Wirkung Bemerkungen

in nun Hg

III. N(CH3)2 0 gut, Dauer länger

1 als 48 Stunden

O

N(CH3)2

IV. O C H3 40 bis 60 mm desgl. oral wirksam

OC--@-OCH3

OCH3

(Reserpin, im Handel)

V. O C - j.:- N H2 weniger als mäßig, oral

20 mm Dauer ungefähr wenig wirksam

24 Stunden

Die neuen Ester werden in an sich bekannter Weise hergestellt, indem man einen Reserpsäurealkylester mit einer freien Hydroxylgruppe, dessen Alkylrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome besitzt, besonders den Reserpsäuremethylester, mit einer Benzoesäure der allgemeinen Formel in der R3 die vorstehend genannte Bedeutung besitzt, einer der Reste R; und Rein Wasserstoffatom und der andere eine Alkoxycarboxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylaminogruppe, deren Alkylreste 1 bis 5 Kohlenstoff= atome besitzen, oder einen in diese Dialkylaminogruppe überführbaren Rest und X eine Dialkylaminogruppe, deren Alkylreste 1 bis 5 Kohlenstoffatome besitzen, oder

einen in die R

i i

-N, -Gruppe

. R2

überführbaren Rest bedeuten, oder deren Säurederivate, wie dem Anhydrid oder dem Halogenid, z. B. dem Chlorid, verestert und in den erhaltenen Reserpsäurediestern mit in die und bzw. oder in die Dialkylaminogruppe überführbaren Resten diese in an sich bekannter Weise in die und bzw. oder in die Dialkylaminogruppen umwandelt. Die Veresterung wird zweckmäßig in Anwesenheit von Verdünnungs- und bzw. oder Veresterungsmitteln durchgeführt, z. B. in Gegenwart säurebindender Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalicarbonaten oder starken organischen Basen, z. B. tertiären Aminen, wie Pyridin oder Kollidin. Die Ausgangsstoffe kann man auch in der Form ihrer Salze verwenden.

Die nachträgliche Umwandlung der in die und bzw. oder in die Dialkylaminogruppe überführbaren Reste muß unter solchen Bedingungen durchgeführt werden, daß weder die Carbalkoxygruppe noch die Benzoyloxygruppe abgespalten werden oder eine Umlagerung besonders in 3-Stellung des Reserpsäuregerüstes eintritt. In die primäre Aminogruppe umwandelbare Reste sind die Nitrogruppe und die Alkoxycarbonyl- oder die Benzyloxycarbonylaminogruppen, z. B. die Methoxy- oder Äthoxycarbonylaminogruppe. So kann man die Nitrogruppe mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff in an sich bekannter Weise reduzieren. Führt man diese Reduktion in Gegenwart eines aliphatischen Aldehyds oder eines aliphatischen Ketons durch, so erhält man eine alkylierte Aminogruppe. Als Aldehyde lassen sich Alkanale mit 1 bis 5 Kohlenstoff atomen, wie Formaldehyd, vorzugsweise als wäßrige, 20 bis 40o/oige, besonders als ungefähr 37o/oige Lösung Acetaldehyd oder Propionaldehyd verwenden. Dabei erhält man unmittelbar tertiäre Aminogruppen, wie die Dimethylamino- oder Diäthylaminogruppe. Führt man die Reduktion der Nitrogruppe in Anwesenheit von Dialkylketonen, z. B. Aceton oder Methyläthylketon, durch, so erhält man vorzugsweise sekundäre Aminogruppen. Man kann aber auch die Aminogruppe nachträglich in an sich bekannter Weise durch Alkylieren in eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe umwandeln. So läßt sich eine unsubstituierte Aminogruppe katalytisch mit Wasserdampf in Gegenwart einer wäßrigen Formaldehydlösung in die Dimethylaminogruppe überführen. Verwendet man Aceton, so erhält man eine Isopropylaminogruppe. Man kann aber auch mit einem Aldehyd die Schiffsche Base herstellen, welche sich dann reduzieren läßt.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Diester in freier Form oder als Salze. Diese kann man auch aus den freien Estern durch Umsetzen mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, p-Aminobenzoesäure oder Toluolsulfonsäure, herstellen. Aus den Salzen können die neuen Ester in freier Form, z. B. durch Behandeln ihrer Lösung mit Silbercarbonat, erhalten werden. Dabei können je nach den Bedingungen der Salzbildung und bzw. oder der Anzahl der salzbildenden Gruppen Mono-, Bis-oder Polysalze erhalten werden. Die neuen Salze können auch als Hydrate, z. B. Hemihydrate, Monohydrate, Sesquihydrate oder Polyhydrate, kristallisieren.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen erläutert. Zwischen Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Beispiel 1 Eine Lösung von 9,68 Gewichtsteilen 2-Methoxy-5-nitrobenzoesäure in 100 Volumteilen Thionylchlorid wird 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann destilliert man das überschüssige Thionylchlorid unter ungefähr 16 mm Quecksilberdruck ab und fügt zu der Mischung unter fortlaufendem Abdestillieren verschiedene Male je 75 Volumteile Toluol zu, wodurch auch die letzten Reste Thionylchlorid entfernt werden. Das erhaltene rohe 2-Methoxy-5-nitrobenzoylchlorid schmilzt bei 85,5 bis 87,5°C. Man fügt dieses Säurechlorid zu einer gesättigten Lösung von 16,59 Gewichtsteilen Reserpsäuremethylester in 100 Volumteilen trockenem Pyridin und rührt die Mischung, bis sich alle festen Teile gelöst haben, läßt die Lösung bei Raumtemperatur über Nacht stehen, gießt die Pyridinlösung in 1200 Volumteile Wasser, dekantiert das Wasser von den ausgefallenen gummiartigen Anteilen ab und fügt zur Kristallisation Methanol zu. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt der 0-(2'-Methoxy-5'-nitrobenzoyl)-reserpsäuremethylester bei 242 bis 244°C.
Eine Lösung von 2,59 Gewichtsteilen 0-(2'-Methoxy-5'-nitrobenzoyl)-reserpsäuremethylester in 300 Volumteilen 95°/oigem Äthanol wird in Gegenwart von 0,5 Gewichtsteilen 10°/oigen Palladiums auf Tierkohle als Katalysator mit Wasserstoff bei Atmosphärendruck reduziert. Die Reaktionsmischung wird filtriert, das Filtrat unter etwa 14 mm Quecksilberdruck eingedampft und der gummiartige Rückstand in Methanol aufgenommen. Man läßt die Lösung bei Raumtemperatur über Nacht stehen, filtriert die gebildeten Kristalle ab und kristallisiert sie aus Methanol um. Der erhaltene kristalline O-(2'-Methoxy-5'-aminobenzoyl)-reserpsäuremethylester enthält 1 Mol Methanol und schmilzt bei 148 bis 151'C. Die Ausbeute beträgt 80,5 °/o der Theorie.
Beispiel 2 10 Gewichtsteile Reserpsäuremethylester werden in 60 Volumteilen Pyridin gelöst, die Lösung wird unter Kühlen und Schütteln mit 20 Gewichtsteilen 3,5-Dinitro-benzoylchlorid versetzt und 5 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann fügt man zu der Mischung kaltes Wasser im Überschuß, extrahiert die wäßrige Mischung mit Chloroform, wäscht den Extrakt dreimal mit Wasser und trocknet ihn über Natriumsulfat. Die Chloroformlösung wird bis zur beginnend en Kristallisation eingedampft. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, mit Äther gewaschen, in Met hylenchlorid aufgenommen, durch eine hochaktive Fullererde, bekannt unter der Handelsbezeichnung »Florexu, filtriert und das Filtrat teilweise eingedampft, wobei der O-(3',5'-Dinitrobenzoyl)-reserpsäuremethylester auskristallisiert. Er schmilzt bei 235 bis 239'C.
3 Gewichtsteile O-(3',5'-Dinitrobenzoyl)-reserpsäuremethylester werden in einer Aufschlämmung von 0,5 Gewichtsteilen 10°/oigem Palladium auf Tierkohle als Katalysator in 150 Volumteilen Methanol mit Wasserstoff hydriert. Man filtriert die Reaktionsmischung und dampft das Filtrat unter ungefähr 20 mm Quecksilberdruck ein. Den Rückstand kristallisiert man aus einer Mischung aus Aceton und Petroläther und kristallisiert die erhaltenen Kristalle ebenfalls aus dieser Mischung um. Man erhält den O-(3',5'-Diaminobenzoyl)-reserpsäuremethylester vom F. 186 bis 188°C. Die Ausbeute beträgt 75°/o der Theorie.
Eine Mischung aus 2,8 Gewichtsteilen O-(3',5'-Diaminobenzoyl)-reserpsäuremethylester, 4 Volumteilen einer 37°/»igen wäßrigen Formaldehydlösung und 200 Volumteilen Methanol wird in Gegenwart von 4 Gewichtsteilen 10°/oigem Palladium auf Tierkohle als Katalysator mit Wasserstoff hydriert. Man filtriert die Reaktionsmischung, -dampft das Filtrat unter ungefähr 20 mm Quecksilberdruck ein und kristallisiert den Rückstand aus wäßrigem Äthanol in einer Stickstoffumgebung um. Der O-(3',5'-Bis-di methylamino-benzoyl)-reserpsäuremethylester schmilzt bei 260 bis 261'C. Die Ausbeute beträgt 580/0 der Theorie. Beispiel 3 Eine Mischung aus 22 Volumteilen 3-Methoxy-4-äthoxycarboxy-5-nitrobenzoylchlorid und 10 Gewichtsteilen Reserpsäuremethylester in 100 Volumteilen Pyridin wird 5 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann dampft man das Reaktionsgemisch unter ungefähr 14 mm Quecksilberdruck zur Trockne ein, löst den Rückstand in Chloroform, filtriert von unlöslichen Anteilen ab, wäscht die Lösung dreimal mit 2°/oiger wäßriger Salzsäure, mit Wasser, zweimal mit 2°/oiger wäßriger Kaliumhydroxydlösung und erneut mit Wasser und trocknet die Lösung über Natriumsulfat. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man den O-(3'-Methoxy-4'-äthoxycarboxy-5'-nitrobenzoyl)-reserpsäuremethylester, der in Nadeln kristallisiert und bei 188 bis 200°C schmilzt.
3 Gewichtsteile O-(3'-Methoxy-4'-äthoxycarboxy-5'-nitrobenzoyl)-reserpsäuremethylester werden in 250 Volumteilen Äthanol gelöst, zu der Lösung fügt man 0,5 Gewichtsteile 10°/oiges Palladium auf Tierkohle als Katalysator und hydriert mit Wasserstoff bei Raumtemperatur. Nach dem Filtrieren der Reaktionsmischung wird das Lösungsmittel bis zur beginnenden Kristallisation unter ungefähr 14 mm Quecksilberdruck eingedampft. Dann gibt man zu der Mischung Äther und filtriert den schwach braunen O-(3'-Methoxy-4'-äthoxycarboxy-5'-aminobenzoyl)-reserpsäuremethylester ab. Er schmilzt bei 185 bis 205'C. Die Ausbeute beträgt 57 °/° der Theorie.
Beispiel 4 Eine Lösung aus 2,5 Gewichtsteilen O-(2'-Methoxy-5'-nitrobenzoyl)-reserpsäuremethylester vom F. 236°C, unter Zersetzung, der aus 2-Methoxy-5-nitrobenzoesäurechlorid und Reserpsäuremethylester erhalten wurde, und 2 Volumteilen einer 38°/°igen wäßrigen Formaldehydlösung in 500 Volumteilen Äthanol wird in Gegenwart von 2,5 Gewichtsteilen 10°/°igem Palladium auf Tierkohle als Katalysator mit Wasserstoff hydriert. Man filtriert die Reaktionsmischung, dampft das Filtrat ein und kristallisiert den Rückstand aus Methanol um. Man erhält den O-(2'-Methoxy-5'-dimethylamino-benzoyl)-reserpsäuremethylester vom F.145 bis 150°C. DieAusbeutebeträgt49 °/°derTheorie. Beispiel 5 Eine Lösung von 1,74 Gewichtsteilen O-(2'-Hydroxy-5'-nitrobenzoyl)-reserpsäuremethylester vom F. 235°C, unter Zersetzung, der durch Umsetzen von Reserpsäuremethylester mit 2-Äthoxycarboxy-5-nitrobenzoesäurechlorid erhalten wurde, in 30 VolumteilenÄthanol wird in Gegenwart von 0,35 Gewichtsteilen 10°/°igem Palladium auf Tierkohle als Katalysator hydriert. Dann gibt man zu der Mischung 100 Volumteile Äthanol, erwärmt die Mischung, bis die organischen Anteile in Lösung gegangen sind, und filtriert vom Katalysator ab. Beim Kühlender Mischung kristallisiert der O-(2'-Hydroxy-5'-aminobenzoyl)-reserpsäuremethylester aus, der nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 230 bis 233'C unter Zersetzung schmilzt. Die Ausbeute beträgt 27,4 °/° der Theorie. Beispiel 6 Eine Mischung aus 1,4 Gewichtsteilen O-(3',5'-Dinitrobenzoyl)-reserpsäuremethylester, der nach Beispiel 2 hergestellt wurde, 2 Volumteilen einer 370%igen wäßrigen Formaldehydlösung und 2 Gewichtsteilen 10°/°igem Palladium auf Tierkohle als Katalysator in 200 Volumteilen Methanol wird 18 StundenmitWasserstoff hydriert. Man filtriert die Reaktionsmischung, dampft das Filtrat im Vakuum der Wasserstrahlpumpe ein und kristallisiert den Rückstand aus wäßrigem Äthanol in einer Stickstoffumgebung um. Der erhaltene O-(3'5'-Bis-dimethylamino-benzoyl)-reserpsäuremethylester schmilzt bei 260 bis 261'C. Die Ausbeute beträgt 58 °/° der Theorie.
Beispiel 7 Zu einer Mischung von 27,5 Gewichtsteilen Reserpsäuremethylester in 275 Volumteilen trockenem Pyridin gibt man unter Rühren und in einer Stickstoffumgebung 20,6 Gewichtsteile (20 °/° Überschuß) 5 - Dimethylamino - 2 - methoxybenzoylchloridhydrochlorid. Man läßt die Reaktionsmischung 18 Stunden bei 20 bis 25°C stehen, gießt sie dann unter Rühren langsam in 2750 Volumteile Eiswasser und filtriert. Den Rückstand wäscht man mit Wasser, nimmt ihn in 126 Volumteile Methylenchlorid auf und filtriert die Lösung durch eine Säule aus 25 Gewichtsteilen Magnesium-Aluminiumsilikat. Man wäscht die Säule mit ungefähr 190 Volumteilen Methylenchlorid aus, dampft die vereinigten Methylenchloridlösungen zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in 100 Volumteilen Methanol auf. Der erhaltene O-(2'-Methoxy-5-dimethylamino-benzoyl)-reserpsäuremethylester ist mit dem nach Beispiel 4 erhaltenen Reserpsäureester gleich. Die Ausbeute beträgt 21,2 °/° der Theorie.
Beispiel 8 Zu einer Mischung von 26,5 Gewichtsteilen Reserpsäuremethylester in 275 Volumteilen trockenem Pyridin gibt man unter Rühren und in einer Stickstoffumgebung 20,4 Gewichtsteile 3,5-Bis-(dimethylamino)-benzoylchlorid-hydrochlorid. Man läßt die Reaktionsmischung 19 Stunden bei 15 bis 20°C stehen, gießt sie dann unter Rühren langsam in 2750 Volumteile Eiswasser und filtriert. Den Rückstand wäscht man mit Wasser, nimmt ihn in 126 Volumteile Methylenchlorid auf und filtriert die Lösung durch eine Säule aus 25 Gewichtsteilen Magnesium-Aluminiumsilikat. Man wäscht die Säule mit ungefähr 190 Volumteilen Methylenchlorid aus, dampft die vereinigten Methylenchloridlösungen zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus wäßrigem Äthanol in einer Stickstoffumgebung. Der erhaltene O-(3',5'-Bis-dimethylarninobenzoyl)-reserpsäuremethylester schmilzt bei 260 bis 261'C. Die Ausbeute beträgt 240/, der Theorie.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von Reserpsäurediestern der allgemeinen Formel in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff atomen, R,. und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom oder einen Alkoxycarboxyrest, dessen Alkylrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome besitzt, und einer der Reste R4 und R5 ein Wasserstoffatom und der andere eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Dialkylaminogruppe, deren Alkylreste 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten, bedeuten, und deren Salze durch Verestern von Reserpsäuremonoestern mit aromatischen Carbonsäuren, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Reserpsäurealkylester mit einer freien Hydroxylgruppe, dessen Alkylrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome besitzt, besonders den Reserpsäuremethylester, mit einer Benzoesäure der allgemeinen Formel in der R3 die vorstehend genannte Bedeutung besitzt, einer der Reste R4 und R; ein Wasserstoffatom und der andere eine Alkoxycarboxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylaminogruppe, deren Alkylreste 1 bis 5 Kohlenstoffatome besitzen, oder einen in diese Dialkylaminogruppe überführbaren Rest und X eine Dialkylaminogruppe, deren Alkylreste 1 bis 5 Kohlenstoffatome besitzen, oder einen in die überführbaren Rest bedeuten, oder deren Säurederivate verestert und in den erhaltenen Reserpsäurediestern mit in die und bzw. oder in die Dialkylaminogruppe überfährbaren Resten diese in an sich bekannter Weise in die und bzw. oder in die Dialkylaminogruppen umwandelt und gegebenenfalls die erhaltenen Salze in die freien Basen oder die erhaltenen Basen in ihre Salze überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daB man den Reserpsäuremethylester mit 3,5-Bis-(dimethylamino)-benzoesäure oder deren Säurederivate verestert. In Betracht gezogene Druckschriften: Britische Patentschrift Nr. 744 290.