DE19851421A1

DE19851421A1 - Neue Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung

Info

Publication number: DE19851421A1
Application number: DE19851421A
Authority: DE
Inventors: Thorsten Lehmann-Lintz; Herbert Nar; Wolfgang Wienen; Jean Marie Stassen
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1998-11-07
Filing date: 1998-11-07
Publication date: 2000-05-11
Also published as: WO2000027826A1; AU1378500A

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyrimidine der allgemeinen Formel DOLLAR F1 in der DOLLAR A R¶a¶ bis R¶d¶, A und X wie in Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen, deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung. DOLLAR A Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R¶c¶ eine Cyanogruppe darstellt, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine antithrombotische Wirkung

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Pyrimidine der allgemeinen Formel

deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wert volle Eigenschaften aufweisen.

Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R eine Cyanogruppe darstellt, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen For mel I dar, und die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R_c eine Amino-, 2-Amino-1H-imidazolyl- oder R₁NH-C(=NH)-Gruppe darstellt, sowie deren Tautomere und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung, welche auf einer Thrombin-hemmenden Wirkung beruht.

Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie deren Her stellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen ent haltende Arzneimittel und deren Verwendung.

In der obigen allgemeinen Formel bedeutet
R_a ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituierte C_1-3-Alkylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe,
R_b eine gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder C_5-7-Cycloalkyl gruppe substituierte C_1-3-Alkylgruppe, eine C_4-7-Alkylgruppe oder eine C_5-7-Cycloalkylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten Cyc loalkylgruppen durch 1 oder 2 C_1-3-Alkylgruppen, durch eine Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Carboxy-C_2-3-alkylaminocarbonyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylaminocarbonylgruppe und die vorstehend erwähnte Phenylgruppe durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Trifluormethyl-, C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxy gruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten je weils gleich oder verschieden sein können,
eine durch eine C_1-6-Alkyl- oder C_5-7-Cycloalkylgruppe substitu ierte Carbonylgruppe, eine durch 1 oder 2 Phenylgruppen sub stituierte C_2-4-Alkanoylgruppe, eine durch eine Phenyl-, Thie nyl-, Oxazol-, Thiazol-, Imidazol-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Pyridazinylgruppe substituierte Carbonylgrup pe, wobei die vorstehend erwähnten heteroaromatischen Gruppen jeweils durch C_1-3-Alkyl- oder Phenylgruppen und die vorstehend erwähnte Phenylgruppe durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Trifluormethyl-, C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sein können,
eine C_1-6-Alkylaminocarbonyl-, Phenyl-C_1-3-alkylaminocarbonyl- oder C_5-7-Cycloalkylaminocarbonylgruppe, in denen jeweils die Alkyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenylteile durch R₂ substituiert sind und zusätzlich die vorstehend erwähnten Alkyl- und Cyclo alkylteile durch 1 oder 2 C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein können, oder eine Phenylaminocarbonylgruppe, die im Phenylteil durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Trifluormethyl-, C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sein können, in denen
R₂ ein Wasserstoffatom,
eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe,
eine C_1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di- (C_1-3-Alkyl)-aminocarbonyl-, N-(Phenyl-C_2-3-alkyl)-N-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, C_4-6-Cyclo alkyleniminocarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, Piperazinocarbo nyl- oder N-(C_1-3-Alkyl)-piperazinocarbonylgruppe darstellt, wobei zusätzlich in den vorstehend erwähnten Gruppen jeweils der Alkylteil durch eine Carboxy- oder C_2-3-Alkoxycarbonyl gruppe substituiert sein kann,
R_c eine Cyano-, Amino-, (2-Amino-1H-imidazol-4-yl)- oder eine RINH-C(=NH)-Gruppe, in der
R₁ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine C_1-3-Al kylgruppe oder einen in vivo abspaltbaren Rest darstellt,
R_d ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe,
A eine eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylengruppe, eine C_3-7-Cyc loalkylengruppe oder eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Thienylen-, Oxa zolylen-, Thiazolylen-, Imidazolylen-, Pyridinylen-, Py rimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe und
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Methylen- oder -NH-Gruppe.

Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine Hydroxmethylgruppe, eine mit einem Al kohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein C_1-6-Alkanol, ein Phenyl-C_1-3-alkanol, ein C_1-9-Cycloalkanol, wobei ein C_5-8-Cycloalkanol zusätzlich durch ein oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C_5-8-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenen falls durch eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, Phenyl- C_1-3-alkoxycarbonyl- oder C_2-6-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch ein oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C_4-7-Cycloalkenol, ein C_3-5-Alkenol, ein Phenyl-C_3-5-al kenol, ein C_3-5-Alkinol oder Phenyl-C_3-5-alkinol mit der Maß gabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Koh lenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbin dung trägt, ein C_3-8-Cycloalkyl-C_1-3-alkanol, ein Bicycloal kanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicyc loalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein 1,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranol oder ein Alkohol der Formel

R₃-CO-O-(R₄CR₅)-OH,

in dem
R₃ eine C_1-6-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl- C_1-3-alkylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe darstellen,
oder unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo ab spaltbaren Rest beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acyl gruppe wie die Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe oder eine C_1-16-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbo nylgruppe, eine C_1-16-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxy carbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycar bonyl-, Butoxycarbonyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Pentoxycar bonyl-, Hexoxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl - oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl-C_1-6-alkoxycarbo nylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine C_1-3-Alkylsulfonyl- C_2-4-alkoxycarbonyl-, C_1-3-Alkoxy-C_2-4-alkoxy-C_2-4-alkoxy carbonyl- oder R₃CO-O-(R₄CR₅)-O-CO-Gruppe, in der R₃ bis R₅ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
zu verstehen.

Desweiteren schließen die bei der Definition der vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.-Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R_a bis R_d, und A wie vorstehend erwähnt definiert sind und
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C_2-3-Alkylgruppe substituierte -NH-Gruppe bedeutet,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen For mel I sind diejenigen, in denen
R_a ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituierte C_1-3-Alkylgruppe,
R_b eine C_1-5-Alkylgruppe, eine durch eine Phenyl- oder Cyclo hexylgruppe substituierte C_1-3-Alkylgruppe, eine Cyclohexyl-, Methylcyclohexyl- oder Dimethylcyclohexylgruppe,
eine durch eine C_1-4-Alkyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe substituierte Carbonylgruppe, eine durch 1 oder 2 Phenylgrup pen substituierte Acetylgruppe, eine durch eine Phenyl- oder Oxazolgruppe substituierte Carbonylgruppe, wobei die vorste hend erwähnte heteroaromatische Gruppe durch Methyl- oder Phe nylgruppen und die vorstehend erwähnte Phenylgruppe durch C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sein können,
eine C_1-5-Alkylaminocarbonyl-, Phenyl-C_1-3-alkylaminocarbonyl-, Cyclopentylaminocarbonyl-, Cyclohexylaminocarbonyl- oder Me thylcyclohexylaminocarbonylgruppe, in denen jeweils die Alkyl- und Cycloalkylteile durch R₂ substituiert sind, oder eine Phenylaminocarbonylgruppe, die im Phenylteil durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sein können, in denen
R₂ ein Wasserstoffatom,
eine Carboxy- oder C-Alkoxycarbonylgruppe,
eine C_1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-3-Alkyl)-amino-, N-(Phenyl-C_1-3-alkyl)-N-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, C_4-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, Piperazinocarbonyl- oder N-(C_1-3-Alkyl)-piperazinocar bonylgruppe darstellt, wobei zusätzlich in den vorstehend erwähnten Gruppen jeweils der Alkylteil durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann,
R_c eine Cyano- oder eine R₁NH-C(=NH)-Gruppe, in der R₁ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine C_1-3-Al kylgruppe darstellt,
R_d eine C_1-3-Alkylgruppe,
A eine eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylengruppe und
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte -NH-Gruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, sind diejenigen, in denen
R_a ein Wasserstoffatom,
R_b eine C_1-5-Alkylaminocarbonyl-, Cyclopentylaminocarbonyl-, Cyclohexylaminocarbonyl- oder Methylcyclohexylaminocarbonyl gruppe, in denen jeweils die Alkyl- und Cycloalkylteile durch R₂ substituiert sind, in denen
R₂ ein Wasserstoffatom,
eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe,
eine C_1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-3-Alkyl)-amino-, N-(Phenyl-C_1-3-alkyl)-N-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, C_4-6-Cycloalkyleniminocarbonyll-, Morpholinocarbonyl-, Piperazinocarbonyl- oder N-(C_1-3-Alkyl)-piperazinocar bonylgruppe darstellt, wobei zusätzlich in den vorstehend erwähnten Gruppen jeweils der Alkylteil durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann,
R_c eine Cyano- oder eine R₁NH-C(=NH)-Gruppe, in der R₁ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine C_1-3-Al kylgruppe darstellt,
R_d eine C_1-3-Alkylgruppe,
A eine eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylengruppe und
X ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte -NH-Gruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

Als besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise folgende erwähnt:

a) N-[4-(4-Amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-cyclo pentancarbonsäureamid,
b) 1-Cyclohexyl-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl] harnstoff,
c) 1-(1,1-Dimethylpropyl)-3-[4-(4-amidino-phenyl amino)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff,
d) 1-[1-(R,S)-Ethoxycarbonyl-2-methyl-propyl-3-[4-(4-ami dino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff,
e) 1-(1-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-cyclopentyl)- 3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff und
f) 1-(1-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-cyclohexyl]- 3-[4-(4-amidino-phenylamino)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff

sowie deren Stereoisomere und deren Salze.

Die neuen Verbindungen lassen sich nach an sich bekannten Ver fahren herstellen, beispielsweise nach folgenden Verfahren:

a. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_c eine R₁NH-C(=NH)-Gruppe darstellt:

Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel

in der
A, X, Ra, Rb und Rd wie eingangs erwähnt definiert sind und
Z₁ eine gegebenenfalls durch eine Arylgruppe substituierte Alkoxy- oder Alkylthiogruppe wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, Benzyloxy-, Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio- oder Benzylthiogruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel

R₁-NH₂, (III)

in der
R₁ wie eingangs erwähnt definiert ist, oder dessen Salzen.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Wasser, Methanol/Wasser, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, mit Ammoniak oder einem entsprechenden Säureadditionssalz wie beispielsweise Ammoniumcarbonat oder Ammoniumacetat durchge führt.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel II erhält man bei spielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_c eine Cyanogruppe darstellt, mit einem ent sprechenden Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Iso propanol oder Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure wie Salz säure oder durch Umsetzung eines entsprechenden Amids mit einem Trialkyloxoniumsalz wie Triethyloxonium-tetrafluorborat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 20°C, oder eines entsprechenden Nitrils mit Schwefelwasserstoff zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Pyridin oder Dimethylformamid und in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und anschließender Alkylierung des gebildeten Thioamids mit einem entsprechenden Alkyl- oder Aralkylhalo genid.

b. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_b eine der für R_b eingangs erwähnten Acylgruppen dar stellt:

Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
A, X und R_a wie eingangs erwähnt definiert sind und
R_c' eine Cyanogruppe oder eine der für R_c eingangs erwähnten Amidinogruppen, die durch einen Schutzrest geschützt sind, be deutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

HO-R_b', (V)

in der
R_b' eine der für R_b eingangs erwähnten Acylgruppen darstellt, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten und
erforderlichenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes.

Als reaktionsfähige Derivate einer Verbindung der allgemeinen Formel V kommen deren Ester, Halogenide oder Imidazolide in Betracht.

Die Umsetzung mit einer entsprechenden reaktionsfähigen Ver bindung der allgemeinen Formel V wird vorzugsweise in einem entsprechenden Amin als Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegen wart eines weiteren Lösungsmittels wie Methylenchlorid oder Ether und gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organi sche Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vor zugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchge führt.

Die Umsetzung mit einer Säure der allgemeinen Formel V wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelge misch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan oder in einem entsprechenden Amin der allgemeinen For mel IV gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethyl ester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/- N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hydroxy benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyl uronium-tetrafluorborat, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3- tetramethyluronium-tetrafluorborat/1-Hydroxybenztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkoh lenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyri din, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Tri ethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.

Die anschließende Abspaltung eines Schutzrestes erfolgt nach bekannten Methoden wie später beschrieben.

c. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_b eine der für R_b eingangs erwähnten Aminocarbonylgrup pen darstellt:

Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
A, X und R_a wie eingangs erwähnt definiert sind und eine Cyanogruppe oder eine der für R_c eingangs erwähnten Amidinogruppen, die durch einen Schutzrest geschützt sind, be deutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z₂ - R_b", (VI)

in der
R_b" eine der für R_b eingangs erwähnten Aminocarbonylgruppen und
Z₂ eine Austrittsgruppe wie ein Halgenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, oder
Z₂ zusammen mit einem Wasserstoffatom der benachbarten -CONH- Gruppe eine weitere Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung bedeuten,
und erforderlichenfalls anschließende Abspaltung eines verwen deten Schutzrestes.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylform amid oder Toluol gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diiso propylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, erforderlichenfalls in einem Druckgefäß und unter Schutzgas, beispielsweise unter Stick stoff, bei Temperaturen zwischen 20 und 200°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 75 und 180°C, durchgeführt.

d. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gege benenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte -NH-Gruppe und R_c eine Cyanogruppe darstellen:

Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R_a, R_b und R_d wie eingangs erwähnt definiert sind und
Z₃ eine Austrittsgruppe wie ein Halgenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, oder eine Alkansulfonylgruppe wie die Methan sulfonylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

H - X' - A - CN, (VIII)

in der
A wie eingangs erwähnt definiert ist und
X' ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte -NH-Gruppe bedeutet.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylform amid oder Toluol gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, erforderlichenfalls in einem Druckgefäß und unter Schutzgas, beispielsweise unter Stickstoff, bei Tempera turen zwischen 20 und 200°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 75 und 180°C, durchgeführt.

e. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_b einen der für R_b eingangs erwähnten gegebenenfalls substituierten Alkyl- und Cycloalkylreste darstellt und R_c eine Cyanogruppe bedeutet:

Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
A, X, R_a und R_d wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z₄ - R_b''', (X)

in der
R_b''' einen der für R_b eingangs erwähnten gegebenenfalls substi tuierten Alkyl- und Cycloalkylreste darstellt und
Z₄ eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Brom- oder Jodatom, bedeutet.

f. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₁ einen der bei der Definition des Restes R₁ eingangs erwähnten Acylreste oder in vivo abspaltbaren Reste darstellt:

Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
A, X, R_a, R_b und R_d wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z₅ - R₆, (XII)

in der
R₆ einer der bei der Definition des Restes R₁ eingangs er wähnten Acylreste oder in vivo abspaltbaren Reste und
Z₅ eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, bedeuten.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me thanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Di oxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Sie detemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt.

Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XII, in der Z₅ eine nukleofuge Austrittsgruppe darstellt, wird die Umsetzung vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Ace tonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethylformamid oder Di methylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Na triumhydrid, Kaliumcarbonat, Kalium-tert.-butylat oder N-Ethyl diisopropylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durch ge führt.

g. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_d in 4-Stellung steht und X eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Methylengruppe darstellt:

Umsetzung eines Guanidins der allgemeinen Formel

(R_aNR_b) - (HN =) C - NH₂, (XIII)

in der
R_a und R_b wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einem 1,3-Diketon der allgemeinen Formel

R_dCO - CH₂ - CO - X" - A - R_c, (XIV)

in der
A, R_c und R_d wie eingangs erwähnt definiert sind und X" eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Methylengruppe bedeutet.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid bei Temperaturen zwischen 20 und 150°C, vorzugsweise zwischen 50 und 120°C, durchgeführt.

Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkoxycarbonylgruppe enthält, so kann diese mittels Hydrolyse in eine entsprechende Verbindung der allge meinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy gruppe enthält, so kann diese mittels Versterung oder Ami dierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen For mel I, die eine der eingangs erwähnten Alkoxycarbonyl- oder Aminocarbonylgruppen enthält, übergeführt werden.

Die nachträgliche Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphor säure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydro xid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopropanol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siede temperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.

Die nachträgliche Veresterung wird vorzugsweise mit einem entsprechenden Alkohol, Halogenid oder Diazoverbindung in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt.

Die nachträgliche Veresterung mit einem entsprechenden Alkohol wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungs mittelgemisch wie Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Chlorben zol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, vor zugsweise jedoch in einem entsprechenden Alkohol gegebenen falls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlor ameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsi lan, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsul fonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclo hexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuc cinimid, N,N'-Carbonyldiimidazol- oder N,N'-Thionyldiimidazol, Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff oder Triphenylphos phin/Azodicarbonsäurediethylester gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, N-Ethyl-diisopropylamin oder N,N-Dimethylaminopyridin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.

Die nachträgliche Veresterung mit einem entsprechenden Haloge nid wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methy lenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dime thylformamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.

Die nachträgliche Veresterung mit einer entsprechenden Diazo verbindung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 40°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 250°C, durchgeführt.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.-Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyra nylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxy benzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäß rigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Te trahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Na triumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwi schen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Pal ladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Ace ton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.

Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegen wart eines Oxidationsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Ace tonitril/-Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vor zugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.

Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.

Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonyl restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methyl amin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.

Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Be handlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(triphenyl phosphin)-palladium(O) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Über schusses von einer Base wie Morpholin oder 1,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtempe ratur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris-(triphenylphosphin)-rhodium(I) - chlorid in einem Lösungsmittel wie wässrigem Ethanol und gege benenfalls in Gegenwart einer Base wie 1,4-Diazabicyclo- [2.2.2]octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70°C.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemei nen Formeln 1I bis XIV, welche teilweise literaturbekannt sind, erhält man nach literaturbekannten Verfahren, des wei teren wird ihre Herstellung in den Beispielen beschrieben.

So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II durch Umsetzung eines entsprechenden Nitrils, wel ches seinerseits zweckmäßigerweise gemäß den in der vorlie genden Erfindung beschriebenen Verfahren erhalten wird, mit einem entsprechenden Thio- oder Alkohol in Gegenwart von Chlor- oder Bromwasserstoff. Die hierzu erforderlichen Pyrimi dinderivate erhält man zweckmäßigerweise durch Umsetzung eines entsprechend substituierten Pyrimidins mit einem entsprechen den Nitril. Ein so erhaltenes Nitril kann dann erforderlichen falls mittels Alkylierung, Acylierung und/oder Carbamoylierung in eine gewünschte Ausgangsverbindung übergeführt werden.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For mel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allge meinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoffato men auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/- oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, an schließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt wer den können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Wein säure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfel säure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Aspa raginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyl oxycarbonylrest in Betracht.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe felsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bern steinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Malein säure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünsch tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwen dung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Ka liumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze wertvolle Eigenschaf ten auf. So stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R_c eine Cyanogruppe darstellt, wertvolle Zwischenpro dukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, und die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R_c eine Amino-, 2-Amino-1H-imidazolyl- oder R₁NH- C(=NH)-Gruppe darstellt, sowie deren Tautomeren, deren Stereo isomeren, deren physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, sowie deren Tautomere und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologische Eigen schaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung, welche vorzugsweise auf einer Thrombin beeinflussenden Wirkung beruht, beispielsweise auf einer thrombinhemmenden Wirkung, auf einer die Thrombinzeit verlängernden Wirkung und auf einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Trypsin, Urokinase Faktor VIIa, Faktor Xa, Faktor IX, Faktor XI und Faktor XII.

Beispielsweise wurden die Verbindungen
A = N-[4-(4-Amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-cyclo pentancarbonsäureamid,
B = 1-Cyclohexyl-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]harnstoff-hydrochlorid-hydrat,
C = 1-(1,1-Dimethylpropyl)-3-[4-(4-amidino-phenylamino)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-dihydrochlorid-hydrat,
D = 1-[1-(R,S) -Ethoxycarbonyl-2-methyl-propyl-3-[4-(4-ami dino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid hydrat und
E = 1-(1-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-cyclopentyl)- 3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff hydrochlorid-hydrat
auf ihre Wirkung auf die Thrombinzeit wie folgt untersucht:
Material:
Plasma, aus humanem Citratblut.
Test-Thrombin (Rind), 30 U/ml, Behring Werke, Marburg
Diethylbarbituratacetat-Puffer, ORWH 60/61, Behring Werke, Marburg
Biomatic B10 Koagulometer, Sarstedt
Durchführung:
Die Bestimmung der Thrombinzeit erfolgte mit einem Biomatic B10-Koagulometer der Firma Sarstedt.

Die Testsubstanz wurde in die vom Hersteller vorgeschriebenen Testgefäßen mit 0,1 ml humanem Citrat-Plasma und 0,1 ml Di ethylbarbiturat-Puffer (DBA-Puffer) gegeben. Der Ansatz wurde für eine Minute bei 37°C inkubiert. Durch Zugabe von 0,3 U Test-Thrombin in 0,1 ml DBA-Puffer wurde die Gerinnungsreak tion gestartet. Gerätebedingt erfolgt mit der Eingabe von Thrombin die Messung der Zeit bis zur Gerinnung des Ansatzes. Als Kontrolle dienten Ansätze bei denen 0,1 ml DBA-Puffer zu gegeben wurden.

Gemäß der Definition wurde über eine Dosis-Wirkungskurve die effective Substanzkonzentration ermittelt, bei der die Throm binzeit gegenüber der Kontrolle verdoppelt wurde.

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:

Beispielsweise konnte an Ratten bei der Applikation der Ver bindungen B und E bis zu einer Dosis von 10 mg/kg i.v. keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden. Diese Verbindungen sind demnach gut verträglich.

Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträglichen Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombo tischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Behandlung von tie fen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocclusionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT(C)A), sowie der Occlusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen wie Lungen embolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung, der Prophylaxe der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlagan falls und der Verhinderung der Occlusion von Shunts. Zusätz lich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur antithrom botischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Beispiel mit rt-PA oder Streptokinase, zur Verhinde rung der Langzeitrestenose nach PT(C)A, zur Verhinderung der Metastasierung und des Wachstums von koagulationsabhängigen Tumoren und von fibrinabhängigen, z. B. bei der Behandlung der pulmonaren Fibrosis, geeignet.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0,1 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 10 mg/kg, und bei oraler Gabe 0,1 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 30 mg/kg, jeweils 1 bis 4 × täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß her gestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kom bination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungs mitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikro kristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Gly cerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylengly kol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fett haltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Ge mischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einar beiten.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung nähers er läutern:

Verwendete Abkürzungen:
HOBT: 1-Hydroxy-benzotriazol
TBTU: O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluorborat

Beispiel 1 N-[4-(4-Amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-benzamid hydrochlorid a. 2-Amino-4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin

Eine Lösung von 6,2 g (0,055 Mol) Kalium-tert.butylat, 6,55 g (0,055 Mol) 4-Cyano-phenol und 7,2 g (0,05 Mol) 2-Amino- 4-chlor-6-methyl-pyrimidin in 150 ml Dimethylformamid wird im Mikrowellenofen 2,5 Stunden auf 160°C erhitzt. Nach dem Abküh len wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Di chlormethan/Methanol extrahiert. Der Extrakt wird eingeengt, der kristalline Rückstand filtriert und mit Methanol und Di ethylether gewaschen.
Ausbeute: 9,1 g (80,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 221°C
C₁₂H₁₀N₄O (226,23)
Berechnet: C 63,71; H 4,46; N 24,76
Gefunden: C 63,83; H 4,59; N 24,77.

b. N-[4-4-Cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-benzamid

Zu einer Lösung von 2,3 g (0,01 Mol) 2-Amino-4-(4-cyano-phen oxy)-6-methyl-pyrimidin in 50 ml Pyridin wird eine Lösung von 1,28 ml (0,011 Mol) Benzoylchlorid in 10 ml Dichlormethan zu getropft. Es wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Pyridin anschließend abdestilliert. Der verbleibende Rück stand wird mit Dichlormethan und 1 N Salzsäure extrahiert. Nach Trocknen der organischen Phasen über Natriumsulfat und Abdamp fen des Solvens wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Essigsäureethylester = 2 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 2,6 g (78,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: 137°C
C₁₂H₁₀N₄O (226,23)
Berechnet: C 69,08 H 4,27 N 16,96
Gefunden: C 69,33 H 4,42 N 17,08

c. N-[4-(4-Amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-benzamid hydrochlorid

1,65 g (0,005 Mol) N-[4-(4-Cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]-benzamid werden bei 0°C in 100 ml einer mit Salzsäure ge sättigten ethanolischen Lösung gelöst und über Nacht gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung am Rotationsverdampfez eingeengt, mit absolutem Ethanol aufgerührt und das Lösungs mittel wieder abdestilliert. Der Rückstand wird in 100 ml Ethanol gelöst und mit 4,8 g (0,05 Mol) Ammoniumcarbonat bei Raumtemperatur versetzt. Man rührt 20 Stunden, destilliert das Solvens ab und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol = 10 : 1). Der nach Entfernen des Lö sungsmittels verbleibende Rückstand wird mit Essigsäureethyl ester aufgerührt und abfiltriert.
Ausbeute: 0,75 g (39,1% der Theorie),
Schmelzpunkt: Zersetzung ab 278°C
C₁₉H₁₇N₅O₂ (347,37)
Massenspektrum: M⁺ = 347

Beispiel 2 N-[4-(4-Amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-cyclopentan carbonsäureamid-hydrochlorid a. N-[4-(4-Cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-cyclopen tancarbonsäureamid

Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen oxy)-6-methyl-pyrimidin, Cyclopentancarbonsäurechlorid und Pyridin.
Ausbeute: 2,85 g (88,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 164°C
C₁₈H₁₈N₄O₂ (322,36)
Berechnet: C 67,07 H 5,63 N 17,38
Gefunden: C 66,81 H 5,53 N 17,37

b. N-[4-(4-Amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-cyclopen tancarbonsäureamid-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1c aus N-[4-(4-Cyano-phenoxy)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl]-cyclopentancarbonsäureamid, ethano lischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,15 g (61,1% der Theorie),
Schmelzpunkt: 212°C
C₁₈H₂₁N₅O₂ (339,40)
Massenspektrum: M⁺ = 339

Beispiel 3 N-[4-(4-Amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-2-methyl benzamid-hydrochlorid-hydrat a. N-[4-(4-Cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl)-2-methyl benzamid

Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen oxy)-6-methyl-pyrimidin, 2-Methyl-benzoylchlorid und Pyridin.
Ausbeute: 2,5 g (72,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 152°C
C₂₀H₁₆N₄O₂ (344,37)
Berechnet: C 69,76 H 4,68 N 16,27
Gefunden: C 69,90 H 4,72 N 16,20

b. N-[4-(4-Amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-2-methyl benzamid-hydrochlorid-hydrat

Hergestellt analog Beispiel 1c aus N-[4-(4-Cyano-phenoxy)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl)-2-methylbenzamid, ethanolischer Salz säure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,7 g (81,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: 253°C
C₂₀H₁₉N₅O₂ (361,40)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 362

Beispiel 4 N-[4-(4-Amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-phenylessig säuereamid-hvdronhlorid-hydrat a. N-[4-(4-Cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-phenyles sigsäureamid

Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen oxy)-6-methyl-pyrimidin, Phenylessigsäurechlorid und Pyridin.
Ausbeute: 0,8 g (23,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: 140°C
C₂₀H₁₆N₄O₂ (344,37)
Berechnet: C 69,76 H 4,68 N 16,27 Gefunden: C 69,90 H 4,72 N 16,11

b. N-[4-(4-Amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-phenyl essigsäureamid-hydrochlorid-hydrat

Hergestellt analog Beispiel 1c aus N-[4-(4-Cyano-phenoxy)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl]-phenylessigsäureamid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,4 g (53,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 141°C
C₂₀H₁₉N₅O₂ (361,40)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 362

Beispiel 5 N-[4-(4-Amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-cyclohexan carbonsäureamid-hydrochlorid a. N-[4-(4-Cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-cyclo hexancarbonsäureamid

Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen oxy)-6-methyl-pyrimidin, 2-Cyclohexancarbonsäurechlorid und Pyridin.
Ausbeute: 3 g (89% der Theorie),
Schmelzpunkt: 175°C

b. N-[4-(4-Amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-cyclo hexancarbonsäureamid-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1c aus N-[4-(4-Cyano-phenoxy)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäureamid, ethano lischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,75 g (32,1% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 209°C
C₁₉H₂₃N₅O₂ (353,42)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 354

Beispiel 6 N-[4-(4-Amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-diphenyles sigsäureamid-hydrochlorid a. N-[4-(4-Cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-diphenyl essigsäureamid

Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen oxy)-6-methyl-pyrimidin, 2-Diphenylessigsäurechlorid und Pyridin.
Ausbeute: 2,2 g (52,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: 198°C

b. N-[4-(4-Amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-diphenyl essigsäureamid-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1c aus N-[4-(4-Cyano-phenoxy)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl]-diphenylessigsäueamid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,4 g (61,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: 258°C
C₂₆H₂₃N₅O₂ (437,50)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 438

Beispiel 7 N-[4-(4-Amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-3-phenyl- 5-methyl-isoxazol-4-carbonsäureamid-hydrochlorid a. N-[4-(4-Cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-3-phenyl- 5-methyl-isoxazol-4-carbonsäureamid

Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen oxy)-6-methyl-pyrimidin, 3-Phenyl-5-methyl-isoxazol-4-carbon säurechlorid und Pyridin.
Ausbeute: 1,2 g (29,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: 160-162°C

b. N-[4-(4-Amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-3-phenyl- 5-methyl-isoxazol-4-carbonsäureamid

Hergestellt analog Beispiel 1c aus N-[4-(4-Cyano-phenoxy)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl]-cyclohexylamid, ethanolischer Salz säure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,6 g (44,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 204°C
C₂₃H₂₀N₆O₃ (428,45)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 429

Beispiel 8 N-[4-(4-Amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-2,6-dimeth oxybenzamid-hydrochlorid a. N-[4-(4-Cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-2,6-di methoxybenzamid

Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen oxy)-6-methyl-pyrimidin, 2,6-Dimethyoxybenzoylchlorid und Pyridin.
Ausbeute: 0,7 g (17,9% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 194°C

b. N-[4-(4-Amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-2,6-di methoxyhenzamid-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1c aus N-[4-(4-Cyano-phenoxy)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl]-2,6-dimethoxybenzamid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,05 g (78,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 265°C (Zersetzung)
C₂₁H₂₁N₅O₄ (407,43)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 408

Beispiel 9 N-[4-(4-Amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-3-methyl butancarbonsäueamid-hydrochlorid a. N-[4-(4-Cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-3-methyl butancarbonsäureamid

Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen oxy)-6-methyl-pyrimidin, 3-Methyl-butancarbonsäurechlorid und Pyridin.
Ausbeute: 1,4 g (45% der Theorie),
Schmelzpunkt: 140°C

b. N-[4-(4-Amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-3-methyl- butancarbonsäureamid

Hergestellt analog Beispiel 1c aus N-[4-(4-Cyano-phenoxy)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl]-3-methyl-butancarbonsäureamid, etha nolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,4 g (93,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 231°C
C₁₇H₂₁N₅O₂ (327,38)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 328

Beispiel 10 N-Ethoxycarbonylmethyl-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimi din-2-yl]-cyclopentancarbonsäureamid-hydrochlorid a. N-Ethoxycarbonylmethyl-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyri midin-2-yl]-cyclopentancarbonsäureamid-hydrochlorid

Eine Lösung von 0,45 g (0,004 Mol) Kalium-tert.-butylat in 20 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoff bei Raumtempera tur mit 1 g (0,00031 Mol) N-[4-(4-Cyano-phenoxy)-6-methyl pyrimidin-2-yl]-cyclopentancarbonsäureamid versetzt und eine halbe Stunde gerührt. Anschließend werden 0,47 ml (0,004 Mol) Jodessigsäureethylester zugetropft. Nach Rühren über Nacht wird das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan und 1 N Salzsäure extrahiert. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Die Reinigung erfolgt säulenchromatographisch an Kieselgel (Cyclohexan/Es sigsäureethylester = 2 : 1).
Ausbeute: 0,8 g (63,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: 112°C
C₂₂H₂₄N₄O₄ (408,45)
Berechnet: C 64,69 H 5,92 N 13,72
Gefunden: C 64,90 H 5,81 N 13,46

b. N-Ethoxycarbonylmethyl-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl- pyrimidin-2-yl]-cyclopentancarbonsäureamid-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1c aus N-Ethoxycarbonylmethyl- [4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-cyclopentan carbonsäureamid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammo niumcarbonat.
Ausbeute: 0,57 g (56% der Theorie),
Schmelzpunkt: 148°C
C₂₂H₂₇N₅O₄ (425,49)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 426

Beispiel 11 1-(2-Chlorphenyl)-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]harnstoff-hydrochlorid-hydrat a. 1-(2-Chlorphenyl)-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimi din-2-yl]harnstoff

Ein Gemisch von 2,3 g (0,01 Mol) 2-Amino-4-(4-cyano-phenoxy)- 6-methyl-pyrimidin, 50 ml wasserfreies Dioxan und 2,3 g (0,015 Mol) 2-Chlorphenylisocyanat wird drei Stunden in der Mikrowelle bei 170°C gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung abgekühlt ist, werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit Diethylether und Essigsäureethylester gewaschen.
Ausbeute: 1,35 g (35,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 232°C

a. 1-(2-Chlorphenyl)-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimi din-2-yl]harnstoff-hydrochlorid-hydrat

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-(2-Chlorphenyl)- 3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 0,3 g (20,1% der Theorie),
Schmelzpunkt: 252-254°C
C₁₉H₁₇ClN₆O₂ (396,83)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 397/399

Beispiel 12 1-Cyclohexyl-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]harnstoff-hydrochlorid-hydrat a. 1-Cyclohexyl-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]harnstoff

Hergestellt analog Beispiel 11a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen oxy)-6-methyl-pyrimidin, Cyclohexylisocyanat und Dioxan.
Ausbeute: 2,9 g (82,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 206°C

b. 1-Cyclohexyl-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]harnstoff-hydrochlorid-hydrat

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-Cyclohexyl-3-[4-(4-cyano phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,5 g (44,1% der Theorie),
Schmelzpunkt: 255°C (Zersetzung)
C₁₉H₂₄N₆O₂ (668,44)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 369

Beispiel 13 1-(2-Methoxyphenyl)-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimi din-2-yl]harnstoff-dihydrochlorid-dihydrat a. 1-(2-Methoxyphenyl)-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyri midin-2-yl]harnstoff

Hergestellt analog Beispiel 11a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen oxy)-6-methyl-pyrimidin, 2-Methoxyphenylisocyanat und Dioxan.
Ausbeute: 2,3 g (79,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 215°C

b. 1-(2-Methoxyphenyl)-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyri midin-2-yl]harnstoff-dihydrochlorid-dihydrat

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-(2-Methoxyphenyl)- 3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1 g (31,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 243°C (Zersetzung)
C₂₀H₂₄N₆O₃ (392,42)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 393

Beispiel 14 1-Isopropyl-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl] harnstoff-hydrochlorid-hydrat a. 1-Isopropyl-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]harnstoff

Zu einer Suspension von 1,8 g (0,008 Mol) 2-Amino-4-(4-cyano phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-4-ylamin in 100 ml Toluol werden 0,96 g (0,022 Mol) 55%iges Natriumhydrid gegeben und zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird 1 ml (0,01 Mol) Isopropylisocyanat in 20 ml Toluol zugetropft. Nach Abklingen der Reaktion wird eine Stunde zum Rückfluß erhitzt. Es wird 10%ige Zitronensäurelösung zugesetzt und der Nieder schlag abfiltriert, in Dichlormethan aufgenommen und säulen chromatographisch an Kieselgel (Dichlormethan/Aceton = 10 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 1,55 g (62% der Theorie),
Schmelzpunkt: 224°C

b. 1-Isopropyl-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]harnstoff-hydrochlorid-hydrat

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-Isopropyl-3-[4-(4-cyano phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,7 g (92,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 212°C
C₁₆H₂₀N₆O₂ (328,37)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 329

Beispiel 15 1-Ethyl-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harn stoff-hvdrochlorid-hydrat a. 1-Ethyl-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl] harnstoff

Hergestellt analog Beispiel 14a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen oxy)-6-methyl-pyrimidin, Natriumhydrid, Ethylisocyanat und Toluol.
Ausbeute: 1,7 g (71,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 242°C

b. 1-Ethyl-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl] harnstoff-hydrochlorid-hydrat

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-Ethyl-3-[4-(4-cyano-phen oxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salz säure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,6 g (68% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 220°C
C₁₅H₁₈N₆O₂ (314,34)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 315

Beispiel 16 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyri midin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid-dihydrat a. 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyri midin-2-yl]harnstoff

Hergestellt analog Beispiel 14a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen oxy)-6-methyl-pyrimidin, Natriumhydrid, 2, 6-Dichlorphenyliso cyanat und Toluol.
Ausbeute: 0,25 g (23% der Theorie),
Schmelzpunkt: 197-200°C

b. 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl- pyrimidin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid-dihydrat

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-(2,6-Dichlorphenyl)- 3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,13 g (50% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 108°C
C₁₉H₁₆Cl₂N₆O₂ (431, 28)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 431/433/435

Beispiel 17 1-[(R)-1-Phenylethyl]-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyri midin-2-yl]harnstoff-dihydrochlorid-tetrahydrat a. 1-[(R)-1-Phenylethyl]-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyri midin-2-yl]harnstoff

Hergestellt analog Beispiel 11a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen oxy)-6-methyl-pyrimidin, (R)-1-Phenylethylisocyanat und Di oxan.
Ausbeute: 0,6 g (52% der Theorie),
Schmelzpunkt: 154-155°C

b. 1-[(R)-1-Phenylethyl]-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl pyrimidin-2-yl]harnstoff-dihydrochlorid-tetrahydrat

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-[(R)-1-Phenylethly]- 3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,2 g (32% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 146°C
C₂₁H₂₂N₆O₂ (390,44)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 391

Beispiel 18 1-(2-Methylpropyl)-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimi din-2-yl]harnstoff-hydrochlorid-hydrat a. 2-Methylpropylisocyanat

Eine Lösung von 9 g (0,082 Mol) 2-Methylpropylaminhydrochlorid in 200 ml Dichlormethan und 26,6 ml Pyridin wird unter Stick stoffatmosphäre bei 0°C mit 58,4 ml (0,11 Mol) einer 20%igen Phosgenlösung in Toluol versetzt. Man rührt zwei Stunden bei 0°C und extrahiert anschließend mit 0,5 N Salzsäure und Wasser. Die wäßrigen Phasen werden mit Dichlormethan reextrahiert und die vereinigten organischen Phasen eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether versetzt, filtriert und das Filtrat ein geengt.
Ausbeute: 1,2 g (14,8% der Theorie),

b. 1-(2-Methylpropyl)-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyri midin-2-yl]harnstoff

Hergestellt analog Beispiel 14a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen oxy)-6-methyl-pyrimidin, Natriumhydrid, 2-Methylpropyliso cyanat und Toluol.
Ausbeute: 0,46 g (14,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: 209°C

c. 1-(2-Methylpropyl)-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyri midin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid-hydrat

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-(2-Methylpropyl)- 3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,35 g (82,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 258°C (Zersetzung)
C₁₇H₂₂N₆O₂ (342,40)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 343

Beispiel 19 1-(1-Methylcyclohexyl)-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-py rimidin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid-hydrat a. 1-(1-Methylcyclohexyl)-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-py rimidin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid-hydrat

10 g (0,07 Mol) 1-Methylcyclohexancarbonsäure werden mit 50 ml Thionylchlorid versetzt und drei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird abdestilliert, der ölige Rückstand in Toluol aufgenommen und eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und mit 19,2 g (0,2 Mol) Ammo niumcarbonat versetzt. Anschließend wird zwölf Stunden bei Raumtemperatur gerührt, die anorganischen Salze abfiltriert, mit Dichlormethan gewaschen und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird aus Petrolether umkristallisiert.
Ausbeute: 1,8 g (15,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 67°C

b. 1-Methylcyclohexylisocyanat

Ein Gemisch von 4 g (0,031 Mol) 1-Methylcyclohexylamid in 80 ml Dichlormethan und 16,1 g (0,403 Mol) Natriumhydroxid in 25 ml Wasser wird nach Zugabe von 0,53 g (0,0016 Mol) Tetra n-butylammoniumhydrogensulfat unter kräftigem Rühren bei 5°C tropfenweise mit 3,2 ml (0,062 Mol) Brom versetzt. Man rührt eine Stunde unter Eiskühlung, trennt die organische Phase ab und extrahiert diese mit Eiswasser. Die organische Phase wird getrocknet und das Solvens entfernt. Ausbeute: 3,6 g (83,5% der Theorie),

c. 1-(1-Methylcyclohexyl)-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl- pyrimidin-2-yl]harnstoff

Hergestellt analog Beispiel 14a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen oxy)-6-methyl-pyrimidin, Natriumhydrid, 1-Methylcyclohexyliso cyanat und Toluol.
Ausbeute: 1,2 g (41% der Theorie),
Schmelzpunkt: 222-224°C

d. 1-(1-Methylcyclohexyl)-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl- pyrimidin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid-hydrat

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-(1-Methylcyclohexyl)- 3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,95 g (72,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 247°C (Zersetzung)
C₂₀H₂₆N₆O₂ (382,46)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 383

Beispiel 20

1-(1,1-Dimethylpropyl)-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyri midin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid-dihydrat

a. 1,1-Dimethylpropylisocyanat

10,5 g (0,085 Mol) 1,1-Dimethylpropylaminhydrochlorid werden in 200 ml Dichlormethan und 28 ml (0,35 Mol) Pyridin gelöst und unter Stickstoff bei 0°C mit 60 ml (0,113 Mol) einer 20%igen Phosgenlösung in Toluol versetzt. Man rührt zwei Stun den bei 0°C, wäscht die wäßrige Phase mit eiskalter 1 N Salz säure und reextrahiert die wäßrige Phase mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird destilliert.
Ausbeute: 33 g einer Lösung von 1,1-Dimethylpropylisocyanat in Toluol.
Siedepunkt: 25-28°C bei 15 mbar

b. 1-(1,1-Dimethylpropyl)-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl- pyrimidin-2-yl]harnstoff

Hergestellt analog Beispiel 14a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen oxy)-6-methyl-pyrimidin, Natriumhydrid, 1, 1-Dimethylpro pylisocyanat und Toluol.
Ausbeute: 2,35 g (84% der Theorie),
Schmelzpunkt: 203°C
C₁₈H₂₁N₅O₂ (339,39)
Berechnet: C 63,70 H 6,24 N 20,63
Gefunden: C 63,62 H 6,26 N 20,63

c. 1-(1,1-Dimethylpropyl)-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl- pyrimidin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid-dihydrat

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-(1,1-Dimethylpropyl)- 3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 0,95 g (63,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 223°C
C₁₈H₂₄N₆O₂ (356,43)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 357

Beispiel 21 1-(1-Ethylpropyl)-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]harnstoff-hydrochlorid a. 1-Ethylpropylisocyanat

Hergestellt analog Beispiel 20a aus 1,1-Dimethylpropylaminhy drochlorid, Phosgen und Pyridin.
Ausbeute: 93,5 g einer Lösung von 1-Ethylpropylisocyanat in Toluol.
Siedepunkt: 28-32°C bei 15 mbar

b. 1-(1-Ethylpropyl)-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimi din-2-yl]harnstoff

Hergestellt analog Beispiel 14a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen oxy)-6-methyl-pyrimidin, Natriumhydrid, 1-Ethylpropylisocyanat und Toluol.
Ausbeute: 2,8 g (71,1% der Theorie),
Schmelzpunkt: 168°C
C₁₈H₂₁N₅O₂ (339,39)
Berechnet: C 63,70 H 6,24 N 20,63
Gefunden: C 63,69 H 6,31 N 20,22

c. 1-(1-Ethylpropyl)-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimi din-2-yl]harnstoff-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-(1-Ethylpropyl)- 3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,35 g (68,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 225°C
C₁₈H₂₄N₆O₂ (356,43)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 357

Beispiel 22 1-[1-(R,S)-Ethoxycarbonyl-ethyl-3-[4-(4-amidino-phenoxy)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid-hydrat a. 1-[1-(R,S)-Ethoxycarbonyl-ethyl-3-[4-(4-cyano-phenoxy)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff

Eine Lösung von 1,8 g (0,008 Mol) 2-Amino-4-(4-cyano-phenoxy)- 6-methyl-pyrimidin-4-ylamin und 1,4 ml (0,01 Mol) 2-(R, S)-Iso cyanato-propionsäureethylester in 50 ml Dimethylformamid wird fünf Stunden bei 120°C gerührt. Anschließend wird das Dimethyl formamid abdestilliert und der Rückstand säulenchromatogra phisch an Kieselgel (Cyclohexan/Essigsäureethylester = 2 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 2 g (67,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 148°C

b. 1-[1-(R,S)-Ethoxycarbonyl-ethyl-3-[4-(4-amidino-phenoxy)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid-hydrat

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-[1-(R,S)-Ethoxycarbonyl ethyl]-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harn stoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,55 g (65,1% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 215°C
C₁₈H₂₂N₆O₄ (386,41)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 387

Beispiel 23 1-[1-(R,S)-Carboxy-ethyl]-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl- pyrimidin-2-yl]harnstoff-dihydrochlorid-dihydrat a. 1-[1-(R,S)-Carboxy-ethyl]-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-me thyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-dihydrochlorid-dihydrat

Zu einer Lösung von 0,5 g (0,001 Mol) 1-[1-(R,S)-Ethoxycar bonyl-ethyl]-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]harnstoff-hydrochlorid-hydrat in 20 ml Dioxan werden 4 ml 1 N Natronlauge zugegeben. Die Lösung wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 4 ml 1 N Salzsäure zugetropft und die Lösung eingeengt.
Ausbeute: 0,29 g (62,1% der Theorie),
Schmelzpunkt: 200-210°C
C₁₆H₁₈N₆O₄ (358,35)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 359

Beispiel 24 1-[1-(R,S)-Ethoxycarbonyl-2-methyl-propyl]-3-[4-(4-amidino- phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid-hydrat a. 1-[1-(R,S)-Ethoxycarbonyl-2-methyl-propyl]-3-[4-(4-cyano- phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff

Hergestellt analog Beispiel 22a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen oxy)-6-methyl-pyrimidin, 2-(R,S)-Isocyanato-3-methylbutter säureethylester und Dimethylformamid.
Ausbeute: 1,4 g (44% der Theorie),
Schmelzpunkt: 167°C

b. 1-[1-(R,S)-Ethoxycarbonyl-2-methyl-propyl]-3-[4-(4-cyano- phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid-hydrat

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-[1-(R,S)-Ethoxycarbonyl- 2-methyl-propyl)-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammonium carbonat.
Ausbeute: 1,1 g (71,1% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 205°C
C₂₀H₂₆N₆O₄ (414,46)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 415

Beispiel 25 1-[1-(R,S)-Carboxy-2-methyl-propyl-3-[4-(4-amidino-phenoxy)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-dihydrochlorid-dihydrat a. 1-[1-(R,S)-Carboxyl-2-methyl-propyl-3-[4-(4-amidino-phen oxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-dihydrochlorid-dihydrat

Hergestellt analog Beispiel 23a aus 1-[1-(R,S)-Ethoxycarbonyl- 2-methyl-propyl]-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]harnstoff-hydrochlorid-hydrat, Natronlauge und Dioxan.
Ausbeute: 0,2 g (45% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 170°C
C₁₈H₂₂N₆O₄ (386,41)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 387

Beispiel 26 1-[1-(R,S)-Ethoxycarbonyl-2-phenyl-ethyl]-3-[4-(4-amidino- phenoxy)-6-methyl-pyridin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid-hydrat

a. 1-[1-(R,S)-Ethoxycarbonyl-2-phenyl-ethyl]-3-[4-(4-amidino- phenoxy)-6-methyl-pyridin-2-yl]harnstoff

Hergestellt analog Beispiel 14a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen oxy)-6-methyl-pyrimidin, 2-(R,S)-Isocyanato-3-phenylpropion säureethylester, Natriumhydrid und Dimethylformamid.
Ausbeute: 0,4 g (30% der Theorie),
Schmelzpunkt: 137-140°C

b. 1-[1-(R,S)-Ethoxycarbonyl-2-phenyl-ethyl]-3-[4-(4-amidino phenoxy)-6-methyl-pyridin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid-hydrat

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-[1-(R,S)-Ethoxycarbonyl- 2-phenyl-ethyl]-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammonium carbonat.
Ausbeute: 0,22 g (52,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 125°C
C₂₄H₂₆N₆O₄ (462,51)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 463

Beispiel 27 1-[1-(R,S)-Ethoxycarbonyl-3-methyl-butyl-3-[4-(4-amidino- phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid-hydrat

a. 1-[1-(R,S)-Ethoxycarbonyl-3-methyl-butyl-3-[4-(4-cyano- phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid-hydrat

Eine Lösung von 1,13 g (0,005 Mol) 2-Amino-4-(4-cyano-phen oxy)-6-methyl-pyrimidin-4-yl-amin und 1 g (0,0052 Mol) 2-(R,S)-Isocyanato-4-methyl-pentansäureethylester in 25 ml Dimethylformamid wird in der Stahlbombe drei Stunden auf 180°C erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel am Rotationsver dampfer entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel (Cyclohexan/Essigsäureethylester = 2 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 0,45 g (21,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: Harz

b. 1-[1-(R,S)-Ethoxycarbonyl-3-methyl-butyl-3-[4-(4-amidino- phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid-hydrat

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-[1-(R,S)-Ethoxycarbonyl- 3-methyl-butyl]-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammonium carbonat.

Ausbeute: 0,3 g (56,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: sintert ab 130°C
C₂₁H₂₈N₆O₄ (428,49)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 429

Beispiel 28 1-[1-(R)-Methoxycarbonyl-2-methyl-propyl]-3-[4-(4-amidino- phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid-di hydrat a. 1-[1-(R)-Methoxycarbonyl-2-methyl-propyl]-3-[4-(4-cyano- phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff

Hergestellt analog Beispiel 18a aus (R)-Valinmethylester, Phosgenlösung, Pyridin und Toluol.
Ausbeute: 8,6 g (91,2% der Theorie),
Siedepunkt: 78-85°C bei 15 mbar

b. 1-[1-(R)-Methoxycarbonyl-2-methyl-propyl]-3-[4-(4-cyano- phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff

Hergestellt analog Beispiel 22a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen oxy)-6-methyl-pyrimidin, 2-(R)-Isocyanato-3-methylbutter säuremethylester und Dimethylformamid.
Ausbeute: 6,4 g (66,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: 135°C

c. 1-[1-(R)-Methoxycarbonyl-2-methyl-propyl]-3-[4-(4-amidino- phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid-di hydrat

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-[1-(R)-Methoxycarbonyl- 2-methyl-propyl]-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammo niumcarbonat.
Ausbeute: 0,67 g (74,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 215°C
C₁₉H₂₄N₆O₄ (400,44)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 401

Beispiel 29 1-[1-(R)-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-2-methyl-propyl]- 3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff hydrochlorid a. 1-[1-(R)-Carboxy-2-methyl-propyl]-3-[4-(4-cyano-phenoxy)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff

Eine Lösung von 10 g (0,026 Mol) 1-[1-(R)-Methyoxycarbonyl- 2-methyl-propyl]-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]harnstoff und 100 ml 0,5 N Natronlauge in 100 ml Methanol wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Ansäuern mit Zitronensäure wird mit Dichlormethan extrahiert. Die Rei nigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Cyc lohexan/Essigsäuerethylester = 1 : 1). Das erhaltene Rohprodukt wird einer weiteren Chromatographie an Kieselgel (Dichlorme than/Methanol = 20 : 1) unterzogen.
Ausbeute: 3,6 g (37,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 232°C

b. 1-[1-(R)-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-2-methyl-propyl]- 3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff

Eine Lösung von 1 g (0,0027 Mol) 1-[1-(R)-Carboxy-2-methyl- propyl]-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harn stoff in 30 ml Dimethylformamid und 30 ml Tetrahydrofuran wird nacheinander mit 1 g (0,003 Mol) TBTU, 0,41 g (0,003 Mol) HOBT, 0,38 g (0,003 Mol) Glycinmethylesterhydrochlorid und 3,1 ml (0,013 Mol) Ethyldiisopropylamin versetzt und 15 Stun den unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird eingeengt und der Rückstand mit 2 N Natronlauge und Di chlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit 2 N Salz säure extrahiert. Nach Entfernung des Solvens verbleibt ein Öl.
Ausbeute: 0,5 g (40% der Theorie).

c. 1-[1-(R)-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-2-methyl-propyl]- 3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-[1-(R)-Methoxycarbonylme thylcarbamoyl-2-methyl-propyl]-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-me thyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Etha nol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,22 g (55,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 90°C
C₂₁H₂₇N₇O₅ (457,49)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 458

Beispiel 30 1-[1-(R)-Carboxymethylcarbamoyl-2-methyl-propyl]-3-[4-(4-ami dino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff a. 1-[1-(R)-Carboxymethylcarbamoyl-2-methyl-propyl]- 3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff

Hergestellt analog Beispiel 29a aus 1-[1-(R)-Methyoxycarbonyl methycarbamoyl-2-methyl-propyl]-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-me thyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, Natronlauge und Methanol.
Ausbeute: 0,09 g (40,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 220°C
C₂₀H₂₅N₇O₅ (443,46)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 444

Beispiel 31 1-[1-(R)-Morpholinocarbonyl-2-methyl-propyl]-3-[4-(4-amidino- phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid a. 1-[1-(R)-Carboxy-2-methyl-propyl]-3-[4-(4-cyano-phenoxy)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff

Hergestellt analog Beispiel 29b aus TBTU, HOBT, N,N-Diisopro pyl-ethylamin, Morpholin, Dimethylformamid und Tetrahydrofu ran.
Ausbeute: 0,9 g (40% der Theorie).

b. 1-[1-(R)-Morpholinocarbonyl-2-methyl-propyl]-3-[4-(4-ami dino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-[1-(R)-Morpholinocarbo nyl-2-methyl-propyl]-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimi din-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammo niumcarbonat.
Ausbeute: 0,15 g (20,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: sintert ab 60°C
C₂₂H₂₉N₇O₄ (455,52)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 456

Beispiel 32 1-[1-(S)-Methoxycarbonyl-2-methyl-propyl-3-[4-(4-amidino- phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid-hydrat a. 1-[1-(S)-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-2-methyl-propyl]- 3-[4-(4-cyanophenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff

Hergestellt analog Beispiel 22a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen oxy)-6-methyl-pyrimidin, 2-(S)-Isocyanato-3-methylbutter säuremethylester und Dimethylformamid.
Ausbeute: 2,4 g (62,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 135°C

b. 1-[1-(S)-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-2-methyl-propyl)- 3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff- hydrochlorid-hydrat

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-[1-(S)-Methoxycarbonyl methylcarbamoyl-2-methyl-propyl]-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-me thyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Etha nol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1 g (64,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: sintert ab 110°C
C₁₉H₂₄N₆O₄ (400,44)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 401

Beispiel 33 1-(Pyrrolidinylcarbamoylmethyl)-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-me thyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-dihydrochlorid-pentahydrat a. 1-Ethoxycarbonylmethyl-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl- pyrimidin-2-yl]harnstoff

Hergestellt analo 42023 00070 552 001000280000000200012000285914191200040 0002019851421 00004 41904g Beispiel 11a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen oxy)-6-methyl-pyrimidin, Isocyanatoessigsäureethylester und Dioxan.
Ausbeute: 2,37 g (75,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 165-170°C

b. 1-Carboxymethyl-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]harnstoff

Hergestellt analog Beispiel 2% aus 1-Ethoxycarbonylmethyl- 3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, 1 N Natronlauge und Ethanol.
Ausbeute: 2 g (68,9% der Theorie),
Schmelzpunkt: Zersetzung ab 220°C

c. 1-(Pyrrolidinylcarbamoylmethyl)-3-[4-(4-cyano-phenoxy)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff

Hergestellt analog Beispiel 29b aus 1-Carboxymethyl- 3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, Pyrrolidin, TBTU, HOBT, Triethylamin und Dimethylformamid.
Ausbeute: 0,2 g (29,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: Zersetzung ab 224°C

d. 1-(Pyrrolidinylcarbamoylmethyl)-3-[4-(4-amidino-phenoxy)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-dihydrochlorid-pentahydrat

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-(Pyrrolidinylcarbamoylme~ thyl)-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harn stoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,17 g (53,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 105°C
C₁₉H₂₃N₇O₃ (397,44)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 398

Beispiel 34 1-Dimethylcarbamoylmethyl-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl- pyrimidin-2-yl]harnstoff-dihydrochlorid-trihydrat a. 1-Dimethylcarbamoylmethyl-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl- pyrimidin-2-yl]harnstoff

Eine Lösung von 0,8 g (0,0024 Mol) 1-Carboxymethyl-3-[4-(4-cy ano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff in 40 ml Tetra hydrofuran wird bei -20°C mit 0,4 ml (0,0029 Mol) Triethylamin und anschließend mit 0,25 ml (0,0026 Mol) Chlorameisensäure ethylester in 6 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 30 Minuten werden 0,39 g (0,004 Mol) Dimethylaminhydrochlorid zugegeben und drei Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird langsam aufgetaut und zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Lö sungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand in Dichlorme than aufgenommen und mit Wasser und gesättigter Natriumcarbo natlösung extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na triumsulfat getrocknet.
Ausbeute: 0,25 g (29,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: Zersetzung ab 180°C

b. 1-Dimethylcarbamoylmethyl-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-me thyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-dihydrochlorid-trihydrat

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-Dimethylcarbamoyl- 3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,19 g (53,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 105°C
C₁₇H₂₁N₇O₃ (371,40)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 372

Beispiel 35 1-Isopropylmethylcarbamoylmethyl-3-[4-(4-amidino-phenoxy)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-dihydrochlorid-trihydrat a. 1-Isopropylmethylcarbamoylmethyl-3-[4-(4-cyano-phenoxy)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff

Hergestellt analog Beispiel 34a aus 1-Carboxymethyl- 3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, Chlorameisensäureethylester, N-Methylisopropylamin und Tetra hydrofuran.
Ausbeute: 0,11 g (15,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 174-179°C

b. 1-Isopropylmethylcarbamoylmethyl-3-[4-(4-amidino-phenoxy)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-dihydrochlorid-trihydrat

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-Isopropylmethylcarbamoyl- 3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,08 g (80,2% der Theorie),
C₁₉H₂₅N₇O₃ (399,45)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 400

Beispiel 36 1-(1-Ethoxycarbonylcyclohexyl)-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-me thyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-dihydrochlorid-hydrat a. 1-Isocyanato-cyclohexancarbonsäureethylester

Hergestellt analog Beispiel 18a aus 1-Amino-cyclohexancarbon säureethylester-hydrochlorid, Phosgen, Pyridin und Dichlorme than.
Ausbeute: 22,5 g (81,5% der Theorie),
Siedepunkt: 113-115°C bei 15 mbar

b. 1-(1-Ethoxycarbonylcyclohexyl)-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-me thyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff

Hergestellt analog Beispiel 22a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen oxy)-6-methyl-pyrimidin, 1-Isocyanato-cyclohexancarbonsäure ethylester und Dimethylformamid.
Ausbeute: 2,65 g (62,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 188°C

c. 1-(1-Ethoxycarbonylcyclohexyl)-3-[4-(4-amidino-phenoxy)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-dihydrochlorid-hydrat

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-(1-Ethoxycarbonylcyclo hexyl)-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harn stoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,7 g (76,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 150°C
C₂₂H₂₈N₆O₄ (440,50)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 441

Beispiel 37 1-(1-Carboxycyclohexyl)-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl- pyrimidin-2-yl]harnstoff-hydrat a. 1-(1-Carboxycyclohexyl)-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl pyrimidin-2-yl]harnstoff-hydrat

Die Reaktionsmischung aus 0,47 g (0,001 Mol) 1-(1-Ethoxycarbo nylcyclohexyl)-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]harnstoff-hydrochlorid-hydrat und 3 ml (0,003 Mol) Li thiumhydroxid in 10 ml Ethanol wird 15 Stunden bei Raumtempe ratur gerührt. Anschließend wird mit 3 N Salzsäure auf pH 6,9 eingestellt, der Niederschlag abfiltriert und mit Isopropanol und Essigsäureethylester gewaschen.
Ausbeute: 0,35 g (81% der Theorie),
Schmelzpunkt: Zersetzung ab 214°C
C₂₀H₂₄N₆O₄ (412,45)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 413

Beispiel 38 1-(1-Ethoxycarbonylcyclopentyl)-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-me thyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid-hydrat a. 1-Isocyanato-cyclopentencarbonsäureethylester

Hergestellt analog Beispiel 18a aus 1-Amino-cyclopentancarbon säureethylester-hydrochlorid, Phosgen, Pyridin und Dichlorme than.
Ausbeute: 28,7 g (82% der Theorie),
Siedepunkt: 104-106°C bei 15 mbar

b. 1-(1-Ethoxycarbonylcyclopentyl)-3-[4-(4-cyano-phenoxy)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff

Hergestellt analog Beispiel 22a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen oxy)-6-methyl-pyrimidin, 1-Isocyanato-cyclopentancarbonsäure ethylester und Dimethylformamid.
Ausbeute: 11,1 g (90,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: 153-155°C

c. 1-(1-Ethoxycarbonylcyclopentyl)-3-[4-(4-amidino-phenoxy)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid-hydrat

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-(1-Ethoxycarbonylcyclo pentyl)-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harn stoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,65 g (73,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 90°C
C₂₁H₂₆N₆O₄ (426,47)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 427

Beispiel 39 1-(1-Carboxycyclopentyl)-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl- pyrimidin-2-yl]harnstoff-hydrat a. 1-(1-Carboxycyclopentyl)-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl- pyrimidin-2-yl]harnstoff-hydrat

Hergestellt analog Beispiel 37a aus 1-(1-Ethoxycarbonylcyclo pentyl)-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harn stoff-hydrochlorid-hydrat, Lithiumhydroxid und Ethanol.
Ausbeute: 0,3 g (72% der Theorie),
Schmelzpunkt: Zersetzung ab 237°C
C₁₉H₂₂N₆O₄ (398,42)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 399

Beispiel 40 1-(1-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-cyclohexyl)-3-[4-(4-ami dino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid- hydrat a. 1-(1-Carboxy-cyclohexyl)-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl- pyrimidin-2-yl]harnstoff

Hergestellt analog Beispiel 29a aus 1-(1-Ethoxycarbonylcyclo hexyl)-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harn stoff, Natronlauge und Ethanol. Man erhält ein Gemisch mit 1-(1-Ethoxycarbonylcyclohexyl)-3-[4-(ethoxy)-6-methyl-pyri midin-2-yl]harnstoff.
Ausbeute: 4,76 g (83.5% der Theorie),
Schmelzpunkt: Zersetzung ab 184°C

b. 1-(1-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl)-cyclohexyl]- 3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff

Hergestellt analog Beispiel 29b aus dem Gemisch von 1-(1-Eth oxycarbonylcyclohexyl)-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimi din-2-yl]harnstoff und 1-(1-Ethoxycarbonylcyclohexyl)- 3-[(4-ethoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, Glycinmethyl esterhydrochlorid, TBTU, HOBT, N-Diisopropyl-ethylamin und Di methylformamid. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatogra phie an Kieselgel (Dichlormethan/Essigsäuerethylester = 1 : 2).
Ausbeute: 2,2 g (43% der Theorie),
Schmelzpunkt: Zersetzung ab 180°C

c. 1-(1-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-cyclohexyl)- 3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff- hydrochlorid-hydrat

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-(1-Methoxycarbonylmethyl carbamoyl-cyclohexyl)-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimi din-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammo niumcarbonat.
Ausbeute: 1,8 g (74,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 170°C
C₂₃H₂₉N₇O₅ (483,53)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 484

Beispiel 41 1-(1-Carboxycyclohexyl)-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl- pyrimidin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid a. 1-(1-Carboxymethylcarbamoylcyclohexyl)-3-[4-(4-amidino- phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff

Hergestellt analog Beispiel 23a aus 1-(1-Methoxycarbonylme thylcarbamoyl-cyclohexyl)-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl- pyrimidin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid-hydrat, Natronlauge und Dioxan. Das Rohprodukt wird in einer Mischung aus 10 ml (Di chlormethan/Methanol = 4 : 1) und 0,3 ml 2 N Salzsäure gelöst. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol = 4 : 1).
Ausbeute: 0,09 g (28% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 130°C
C₂₂H₂₇N₇O₅ (469,50)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 470

Beispiel 42 1-(1-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-cyclopentyl)-3-[4-(4-ami dino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid- hydrat a. 1-(1-Carboxycyclopentyl)-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl- pyrimidin-2-yl]harnstoff

Hergestellt analog Beispiel 29a aus 1-(1-Ethoxycarbonylcyclo pentyl)-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harn stoff, Natronlauge und Ethanol.
Ausbeute: 2,4 g (63% der Theorie),
Schmelzpunkt: Zersetzung ab 214°C

b. 1-(1-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-cyclopentyl)- 3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methylpyrimidin-2-yl]harnstoff

Hergestellt analog Beispiel 29b aus 1-(1-Ethoxycarbonylcyclo hexyl)-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harn stoff, Glycinmethylesterhydrochlorid, TBTU, HOBT, N,N-Diiso propyl-ethylamin und Dimethylformamid.
Ausbeute: 1,6 g (58,9% der Theorie),
Schmelzpunkt: 140°C

c. 1-(1-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-cyclopentyl)- 3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff- hydrochlorid-hydrat

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-(1-Methoxycarbonylmethyl carbamoyl-cyclopentyl)-3-[4-(4-cyano-phenoxy)-6-methyl-pyrimi din-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammo niumcarbonat.
Ausbeute: 1,2 g (74% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 160°C
C₂₂H₂₇N₇O (469,50)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 470

Beispiel 43 1-Cyclohexyl-3-[4-(4-amidino-phenylamino)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]harnstoff-dihydrochlorid a. 2.-Amino-4-(cyano-phenylamino)-6-methyl-pyrimidin

Zu einer Lösung von 13,5 g (0,12 Mol) Kalium-tert.-butylat in 150 ml Dimethylformamid werden nacheinander 13,2 g (0,11 Mol) 4-Aminobenzonitril und 14,8 g (0,1 Mol) 2-Amino-4-chlor-6-me thylpyrimidin gegeben. Die Reaktionslösung wird zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt und anschließend das Solvens im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Eiswasser versetzt, mit Zitronensäure angesäuert und der Niederschlag abfiltriert. Der Niederschlag wird mit Wasser, Isopropanol und Essigsäureethyl ester gewaschen und aus Dioxan/Dimethylformamid umkristalli siert.
Ausbeute: 13,3 g (59% der Theorie),
Schmelzpunkt: Zersetzung ab 220°C

b. 1-Cyclohexyl-3-[4-(4-cyano-phenylamino)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]harnstoff

Hergestellt analog Beispiel 11a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phenyl amino)-6-methyl-pyrimidin, Cyclohexylisocyanat und Dioxan.
Ausbeute: 1,2 g (51,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 218°C

c. 1-Cyclohexyl-3-[4-(4-amidino-phenylamino)-6-methyl-pyrimi- din-2-yl]harnstoff-dihydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-Cyclohexyl-3-[4-(4-cyano phenylamino)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,38 g (23% der Theorie),
C₁₉H₂₅N₇O (667,45)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 368

Beispiel 44 1-Benzyl-3-[4-(4-amidino-phenylamino)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]harnstoff-dihydrochlorid a. 1-Benzyl-3-[4-(4-cyano-phenylamino)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]harnstoff

Hergestellt analog Beispiel 11a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen oxy)-6-methyl-pyrimidin, Benzylisocyanat und Dioxan.
Ausbeute: 0,32 g (15% der Theorie),
Schmelzpunkt: 207°C

b. 1-Benzyl-3-[4-(4-amidino-phenylamino)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]harnstoff-dihydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-Benzyl-3-[4-(4-cyano phenylamino)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,12 g (44,1% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 261°C (Zersetzung)
C₂₀H₂₁N₇O (375,43)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 376

Beispiel 45 1-[1-(R,S)-Ethoxycarbonyl-2-methyl-propyl]-3-[4-(4-amidino- phenylamino)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-dihydrochlorid a. 1-[1-(R,S)-Ethoxycarbonyl-2-methyl-propyl]-3-[4-(4-cyano phenylamino)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff

Hergestellt analog Beispiel 22a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phen ylamino)-6-methyl-pyrimidin, 2-(R, S)-Isocyanato-3-methylbut tersäureethylester und Dimethylformamid.
Ausbeute: 0,96 g (39% der Theorie),
Schmelzpunkt: Zersetzung ab 248°C

b. 1-[1-(R,S)-Ethoxycarbonyl-2-methyl-propyl]-3-[4-(4-amidino- phenylamino)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-dihydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-[1-(R, S)-Ethoxycarbonyl- 2-methyl-propyl]-3-[4-(4-cyano-phenylamino)-6-methyl-pyrimi din-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammo niumcarbonat.
Ausbeute: 0,36 g (67% der Theorie),
Schmelzpunkt: Zersetzung ab 268°C
C₂₀H₂₇N₇O₃ (413,48)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 414

Beispiel 46 1-[1-(R)-Methoxycarbonyl-2-methyl-propyl]-3-[4-(4-amidino-phe nylamino}-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-dihydrochlorid a. 1-[1-(R,S)-Ethoxycarbonyl-2-methyl-propyl]-3-[4-(4-cyano phenylamino)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff

Hergestellt analog Beispiel 22a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phenyl amino)-6-methyl-pyrimidin, 2-(R)-Isocyanato-3-methylbutter säuremethylester und Dimethylformamid.
Ausbeute: 0,4 g (18,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 188°C

b. 1-[1-(R)-Methoxycarbonyl-2-methyl-propyl]-3-[4-(4-amidino- phenylamino}-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-dihydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-[1-(R)-Methoxycarbonyl- 2-methyl-propyl]-3-[4-(4-cyano-phenylamino)-6-methyl-pyrimi din-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammo niumcarbonat.
Ausbeute: 0,11 g (20% der Theorie),
Schmelzpunkt: 148°C
C₁₉H₂₅N₇O₃ (399,45)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 400

Beispiel 47 1-(1,1-Dimethylpropyl)-3-[4-(4-amidino-phenylamino)-6-methyl pyrimidin-2-yl]harnstoff-dihydrochlorid-hydrat a. 1-(1,1-Dimethylpropyl)-3-[4-(4-cyano-phenylamino)-6-methyl pyrimidin-2-yl]harnstoff

Hergestellt analog Beispiel 22a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phenyl amino)-6-methyl-pyrimidin, 1,1-Dimethylpropylisocyanat und Dimethylformamid.
Ausbeute: 0,92 g (34% der Theorie).

b. 1-(1,1-Dimethylpropyl)-3-[4-(4-amidino-phenylamino)-6-me thylpyrimidin-2-yl]harnstoff-dihydrochlorid-hydrat

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-(1,1-Dimethylpropyl)- 3-[4-(4-cyano-phenylamino)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,12 g (13,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: Zersetzung ab 248°C
C₁₈H₂₅N₇O (355,44)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 356

Beispiel 48 1-(1-Ethylpropyl)-3-[4-(4-amidino-phenylamino)-6-methyl-pyri midin-2-yl]harnstoff-dihydrochlorid a. 1-(1-Ethylpropyl)-3-[4-(4-cyano-phenylamino)-6-methyl-pyri midin-2-yl]harnstoff

Hergestellt analog Beispiel 22a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phenyl amino)-6-methyl-pyrimidin, 1-Ethylpropylisocyanat und Dime thylformamid.
Ausbeute: 0,42 g (28,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: 203-204°C

b. 1-(1-Ethylpropyl)-3-[4-(4-amidino-phenylamino)-6-methyl- pyrimidin-2-yl]harnstoff-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-(1-Ethylpropyl)- 3-[4-(4-cyano-phenylamino)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,28 g (27,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: Zersetzung ab 277°C
C₁₈H₂₅N₇O (355,44)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 356

Beispiel 49 1-(1-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-cyclohexyl]-3-[4-(4-ami dino-phenylamino)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff- hydrochlorid a. 1-(1-Etoxycarbonyl-cyclohexyl]-3-[4-(4-cyano-phenylamino)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff

Hergestellt analog Beispiel 22a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phenyl amino)-6-methyl-pyrimidin, 1-Isocyanato-cyclohexancarbonsäure ethylester und Dimethylformamid.
Ausbeute: 1,8 g (19,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: 198°C

b. 1-(1-Carboxy-cyclohexyl]-3-[4-(4-cyano-phenylamino)-6-me thyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff

Hergestellt analog Beispiel 37a aus 1-(1-Ethoxycarbonylcyclo hexyl]-3-[4-(4-cyano-phenylamino)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]- harnstoff, 1 N Lithiumhydroxidlösung und Methanol.
Ausbeute: 1,6 g (74,5% Theorie).

c. 1-(1-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-cyclohexyl]-3-[4-(4-cy ano-phenylamino)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff

Hergestellt analog Beispiel 29b aus 1-(1-Ethoxycarbonylcyclo hexyl]-3-[4-(4-cyano-phenylamino)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]- harnstoff, Glycinmethylesterhydrochlorid, TBTU, HOBT, N,N-Di isopropyl-ethylamin und Dimethylformamid.
Ausbeute: 1,1 g (58,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: 148°C

d. 1-(1-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-cyclohexyl]- 3-[4-(4-amidino-phenylamino)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harn stoff-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-(1-Methoxycarbonylmethyl carbamoyl-cyclohexyl]-3-[4-(4-cyano-phenylamino)-6-methyl-py rimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,08 g (5,2% der Theorie),
C₂₃H₃₀N₈O₄ (482,54)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 483

Beispiel 50 1-(1-Ethoxycarbonylcyclohexyl)-3-[4-(4-amidino-N-methyl-ami no)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-trihydrochlorid-dihydrat a. 2-Amino-4-(4-cyano-N-methyl-anilino)-6-methyl-pyrimidin

Eine Lösung von 1,45 g (0,011 Mol) 4-(N-Methylamino)-benzoni tril und 1,45 g (0,01 Mol) 2-Amino-4-chlor-6-methylpyrimidin in 20 ml Wasser, 10 ml Aceton und 0,3 ml konzentrierter Salz säure gelöst und 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungs mittel wird abdestilliert, der Rückstand in Wasser suspendiert und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser und Diethylether gewaschen.
Ausbeute: 2,2 g (92% der Theorie),
Schmelzpunkt: 215°C

b. 1-(1-Ethoxycarbonylcyclohexyl]-3-[4-(4-cyano-N-methyl-ani lino)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff

Hergestellt analog Beispiel 22a aus 2-Amino-4-(4-cyano-N-me thyl-anilino)-6-methyl-pyrimidin, 1-Isocyanato-cyclohexancar bonsäureethylester und Dimethylformamid.
Ausbeute: 5,45 g (83% der Theorie),
Schmelzpunkt: 194°C
C₂₃H₂₈N₆O₃ (436,52)
Berechnet: C 63,28 H 6,46 N 19,25
Gefunden: C 63,16 H 6,49 N 19,29

c. 1-(1-Ethoxycarbonylcyclohexyl]-3-[4-(4-amidino-phenyl-N-me thyl-amino)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-trihydrochlorid dihydrat

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-(1-Ethoxycarbonylcyclo hexyl]-3-[4-(4-cyano-N-methyl-anilino)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammo niumcarbonat.
Ausbeute: 1,4 g (99% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 223°C
C₂₃H₃₁N₇O₃ (453,54)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 454

Beispiel 51 1-(1-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-cyclohexyl]-3-[4-(4-ami dino-phenyl-N-methyl-amino)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff- trihydrochlorid-dihydrat a. 1-(1-Carboxy-cyclohexyl]-3-[4-(4-cyano-phenyl-N-methyl amino)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff

Hergestellt analog Beispiel 37a aus 1-(1-Ethoxycarbonylcyclo hexyl]-3-[4-(4-cyano-phenyl-N-methyl-amino)-6-methyl-pyrimi din-2-yl]harnstoff, 1 N Lithiumhydroxidlösung und Methanol.
Ausbeute: 2,9 g (71% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 237°C

b. 1-(1-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-cyclohexyl]-3-[4-(4-cy ano-phenyl-N-methylamino)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff

Hergestellt analog Beispiel 29b aus 1-(1-Ethoxycarbonylcyclo hexyl]-3-[4-(4-cyano-phenyl-N-methyl-amino)-6-methyl-pyrimi din-2-yl]harnstoff Glycinmethylesterhydrochlorid, TBTU, HOBT, N,N-Diisopropyl-ethylamin und Dimethylformamid.
Ausbeute: 2,8 g (75% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 130°C

c. 1-(1-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-cyclohexyl]- 3-[4-(4-amidino-phenyl-N-methyl-amino)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]harnstoff-trihydrochlorid-dihydrat

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-(1-Methoxycarbonylmethyl carbamoyl-cyclohexyl]-3-[4-(4-cyano-phenyl-N-methyl-amino)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,85 g (64,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 185°C
C₂₄H₃₂N₈O₄ (496,57)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 497

Beispiel 52 1-(1-Carboxycyclohexyl]-3-[4-(4-amidino-phenyl-N-methyl-ami no)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff a. 1-(1-Carboxymethylcarbamoylcyclohexyl]-3-[4-(4-amidino phenyl-N-methyl-amino)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff

Hergestellt analog Beispiel 37a aus 1-(1-Methoxycarbonylme thylcarbamoyl-cyclohexyl]-3-[4-(4-amidino-phenyl-N-methyl amino)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-trihydrochlorid dihydrat, 1 N Lithiumhydroxidlösung und Dioxan.
Ausbeute: 0,22 g (28,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: Zersetzung ab 233°C
C₂₃H₃₀N₈O₄ (482,54)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 483

Beispiel 53 1-(1-Ethoxycarbonylcyclopentyl]-3-[4-(4-amidino-phenyl-N-me thyl-amino)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-dihydrochlorid- hydrat a. 1-(1-Ethoxycarbonylcyclopentyl]-3-[4-(4-cyano-phenyl-N-me thyl-amino)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff

Hergestellt analog Beispiel 22a aus 2-Amino-4-(4-cyano-phenyl- N-methyl-amino)-6-methyl-pyrimidin, 1-Isocyanato-cyclopentan carbonsäureethylester und Dimethylformamid.
Ausbeute: 13,8 g (81,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 204°C

b. 1-(1-Ethoxycarbonylcyclopentyl]-3-[4-(4-amidino-phenyl- N-methyl-amino)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff-dihy drochlorid-hydrat

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-(1-Ethoxycarbonylcyclo pentyl]-3-[4-(4-cyano-phenyl-N-methyl-amino)-6-methyl-pyri midin-2-yl]harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 2 g (94,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 228°C
C₂₂H₂₉N₇O₃ (439,52)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 440

Beispiel 54 4-[2-(Cyclohexylmethylamino)-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy]-benz amidin-hydrochlorid-hydrat a. 6-Methyl-2-thioxo-2,3-dihydro-1-H-pyrimidin-4-on

Eine Lösung von 23 g (1 Mol) Natrium in einem Liter absolutem Ethanol wird bei Raumtemperatur mit 128 ml (1 Mol) Acetessig ester und 76,8 g (1 Mol) Thioharnstoff versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt und 15 Stunden bei Raum temperatur gerührt. Anschließend wird das Ethanol abdestil liert, der Rückstand mit 500 ml Eiswasser versetzt und mit 100 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser, Isopropanol und Diethylether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 121 g (85% der Theorie),
Schmelzpunkt: <300°C

b. 4-Hydroxy-6-methyl-2-methylsulfanyl-pyrimidin

Zu einer Lösung von 11,5 g (0,1 Mol) Kalium-tert.-butylat in 100 ml Dimethylformamid werden bei Raumtemperatur 14,2 g (0,1 Mol) 6-Methyl-2-thioxo-2,3-dihydro-1-H-pyrimidin-4-on gegeben. Nach 30 Minuten werden 6,6 ml (0,105 Mol) Methyljodid zugetropft und die Lösung 15 Stunden gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser verdünnt und mit 10%iger Zitronensäurelösung angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltiriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 12,2 g (78,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 227°C
C₆H₈N₂OS (156,22)
Berechnet: C 46,13 H 5,20 N 17,94 O 10,24 S 20,53
Gefunden: C 46,20 H 5,14 N 17,90 O 10,41 S 20,35

c. 4-Hydroxy-6-methyl-2-cyclohexylmethylamino-pyrimidin

Das Gemisch von 7,8 g (0,05 Mol) 4-Hydroxy-6-methyl-2-me thylsulfanyl-pyrimidin und 7,3 ml (0,055 Mol) Cyclohexyl methylamin wird zwei Stunden unter Stickstoff bei 150°C gerührt. Nach Beendigung der Entwicklung von Methylmercaptan wird der klare harzige Rückstand mit Essigsäureethylester verrieben. Die dabei erhaltenen farblosen Kristalle werden abfiltriert und mit Essigsäureethylester und Diethylether gewaschen.
Ausbeute: 8 g (72,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: 140°C

d. 2-Cyclohexylmethylamino-4-chlor-6-methyl-pyrimidin

Das Gemisch von 5,5 g (0,025 Mol) 4-Hydroxy-6-methyl-2-cyclo hexylmethyl-amino-pyrimidin, 20 ml Phosphoroxychlorid und 3 ml Triethylamin wird drei Stunden bei 80°C gerührt. Die klare Re aktionslösung wird auf Eiswasser gegossen und mit Dichlorme than extahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatogra phie an Kieselgel (Cyclohexan/Dichlormethan = 1 : 3). Das erhal tene Produkt wird aus Petrolether umkristallisiert.
Ausbeute: 4,1 g (68,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 88°C
C₁₂H₁₈ClN₃ (239,75)
Berechnet: C 60,12 H 7,57 N 17,53 O
Gefunden: C 60,19 H 7,59 N 17,35 O 9,17

e. 4-[2-(Cyclohexylmethyl-amino)-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy]- benzonitril

Zu einer Lösung von 3 g (0,0265 Mol) Kalium-tert.-butylat in 40 ml Dimethylformamid werden 3,15 g (0,0265 Mol) 4-Hydroxy benzonitril und 5,5 g (0,024 Mol) 2-Cyclohexylmethylamino- 4-chlor-6-methyl-pyrimidin gegeben. Die klare Lösung wird zwei Stunden im Mikrowellenofen auf 160°C erhitzt und nach dem Ab kühlen mit Eiswasser verdünnt. Der Niederschlag wird abfil triert und mit Wasser gewaschen. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Essigsäure ethylester = 3 : 1).
Ausbeute: 5,7 g (73,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: 146°C

f. 4-[2-(Cyclohexylmethyl-amino)-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy]- benzamidin-hydrochlorid-hydrat

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 4-[2-(Cyclohexylmethyl amino)-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy]-benzonitril, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,2 g (57,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 217°C
C₁₉H₂₅N₅O (339,44)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 340

Beispiel 55 4-(2-Cyclohexylamino-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy)-benzamidin hydrochlorid-hydrat a. 4-Hydroxy-6-methyl-2-cyclohexylamino-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 54c aus 4-Hydroxy-6-methyl-2-me thylsulfanyl-pyrimidin und Cyclohexylamin.
Ausbeute: 5,2 g (93,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: 102°C

b. 2-Cyclohexylamino-4-chor-6-methyl-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 54d aus 4-Hydroxy-6-methyl-2-cyc lohexylamino-pyrimidin, Phosphoroxychlorid und Triethylamin.
Ausbeute: 4,7 g (86,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: Harz

c. 4-(2-Cyclohexylamino-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy)-benzo nitril

Hergestellt analog Beispiel 54e aus 2-Cyclohexylamino-4-chlor- 6-methyl-pyrimidin, 4-Hydroxybenzonitril, Kalium-tert.-butylat und Dimethylformamid.
Ausbeute: 0,9 g (33% der Theorie).

d. 4-(2-Cyclohexylamino-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy)-benzami din-hydrochlorid-hydrat

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 4-(2-Cyclohexylamino-6-me thyl-pyrimidin-4-yloxy)-benzonitril, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,25 g (26,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: 198°C
C₁₈H₂₃N₅O (325,41)
Massenspektrum: M⁺ = 325

Beispiel 56 4-[2-(2, 3-Dimethyl-cyclohexylamino)-6-methyl-pyrimidin-4-yl oxy]-benzamidin-dihydrochlorid-hydrat a. 4-Hydroxy-6-methyl-2-(2,3-dimethyl-cyclohexylamino)-pyrimi din

Hergestellt analog Beispiel 54c aus 4-Hydroxy-6-methyl-2-me thylsulfanyl-pyrimidin und 2,3-Dimethyl-cyclohexylamin bei 180°C.
Ausbeute: 5,4 g (99% der Theorie).

b. 2.-(2,3-Dimethylcyclohexylamino)-4-chlor-6-methyl-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 54d aus 4-Hydroxy-6-methyl- 2-(2,3-dimethyl-cyclohexylamino)-pyrimidin, Phosphoroxychlorid und Triethylamin.
Ausbeute: 4 g (74% der Theorie),
Schmelzpunkt: Harz

c. 4-[2-(2,3-Dimethyl-cyclohexylamino)-6-methyl-pyrimidin- 4-yloxyl-benzonitril

Hergestellt analog Beispiel 54e aus 2-(2,3-Dimethyl-cyclo hexylamino)-4-chlor-6-methyl-pyrimidin, 4-Hydroxybenzonitril, Kalium-tert.-butylat und Dimethylformamid.
Ausbeute: 1,7 g (64% der Theorie),
Schmelzpunkt: 112-117°C

d. 4-[2-(2,3-Dimethyl-cyclohexylamino)-6-methyl-pyrimidin- 4-yloxyl-benzamidin-dihydrochlorid-hydrat

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 4-[2-(2,3-Dimethyl-cyclo hexylamino)-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy]-benzonitril, ethano lischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,65 g (50% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 170°C
C₂₀H₂₇N₅O (353,47)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 354

Beispiel 57 4-[2-(4-Methyl-cyclohexylamino)-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy]- benzamidin-hydrochlorid a. 4-Hydroxy-6-methyl-2-(4-methyl-cyclohexylamino)-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 54c aus 4-Hydroxy-6-methyl-2-me thylsulfanyl-pyrimidin und 4-Methyl-cyclohexylamin bei 180°C.
Ausbeute: 3,4 g (68,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 95-96°C

b. 2-(4-Methyl-cyclohexylamino)-4-chlor-6-methylpyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 54d aus 4-Hydroxy-6-methyl- 2-(4-methyl-cyclohexylamino)-pyrimidin, Phosphoroxychlorid und Triethylamin.
Ausbeute: 1,9 g (52% der Theorie),
Schmelzpunkt: Harz

c. 4-[2-(4-Methyl-cyclohexylamino)-6-methyl-pyrimidin-4-yl oxyl]-benzonitril

Hergestellt analog Beispiel 54e aus 2-(4-Methyl-cyclohexyl amino)-4-chlor-6-methyl-pyrimidin, 4-Hydroxybenzonitril, Ka lium-tert.-butylat und Dimethylformamid.
Ausbeute: 1,7 g (66,1% der Theorie),
Schmelzpunkt: 130-136°C

d. 4-[2-(4-Methyl-cyclohexylamino)-6-methyl-pyrimidin-4-yl oxy]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 4-[2-(4-Methyl-cyclohexyl amino)-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy]-benzonitril, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,6 g (47,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 225-230°C
C₁₉H₂₅N₅O (339,44)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 340

Beispiel 58 4-[2-(3-Methyl-cyclohexylamino)-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy]- benzamidin-hydrochlorid-hydrat a. 4-Hydroxy-6-methyl-2-(3-methyl-cyclohexylamino)-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 54c aus 4-Hydroxy-6-methyl-2-me thylsulfanyl-pyrimidin und 3-Methyl-cyclohexylamin bei 180°C.
Ausbeute: 5,5 g (97% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 60°C

b. 2-(3-Methylcyclohexylamino)-4-chlor-6-methyl-pyrimidin

Hergestellt analog Beispiel 54d aus 4-Hydroxy-6-methyl- 2-(3-methyl-cyclohexylamino)-pyrimidin, Phosphoroxychlorid und Triethylamin.
Ausbeute: 4,1 g (70,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: Harz

c. 4-[2-(3-Methyl-cyclohexylamino)-6-methyl-pyrimidin-4-yl oxyl]-benzonitril

Hergestellt analog Beispiel 54e aus 2-(3-Methyl-cyclohexyl amino)-4-chlor-6-methyl-pyrimidin, 4-Hydroxybenzonitril, Ka lium-tert.-butylat und Dimethylformamid.
Ausbeute: 3 g (62,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 106°C

d. 4-[2-(3-Methyl-cyclohexylamino)-6-methyl-pyrimidin-4-yl oxyl]-benzamidin-hydrochlorid-hydrat

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 4-[2-(3-Methyl-cyclohexyl amino)-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy]-benzonitril, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1 g (62,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 223-225°C
C₁₉H₂₅N₅O (339,44)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 340

Beispiel 59 4-[2-(N-Ethyl-cyclohexylamino)-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy]- benzamidin-hydrochlorid a. 2-Methylsulfanyl-4-chlor-6-methyl-pyrimidin

Eine Lösung von 3,12 g (0,02 Mol) 4-Hydroxy-6-methyl-2-me thylsulfanyl-pyrimidin, 30 ml Phosphoroxychlorid und 3 ml Triethylamin wird 1,5 Stunden bei 100°C gerührt. Anschließend wird das Phosphoroxychlorid abdestilliert und der Rückstand auf Eiswasser gegossen. Die wäßrige Phase wird mit Ammoniak neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und über Aktivkohle filtriert.
Ausbeute: 3,2 g (91,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 60°C
C₆H₇ClN₂S (174,68)
Berechnet: C 41,26 H 4,04 N 16,04 S 18,36 Cl 20,30
Gefunden: C 41,23 H 4,04 N 15,81 S 18,21 Cl 20,22

b. 4-(2-Methylsulfanyl-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy)-benzonitril

Hergestellt analog Beispiel 54e aus 2-Methylsulfanyl-4-chlor- 6-methyl-pyrimidin, 4-Hydroxybenzonitril, Kalium-tert.-butylat und Dimethylformamid.
Ausbeute: 3,65 g (83,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 125°C

c. 4-[2-(N-Ethyl-cyclohexylamino)-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy]- benzonitril

Zu einer Lösung von 0,9 g (0,0035 Mol) 4-(2-Methylsulfanyl- 6-methyl-pyrimidin-4-yloxy]-benzonitril in 50 ml Chloroform werden 6,3 ml (0,01 Mol) 12%ige Natriumhypochloritlösung zu getropft und zwei Stunden bei 0°C gerührt. Anschließend werden 3 ml Essigsäure zugetropft und eine Stunde bei 0°C gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser und Natrium bicarbonatlösung gewaschen. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der kristal line Rückstand wird mit 10 ml N-Ethyl-cyclohexylamin eine Stunde zum Rückfluß erhitzt. Das überschüssige N-Ethyl-cyclo hexylamin wird abdestilliert und der Rückstand in Dichlorme than gelöst. Die organische Phase wird mit 10%iger Zitronen säurelösung gewaschen. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchro matographie an Kieselgel (Cyclohexan/Essigsäuerethylester = 6 : 1). Das Produkt wird aus Petrolether umkristallisiert.
Ausbeute: 0,4 g (34% der Theorie),
Schmelzpunkt: 88°C
C₂₀H₂₄N₄O (336,4)
Berechnet: C 71,40 H 7,19 N 16,65 O 4,76
Gefunden: C 71,31 H 7,19 N 16,52 O 4,98

d. 4-[2-(N-Ethyl-cyclohexylamino)-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy]- benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 4-[2-(N-Ethyl-cyclohexyl amino)-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy]-benzonitril, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,3 g (43,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: 245°C
C₂₀H₂₇N₅O (353,47)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 354

Beispiel 60 Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml Zusammensetzung

Wirkstoff	75,0mg
Mannitol	50,0mg
Wasser für Injektionszwecke ad	10,0ml

Herstellung

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel 61 Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml Zusammensetzung

Wirkstoff	35,0 mg
Mannitol	100,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad	2,0 ml

Herstellung

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.

Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel 62 Tablette mit 50 mg Wirkstoff Zusammensetzung

(1) Wirkstoff	50,0 mg
(2) Milchzucker	98,0 mg
(3) Maisstärke	50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon	15,0 mg
(5) Magnesiumstearat	2.0 mg
215,0 mg

Herstellung

(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 9 mm.

Beispiel 63 Tablette mit 350 mg Wirkstoff Zusammensetzung

(1) Wirkstoff	350,0 mg
(2) Milchzucker	136,0 mg
(3) Maisstärke	80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon	30,0 mg
(5) Magnesiumstearat	4,0 mg
600,0 mg

Herstellung

(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 12 mm.

Beispiel 64 Kapseln mit 50 mg Wirkstoff Zusammensetzung

(1) Wirkstoff	50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet	58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert	50,0 mg
(4) Magnesiumstearat	2,0 mg
160,0 mg

Herstellung

(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.

Beispiel 65 Kapseln mit 350 mg Wirksoff Zusammensetzung

(1) Wirkstoff 350,0 mg	350 mg
(2) Maisstärke getrocknet	46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert	30,0 mg
(4) Magnesiumstearat	4,0 mg
430,0 mg

Herstellung

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.

1 Zäpfchen enthält:

Beispiel 66 Suppositorium mit 100 mg Wirkstoff

Wirkstoff	100,0 mg
Polyethylenglykol (M. G. 1500)	600,0 mg
Polyethylenglykol (M. G. 6000)	460,0 mg
Polyethylensorbitanmonostearat	840,0 mg
2000,0 mg

Herstellung

Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbi tanmonostearat geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirk substanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen aus gegossen.

Claims

1. Pyrimidine der allgemeinen Formel
in der
R_a ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituierte C_1-3-Alkylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe,
R_b eine gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder C_5-7-Cycloalkyl gruppe substituierte C_1-3-Alkylgruppe, eine C_4-7-Alkylgruppe oder eine C_5-7-Cycloalkylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten Cyc loalkylgruppen durch 1 oder 2 C_1-3-Alkylgruppen, durch eine Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Carboxy-C_1-3-alkylaminocarbonyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylaminocarbonylgruppe und die vorstehend erwähnte Phenylgruppe durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Trifluormethyl-, C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxy gruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten je weils gleich oder verschieden sein können,
eine durch eine C_1-6-Alkyl- oder C_5-7-Cycloalkylgruppe substitu ierte Carbonylgruppe, eine durch 1 oder 2 Phenylgruppen sub stituierte C_2-4-Alkanoylgruppe, eine durch eine Phenyl-, Thie nyl-, Oxazol-, Thiazol-, Imidazol-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Pyridazinylgruppe substituierte Carbonylgrup pe, wobei die vorstehend erwähnten heteroaromatischen Gruppen jeweils durch C₁₃-Alkyl- oder Phenylgruppen und die vorstehend erwähnte Phenylgruppe durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Trifluormethyl-, C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sein können,
eine C_1-6-Alkylaminocarbonyl-, Phenyl-C_1-3-alkylaminocarbonyl- oder C_5-7-Cycloalkylaminocarbonylgruppe, in denen jeweils die Alkyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenylteile durch R₂ substituiert sind und zusätzlich die vorstehend erwähnten Alkyl- und Cyclo alkylteile durch 1 oder 2 C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein können, oder eine Phenylaminocarbonylgruppe, die im Phenylteil durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Trifluormethyl-, C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sein können, in denen
R₂ ein Wasserstoffatom,
eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe,
eine C_1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-3-Alkyl)-aminocarbonyl-, N-(Phenyl-C_1-3-alkyl)-N-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, C_4-6-Cyclo alkyleniminocarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, Piperazinocarbo nyl- oder N-(C_1-3-Alkyl)-piperazinocarbonylgruppe darstellt, wobei zusätzlich in den vorstehend erwähnten Gruppen jeweils der Alkylteil durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonyl gruppe substituiert sein kann,
R_c eine Cyano-, Amino-, (2-Amino-1H-imidazol-4-yl)- oder eine R₁NH-C(=NH)-Gruppe, in der
R₁ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine C_1-3-Al kylgruppe oder einen in vivo abspaltbaren Rest darstellt,
R_d ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe,
A eine eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylengruppe, eine C_3-7-Cyc loalkylengruppe oder eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Thienylen-, Oxa zolylen-, Thiazolylen-, Imidazolylen-, Pyridinylen-, Py rimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe und
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Methylen- oder -NH-Gruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

2. Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1, in der R_a bis R_d, und A wie im Anspruch 1 erwähnt definiert sind und
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte -NH-Gruppe bedeutet,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

3. Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1, in der
R_a ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituierte C_1-3-Alkylgruppe,
R_b eine C_1-5-Alkylgruppe, eine durch eine Phenyl- oder Cyclo hexylgruppe substituierte C_1-3-Alkylgruppe, eine Cyclohexyl-, Methylcyclohexyl- oder Dimethylcyclohexylgruppe,
eine durch eine C_1-4-Alkyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe substituierte Carbonylgruppe, eine durch 1 oder 2 Phenylgrup pen substituierte Acetylgruppe, eine durch eine Phenyl- oder Oxazolgruppe substituierte Carbonylgruppe, wobei die vorste hend erwähnte heteroaromatische Gruppe durch Methyl- oder Phe nylgruppen und die vorstehend erwähnte Phenylgruppe durch C_1-3-alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sein können,
eine C_1-5-Alkylaminocarbonyl-, Phenyl-C_1-3-alkylaminocarbonyl-, Cyclopentylaminocarbonyl-, Cyclohexylaminocarbonyl- oder Me thylcyclohexylaminocarbonylgruppe, in denen jeweils die Alkyl- und Cycloalkylteile durch R₂ substituiert sind, oder eine Phenylaminocarbonylgruppe, die im Phenylteil durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sein können, in denen
R₂ ein Wasserstoffatom,
eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe,
eine C_1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-3-Alkyl) -amino-, N- (Phenyl-C13 -alkyl) -N- (C₁₃-alkyl) -aminocarbonyl-, C_4-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, Piperazinocarbonyl- oder N-(C_1-3-Alkyl)-piperazinocar bonylgruppe darstellt, wobei zusätzlich in den vorstehend erwähnten Gruppen jeweils der Alkylteil durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann,
R_c eine Cyano- oder eine R₁NH-C(=NH)-Gruppe, in der
R₁ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine C_1-3-Al- kylgruppe darstellt,
R_d eine C_1-3-Alkylgruppe,
A eine eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylengruppe und
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte -NH-Gruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

4. Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1, in der
R_a ein Wasserstoffatom,
R_b eine C_1-5-Alkylaminocarbonyl-, Cyclopentylaminocarbonyl-, Cyclohexylaminocarbonyl- oder Methylcyclohexylaminocarbonyl - gruppe, in denen jeweils die Alkyl- und Cycloalkylteile durch R₂ substituiert sind, in denen
R₂ ein Wasserstoffatom,
eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe,
eine C_1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-3-Alkyl) -amino-, N-(Phenyl-C_1-3-alkyl)-N-(C_1-3-alkyl) -aminocarbonyl-, C_4-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, Piperazinocarbonyl- oder N-(C_1-3-Alkyl)-piperazinocar bonylgruppe darstellt, wobei zusätzlich in den vorstehend erwähnten Gruppen jeweils der Alkylteil durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann,
R_c eine Cyano- oder eine R₁NH-C(=NH)-Gruppe, in der R₁ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine C_1-3-Al kylgruppe darstellt,
R_d eine C_1-3-Alkylgruppe,
A eine eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylengruppe und
X ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte -NH-Gruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

5. Folgende Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1:

a) N-[4-(4-Amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-cyclo pentancarbonsäureamid,
b) 1-Cyclohexyl-3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin- 2-yl]harnstoff,
c) 1- (1, 1-Dimethylpropyl)-3-[4-(4-amidino-phenylamino)- 6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff,
d) 1-[1-(R,S)-Ethoxycarbonyl-2-methyl-propyl-3-[4-(4-ami dino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff,
e) 1-(1-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-cyclopentyl)- 3-[4-(4-amidino-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff und
f) 1-(1-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-cyclohexyl]- 3-[4-(4-amidino-phenylamino)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]harnstoff
sowie deren Stereoisomere und deren Salze.

6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, in denen R_b eine der in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Amidinogruppen darstellt.

7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, in denen R_b eine der in den An sprüchen 1 bis 5 erwähnten Amidinogruppen darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 6 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An sprüche 1 bis 5, in denen R_b eine der in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Amidinogruppen darstellt, oder ein Salz gemäß An spruch 6 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer die Thrombinzeit verlängernder Wirkung, einer thrombinhemmender Wirkung und einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen.

9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An spruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, in denen R_b eine der in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Ami dinogruppen darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 6 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.

10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den An sprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß

a) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_c eine R₁NH-C(=NH)-Gruppe darstellt, eine gegebenen falls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel
in der
A, X, R_a, R_b und R_d wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt defi niert sind und
Z₁ eine gegebenenfalls durch eine Arylgruppe substituierte Alkoxy- oder Alkylthiogruppe darstellt, mit einem Amin darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
R₁-NH₂, (III)
in der
R₁ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert ist, oder dessen Salzen umgesetzt wird oder
b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_b eine der für R_b in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Acylgruppen darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
A, X und R_a wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind und
R_c' eine Cyanogruppe oder eine der für R_c in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Amidinogruppen, die durch einen Schutzrest geschützt sind, bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
HO-R_b', (V)
in der
R_b' eine der für R_b in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Acyl gruppen darstellt, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt und von einer so erhaltenen Verbindung erforder lichenfalls anschließend ein verwendeter Schutzrest abgespal ten wird oder
c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_b eine der für R_b in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Aminocarbonylgruppen darstellt, eine Verbindung der allgemei nen Formel
in der
A, X und R_a wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind und
R_c' eine Cyanogruppe oder eine der für R_c in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Amidinogruppen, die durch einen Schutzrest ge schützt sind, bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z₂-R_b", (VI)
in der
R_b" eine der für R_b in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Amino carbonylgruppen und
Z₂ eine Austrittsgruppe oder
Z₂ zusammen mit einem Wasserstoffatom der benachbarten -CONH- Gruppe eine weitere Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung bedeuten, umgesetzt und und von einer so erhaltenen Verbindung erforder lichenfalls anschließend ein verwendeter Schutzrest abgespal ten wird oder
d) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gege benenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte -NH-Gruppe und R_c eine Cyanogruppe darstellen, eine Verbindung der allge meinen Formel
in der
R_a, R_b und R_d wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind und
Z₃ eine Austrittsgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der all gemeinen Formel
H-X'-A-CN, (VIII)
in der
A wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert ist und
X' ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte -NH-Gruppe bedeutet, umgesetzt wird oder
e) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_b einen der für R_b in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten gegebenenfalls substituierten Alkyl- und Cycloalkylreste dar stellt und R_c eine Cyanogruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
A, X, R_a und R_d wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z₄-R_b''', (X)
in der
R_b''' einen der für R_b in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten gege benenfalls substituierten Alkyl- und Cycloalkylreste darstellt und
Z₄ eine Austrittsgruppe bedeutet, umgesetzt wird oder
f) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₁ einen der bei der Definition des Restes R₁ in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Acylreste oder in vivo abspalt baren Reste darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
A, X, R_a, R_b und R_d wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt defi niert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z₅-R₆, (XII)
in der
R₆ einer der bei der Definition des Restes R₁ in den Ansprü chen 1 bis 5 erwähnten Acylreste oder in vivo abspaltbaren Reste und
Z₅ eine nukleofuge Austrittsgruppe bedeuten, umgesetzt wird oder
g) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_d in 4-Stellung steht und X eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Methylengruppe darstellt, ein Guanidin der allgemeinen Formel
(R_aNR_b)-(HN=)C-NH₂, (XIII)
in der
R_a und R_b wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind, mit einem 1,3-Diketon der allgemeinen Formel
R_dCO-CH₂-CO-X"-A-R_C, (XIV)
in der
A, R_c und R_d wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind und
X" eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Methylengruppe bedeutet, umgesetzt wird und
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der der allgemeinen Formel I, die eine Alkoxycarbonylgruppe ent hält, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, überge führt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, mittels Veresterung oder Amidie rung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine der in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Alkoxycar bonyl- oder Aminocarbonylgruppen enthält, übergeführt wird oder
von einer so erhaltenen Verbindung ein während den vorstehend erwähnten Umsetzungen gegebenenfalls verwendeter Schutzrest abgespalten wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere in ihre physiologisch verträglichen Salze, übergeführt wird.