DE102005020105A1 - Neue Thiazolidinone ohne basischen Stickstoff, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft Thiazolidinone der allgemeinen Formel (I), DOLLAR F1 deren Herstellung und Verwendung als Inhibitoren der Polo Like Kinase (Plk) zur Behandlung verschiedener Erkrankungen.
Description
- Die Erfindung betrifft Thiazolidinone, deren Herstellung und Verwendung als Inhibitoren der Polo Like Kinase (Plk) zur Behandlung verschiedener Erkrankungen.
- Tumor Zellen zeichnen sich durch einen ungehemmten Zell-Zyklus-Prozess aus. Dies beruht einerseits auf dem Verlust von Kontroll-Proteinen wie RB, p16, p21, p53 etc. sowie der Aktivierung von sog. Beschleunigern des Zell-Zyklus-Prozesses, den cyclin-abhängigen Kinasen (Cdk's). Die Cdk's sind ein in der Pharmazie anerkanntes Anti-Tumor Ziel-Protein. Neben den Cdk's wurden neue Zell-Zyklus regulierende Serin/Threonin-Kinasen, sogenannte 'Polo-like Kinasen' beschrieben, die nicht nur bei der Regulation des Zell-Zykluses sondern auch an der Koordination mit anderen Vorgängen während der Mitose und Zytokinese (Ausbildung des Spindelapparates, Chromosomentrennung) beteiligt sind. Daher stellt diese Klasse von Proteinen einen interessanten Angriffspunkt zur therapeutischen Intervention proliferativer Krankheiten wie Krebs dar (Descombes und Nigg. Embo J, 17; 1328ff, 1998; Glover et al. Genes Dev 12, 3777ff, 1998).
- Eine hohe Expressionsrate von Plk-1 wurde im 'non-small cell lung'-Krebs (Wolf et al. Oncogene, 14, 543ff, 1997), in Melanomen (Strebhardt et al. JAMA, 283, 479ff, 2000), in 'squamous cell carcinomas' (Knecht et al. Cancer Res, 59, 2794ff, 1999) und in 'esophageal carcinomas '(Tokumitsu et al. Int J Oncol 15, 687ff, 1999) gefunden.
- Eine Korrelation von hoher Expressionsrate in Tumorpatienten mit schlechter Prognose wurde für verschiedenste Tumore gezeigt (Strebhardt et al. JAMA, 283, 479ff, 2000, Knecht et al. Cancer Res, 59, 2794ff, 1999 und Tokumitsu et al. Int J Oncol 15, 687ff, 1999).
- Konstitutive Expression von Plk-1 in NIH-3T3-Zellen führte zu einer malignen Transformation (erhöhte Proliferation, Wachstum in Soft-Agar, Kolonie-Bildung und Tumor-Entwicklung in Nacktmäusen (Smith et al. Biochem Biophys Res Comm, 234, 397ff., 1997).
- Mikroinjektionen von Plk-1-Antikörpern in HeLa-Zellen führte zu fehlerhafter Mitose (Lane et al.; Journal Cell Biol, 135, 1701ff, 1996).
- Mit einem '20-mer' Antisense Oligo konnte die Expression von Plk-1 in A549-Zellen inhibiert und deren Überlebensfähigkeit gestoppt werden. Ebenso konnte eine deutliche Anti-Tumor-Wirkung in Nacktmäusen gezeigt werden (Mundt et al., Biochem Biophys Res Comm, 269, 377ff., 2000).
- Die Mikroinjektion von Anti-Plk-Antikörpern in nichtimmortalisierte humane Hs68-Zellen, zeigte im Vergleich zu HeLa-Zellen eine deutlich höhere Fraktion von Zellen, welche in einer Wachstumsarretierung an G2 verblieben waren und weit weniger Anzeichen von fehlerhafter Mitose zeigten (Lane et al.; Journal Cell Biol, 135, 1701ff, 1996).
- Im Gegensatz zu Tumor-Zellen inhibierten Antisense-Oligo-Moleküle das Wachstum und die Viabilität von primären humanen mesangialen Zellen nicht (Mundt et al., Biochem Biophys Res Comm, 269, 377ff., 2000).
- In Säugern wurden bislang neben der Plk-1 drei weitere Polo-Kinasen beschrieben, die als mitogene Antwort induziert werden und ihre Funktion in der G1-Phase des Zell-Zykluses ausüben. Dies sind zum einen die sog Prk/Plk-3 (das humane Homolog der Maus-Fnk = Fibroblast growth factor induced kinase; Wiest et al, Genes, Chromosomes & Cancer, 32: 384ff, 2001), Snk/Plk-2 (Serum induced kinase, Liby et al., DNA Sequence, 11, 527–33, 2001) und sak/Plk4 (Fode et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 91, 6388ff; 1994).
- Die Inhibition von Plk-1 und der anderen Kinasen der Polo-Familie, wie Plk-2, Plk-3 und Plk-4 stellt somit einen vielversprechenden Ansatz zur Behandlung verschiedener Erkrankungen dar.
- Die Sequenzidentität innerhalb der Plk-Domänen der Polo-Familie liegt zwischen 40 und 60%, sodaß zum Teil Wechselwirkung von Inhibitoren einer Kinase mit einer oder mehrerer anderen Kinasen dieser Familie auftreten. Je nach der Struktur des Inhibitors kann die Wirkung aber auch selektiv oder bevorzugt an nur einer Kinase der Polo-Familie erfolgen.
- In der internationalen Anmeldung W003/093249 werden Thiazolidinonverbindungen offenbart, die Kinasen der Polo-Familie inhibieren.
- Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es nun, weitere Substanzen, die Kinasen der Polo-Familie im micro- und nanomolaren Bereich inhibieren zur Verfügung zu stellen
- Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel 1in der
Q für Aryl steht,
A und B unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, -NR3R4, Cyano oder Nitro stehen oder
für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C3-C6-Heterocycloalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO(NR3)-M substituiertes C1-C4-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder C3-C6-Heterocycloalkyl stehen, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann,
oder
für -NR3(CO)-L, -NR3(CO)-NR3-L, -COR6, -O-(CH2)pR6, -CO(NR3)-M, -NR3(CS)NR3R4, -NR3So2-M, -SO2-NR3R4, -SO2(NR3)-M oder -O-(CH2)pAryl stehen,
p für 0 bis 4 steht,
L für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Hydroxyalkoxy, C1-C6-Alkoxyalkoxy, C3-C6-Heterocycloalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4, substituiertes C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Heterocycloalkyl, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2-Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann, steht,
M für gegebenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit der Gruppe -NR3R4 oder C3-C6-Heterocycloalkyl substituiertes C1-C6-Alkyl steht,
X für -NH- oder -NR5- steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertes C1-C4-Alkyl, C3-Cycloalkyl, Allyl oder Propargyl steht,
R2 für Wasserstoff steht oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, C1-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl oder mit der Gruppe -S-C1-C6-Alkyl, -COR6, -NR3R4, -NR3(CO)-L oder -NR3COOR7 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht,
wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2-Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können
und wobei Aryl, Heteroaryl, C3-C6-Cycloalkyl- und/oder der C3-C6-Heterocycloalkylring jeweils selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertem C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl, Benzyl oder Heteroaryl substituiert sein können,
oder
für die Gruppe -NR3R4, -NR3(CO)-L, -NR3(CS)NR3R4 steht, oder
R2 und R5 gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden, der mindestens einmal durch Stickstoff unterbrochen ist und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2-Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können
und/oder der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -COR6 substituiert sein kann und/oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkoxy oder mit der Gruppe -COR6 substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann,
R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff stehen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C3-C6-Heterocycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkoxy oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -CO-C1-C6-Alkyl oder Aryl stehen, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und wobei der C3-C6-Heterocycloalkylring selbst jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6- Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO-NR3R4 substituiert sein kann,
oder
R3 und R4 gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden, der mindestens einmal durch Stickstoff unterbrochen ist und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2-Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können
und/oder der Heterocycloalkylring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl, Cyano, Hydroxy oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann,
R5 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkinyl steht, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und
wobei der C3-C6-Heterocycloalkylring selbst jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO-NR3R4 substituiert sein kann,
R6 für Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder die Gruppe -NR3R4 steht,
R7 für -(CH2)n-Aryl oder -(CH2)n-Heteroaryl und
n für 1–6 steht,
bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze, geeignete Inhibitoren der Kinasen der Polo-Familie sind. - Dies ist überraschend, da Verbindungen der allgemeinen Formel I nicht das aus der Literatur (vgl. Structure 1999, Vol. 3, pp 319. und Science 1998, Vol. 281, pp 533) hinlänglich bekannte und wohl etablierte Donor-Akzeptor-Motiv der allgemein bekannten Kinase-Inhibitoren, das eine Bindung an die Hinge-Region im katalytischen Zentrum der Kinase hinreichend ermöglicht, aufweisen. Es ist daher möglich, aber nicht zwingend notwendig, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I anders an die Kinasen binden und eine solche inhibitorische Wirkung hervorrufen.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I inhibieren im wesentlichen die Polo Like Kinasen, worauf auch deren Wirkung zum Beispiel gegen Krebs, wie solide Tumoren und Leukämie, Autoimmunerkrankungen wie Psoriasis, Alopezie, und Multiple Sklerose, Chemotherapeutika-induzierte Alopezie und Mukositis, kardiovaskulare Erkrankungen, wie Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, infektiöse Erkrankungen, wie z.B. durch unizellulare Parasiten, wie Trypanosoma, Toxoplasma oder Plasmodium, oder durch Pilze hervorgerufen, nephrologische Erkrankungen, wie z.B. Glomerulonephritis, chronische neurodegenerative Erkrankungen, wie Huntington's Erkrankung, amyotropisch laterale Sklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, akute neurodegenerative Erkrankungen, wie Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, virale Infektionen, wie z.B. Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B und C, und HIV Erkrankungen basiert.
- Unter Stereoisomeren sind E/Z- und R/S-Isomeren zu verstehen sowie Gemische aus E/Z- und R/S-Isomeren.
- Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl, zu verstehen.
- Unter Alkoxy ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest, wie beispielsweise Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butyloxy, Isobutyloxy, sek. Butyloxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy, Nonyloxy oder Decyloxy zu verstehen.
- Die Alkenyl-Substituenten sind jeweils geradkettig oder verzweigt, wobei beispielsweise folgenden Reste gemeint sind: Vinyl, Propen-1-yl, Propen-2-y1, But-1-en-1-yl, But-1-en-2-yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-2-yl, 2-Methyl-prop-2-en-1-yl, 2-Methyl-prop-1-en-1-yl, But-1-en-3-yl, But-3-en-1-yl, Allyl.
- Unter Alkinyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkinyl-Rest zu verstehen, der 2–6, bevorzugt 2–4 C-Atome enthält. Beispielsweise seien die folgenden Reste genannt: Acetylen, Propin-1-yl, Propin-3-yl, But-1-in-1-yl, But-1-in-4-yl, But-2-in-1-yl, But-1-in-3-yl, etc.
- Heterocycloalkyl steht für einen 3–6 Kohlenstoffatome umfassenden Alkylring, der anstelle des Kohlenstoffes ein oder mehrere, gleich oder verschiedene Heteroatome, wie z.B. Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können
und an einem oder mehreren Kohlenstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen gegebenenfalls unabhängig voneinander einen weiteren Substituenten enthalten kann. Substituenten am Heterocycloalkylring können sein:
Cyano, Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxyalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Aryl oder die Gruppe -NR3R4, -CO-NR3R4, -SO2R3 oder -SO2NR3R4. - Als Heterocycloalkyl seien z.B. genannt: Oxiranyl, Oxethanyl, Aziridinyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Dioxolanyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Dioxanyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Dithianyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Trithianyl, Chinuclidinyl, Pyrolidonyl, N-Methylpyrolidinyl, 2-Hydroxymethylpyrolidinyl, 3-Hydroxypyrolidinyl, N-Methylpiperazinyl, N-Acetylpiperazinyl, N-Methylsulfonylpiperazinyl, 4-Hydroxypiperidinyl, 4-Aminocarbonylpiperidinyl, 2-Hydroxyethylpiperidinyl, 4-Hydroxymethylpiperidinyl, Nortropinyl, 1,1-Dioxo-thiomorpholinyl, etc.
- Unter Cycloalkyl sind monocyclische Alkylringe wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, aber auch bicyclische Ringe oder tricyclische Ringe wie zum Beispiel Adamantanyl zu verstehen. Das Cycloalkyl kann gegebenenfalls auch benzokondensiert sein, wie z.B. (Tetralin)yl etc.
- Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.
- Der Arylrest hat jeweils 6–12 Kohlenstoffatome wie beispielsweise Naphthyl, Biphenyl und insbesondere Phenyl.
- Der Heteroarylrest umfaßt jeweils 3–16 Ringatome und kann anstelle des Kohlenstoffs ein oder mehrere, gleiche oder verschiedene Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel im Ring enthalten, und kann mono-, bi- oder tricyclisch sein, und kann zusätzlich jeweils benzokondensiert sein.
- Beispielsweise seien genannt:
Thienyl, Furanyl, Pyrroidinylyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, etc. und Benzoderivate davon, wie z.B. Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Indolyl, Isoindolyl, etc.; oder Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, etc. und Benzoderivate davon, wie z.B. Chinolyl, Isochinolyl, etc.; oder Oxepinyl,
Azocinyl, Indolizinyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Purinyl, etc. und Benzoderivate davon; oder Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxazinyl, Xanthenyl, Tetralinyl etc. - Bevorzugte Heteroarylreste sind zum Beispiel 5-Ringheteroaromaten, wie Thiophen, Furanyl, Oxazolyl, Thiazol, Imidazolyl und Benzoderivate davon und 6-Ring-Heteroaromaten, wie Pyridinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und Benzoderivate davon.
- Der Arylrest umfaßt jeweils 3–12 Kohlenstoffatome und kann jeweils benzokondensiert sein.
- Beispielsweise seien genannt: Cyclopropenyl, Cyclopentadienyl, Phenyl, Tropyl, Cyclooctadienyl, Indenyl, Naphthyl, Azulenyl, Biphenyl, Fluorenyl, Anthracenyl, Tetralinyl etc.
- Unter Isomeren sind chemische Verbindungen der gleichen Summenformel aber unterschiedlicher chemischer Struktur zu verstehen. Man unterscheidet im allgemeinen Konstitutionsisomere und Stereoisomere.
- Konstitutionsisomere besitzen die gleiche Summenformel, unterscheiden sich jedoch durch die Verknüpfungsweise ihrer Atome oder Atomgruppen. Hierzu zählen Funktionelle Isomere, Stellungsisomere, Tautomere oder Valenzisomere.
- Stereoisomere haben grundsätzlich die gleiche Struktur (Konstitution) – und damit auch die gleiche Summenformel – unterscheiden sich aber durch die räumliche Anordnung der Atome.
- Man unterscheidet im allgemeinen Konfigurationsisomere und Konformationsisomere. Konfigurationsisomere sind Stereoisomere, die sich nur durch Bindungsbruch ineinander überführen lassen. Hierzu zählen Enantiomere, Diastereomere und E/Z (cis/trans) Isomere.
- Enantiomere sind Stereoisomere, die sich wie Bild und Spiegelbild zueinander verhalten und keine Symmetrieebene aufweisen. Alle Stereoisomere, die keine Enantiomere sind, bezeichnet man als Diastereomere. Ein Spezialfall sind E/Z (cis/trans) Isomere an Doppelbindungen.
- Konformationsisomere sind Stereoisomere, die sich durch die Drehung von Einfachbindungen ineinander überführen lassen.
- Zur Abgrenzung der Isomerie-Arten voneinander siehe auch die IUPAC Regeln Sektion E (Pure Appl. Chem. 45, 11–30, 1976).
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I beinhalten auch die möglichen tautomeren Formen und umfassen die E- oder Z-Isomeren oder, falls ein chirales Zentrum vorhanden ist, auch die Racemate und Enantiomeren. Hierunter sind auch Doppelbindungsisomeren zu Verstehen.
- Die erfindungsgemäßen Verdbindungen können auch in Form von Solvaten, insbesondere von Hydraten vorliegen, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen demgemäß polare Lösungsmittel, insbesondere von Wasser, als Strukturelement des Kristallgitters der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Der Anteil an polarem Lösungsmittel, insbesondere Wasser kann in einem stöchiometrischen oder auch unstöchiometrischen Verhältnis vorliegen. Bei stöchiometrischen Solvaten, Hydraten spricht man auch von Hemi-, (Semi-), Mono-, Sesqui-, Di-, Tri-, Tetra-, Penta-, usw. Solvaten oder Hydraten.
- Ist eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet, wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze sowie N-Methyl-glukamin, Dimethyl-glukamin, Ethyl-glukamin, Lysin, 1,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy-methyl-amino-methan, Aminopropandiol, Sovak-Base, 1-Amino-2,3,4-butantriol.
- Ist eine basische Funktion enthalten, sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure u.a.
- Als besonders wirksam haben sich solche Verbindungen der algemeinen Formel I gezeigt, in der
Q für Phenyl steht,
A und B unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, -NR3R4, Cyano oder Nitro stehen oder
für gegebenenfalls ein- oder mehrtach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C3-C6-Heterocycloalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO(NR3)-M substituiertes C1-C4-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder C3-C6-Heterocycloalkyl stehen, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann,
oder
für -NR3(CO)-L, -NR3(CO)-NR3-L, -COR6, -O-(CH2)pR6, -CO(NR3)-M, -NR3(CS)NR3R4, -NR3SO2-M, -SO2-NR3R4, -SO2(NR3)-M oder -O-(CH2)pAryl stehen,
p für 0 bis 4 steht,
L für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Hydroxyalkoxy, C1-C6-Alkoxyalkoxy, C3-C6-Heterocycloalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4, substituiertes C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Heterocycloalkyl, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2-Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann, steht,
M für gegebenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit der Gruppe -NR3R4 oder C3-C6-Heterocycloalkyl substituiertes C1-C6-Alkyl steht,
X für -NH- oder -NR5- steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertes C1-C4-Alkyl, C3-Cycloalkyl, Alyl oder Propargyl steht,
R2 für Wasserstoff steht oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, C1-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl oder mit der Gruppe -S-C1-C6-Alkyl, -COR6, -NR3R4, -NR3(CO)-L oder -NR3COOR7 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht,
wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2-Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können
und wobei Aryl, Heteroaryl, C3-C6-Cycloalkyl- und/oder der C3-C6-Heterocycloalkylring jeweils selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertem C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl, Benzyl oder Heteroaryl substituiert sein können,
oder
für die Gruppe -NR3R4, -NR3(CO)-L, -NR3(CS)NR3R4 steht, oder
R2 und R5 gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden, der mindestens einmal durch Stickstoff unterbrochen ist und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2-Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können
und/oder der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -COR6 substituiert sein kann und/oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkoxy oder mit der Gruppe -COR6 substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann,
R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff stehen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C3-C6- Heterocycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkoxy oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -CO-C1-C6-Alkyl oder Aryl stehen, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und wobei der C3-C6-Heterocycloalkylring selbst jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO-NR3R4 substituiert sein kann,
oder
R3 und R4 gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden, der mindestens einmal durch Stickstoff unterbrochen ist und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2-Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können
und/oder der Heterocycloalkylring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl, Cyano, Hydroxy oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann,
R5 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkinyl steht, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und wobei der C3-C6-Heterocycloalkylring selbst jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO-NR3R4 substituiert sein kann,
R6 für Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder die Gruppe -NR3R4 steht,
R7 für -(CH2)n-Aryl oder -(CH2)n-Heteroaryl und
n für 1–6 steht,
bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze. - Ganz besonders wirksam sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
Q für Phenyl steht,
A und B unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO(NR3)-M substituiertes C1-C4-Alkyl oder oder Pyrrolidinyl stehen,
M für gegebenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit der Gruppe -NR3R4 oder C3-C6-Heterocycloalkyl substituiertes C1-C6-Alkyl steht,
X für -NH- steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertes C1-C4-Alkyl steht,
R2 für Wasserstoff steht oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, C1-C6-Alkoxy substituiertes C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkinyl, steht,
R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff stehen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C3-C6-Heterocycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkoxy oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -CO-C1-C6-Alkyl oder Aryl stehen, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und wobei der C3-C6-Heterocycloalkylring selbst jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO-NR3R4 substituiert sein kann,
oder
R3 und R4 gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden, der mindestens einmal durch Stickstoff unterbrochen ist und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2-Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können
und/oder der Heterocycloalkylring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl, Cyano, Hydroxy oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann und
R6 für Hydroxy oder C1-C6-Alkoxy steht,
bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze. - Hervorragend wirksam sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
Q für Phenyl steht,
A und B unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Methoxy oder Pyrrolidinyl stehen,
X für -NH- steht,
R1 für Ethyl steht,
R2 für Ethyl oder Propinyl steht,
bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze. - Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel I, die zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, Chemotherapeutikainduzierter Alopezie und Mukositis, kardiovaskulären Erkrankungen, infektiösen Erkrankungen, nephrologischen Erkrankungen, chronisch und akut neurodegenerativen Erkrankungen und viralen Infektionen.
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel I, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs, soliden Tumoren und Leukämie, Autoimmunerkrankungen Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose, kardiovaskulären Erkrankungen Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, infektiösen Erkrankungen durch unizelluläre Parasiten hervorgerufene Erkrankungen, nephrologischen Erkrankungen Glomerulonephritis, chronisch neurodegenerativen Erkrankungen Huntington's Erkrankung, amyotrophe Lateralsklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, akut neurodegenerativen Erkrankungen Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, und viralen Infektionen Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B und C und HIV.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich verwenden bei Krebs, Autoimmunerkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, infektiöse Erkrankungen, nephrologische Erkrankungen, neurodegenerative Erkrankungen und virale Infektionen.
- Die Erfindung umfaßt auch Arzneimittel die mindestes eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten.
- Solche Arzneimittel finden ihre Verwendung bei der Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, infektiöse Erkrankungen, nephrologische Erkrankungen, neurodegenerative Erkrankungen und virale Infektionen.
- Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in den Arzneimitteln mit geeigneten Formulierungs- und Trägerstoffen gemischt. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit auch ein pharmazeutisches Präperat für die enterale, parenterale und orale Applikation.
- Zur Verwendung der Verbindungen der Formel I als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.
- Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
- Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.
- Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff oder bei Bedarf ein oder mehrere Geschmacksstoffe beigefügt ist.
- Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5–1000 mg, vorzugsweise 50–200 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.
- Die oben beschrieben Formulierungen und Darreichungsformen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
- Insbesondere finde die erfindungsgemäßen Verbindungen als Inhibitoren von Polo-like Kinasen Verwendung. Unter Polo-like Kinase sind insbesondere PlK 1, PlK 2. PlK 3 und PlK 4 zu verstehen.
- Allgemeines Herstellungsschema zur Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
-
- Reaktionsbedingungen: a) Verseifung in Gegenwart. von Pd-tetrakistriphenylphosphin und Barbitursäure; b) Kondensation mit Aldehyden; c) Verseifung in Gegenwart. von Pd-tetrakis-triphenylphosphin und Barbitursäure; d) Amidbildung aus der freien Carbonsäure; e) Kondensation mit Aldehyden; f) Amidbildung aus der freien Carbonsäure.
- Die Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I kann prinzipiell über zwei alternative Synthese-Routen erfolgen. Die Verfahrensvariante I umfasst ausgehend von dem bereits in der internationalen Anmeldung W003/093249 beschriebenen Ausgangsmaterial 1 die Zwischenprodukte 2 und 3. Die Verfahrensvariante II umfasst ausgehend von dem gleichen Startmaterial 1 die Zwischenprodukte 4 und 5. Beide Verfahrensvarianten eignen sich ebenfalls für den Einsatz in parallelsynthetischen Herstellungsverfahren von Verbindungen der allgemeinen Formel I. In Abhängigkeit vom Verfahren können die Reste X-R2 bzw. Q der erfindungsgemäßen Testverbindungen auf der jeweils letzten Synthesestufe breit variiert werden.
- In der Verfahrensvariante I wurde bei der Umsetzung des Zwischenproduktes 2 zum Zwischenprodukt 3 die Bildung eines Nebenproduktes 6 beobachtet. Hierbei findet neben der planmäßigen Verseifung der Allylester-Funktionalität überraschenderweise eine zusätzliche Decarboxylierung statt.
-
- Reaktionsbedingungen: g) Verseifung in Ggwt. von Pd-tetrakistriphenylphopshin und Barbitursäure bei erhöhter Temperatur.
- 1. Herstellung der erfindungsgemäßen Zwischenprodukte der Formel (2)
- Zwischenprodukt (ZP1) 5-(1-(4-Bromo-phenyl)-meth-(Z)-ylidene]-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-(2Z)-ylidene]-cyano-acetic acid allyl ester
- 1.01 g des im Patent XYZ beschriebenen Ausgangsmaterials (4.0 mmol) werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 740 mg (4.0 mmol) p-Brombenzaldehyd und 0.04 mL Piperidin versetzt und 48 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird anschliessend fast bis zur vollständigen Trockne eingeengt und ohne weitere Aufarbeitung durch Kristallisation aus Essigester gereinigt. Man erhält 938 mg (56%) der Titelverbindung als pH-abhängiges (E/Z)-Isomerengemisch.
1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1.30 (t, 3H); 4.28 (q, 2H); 4.77 (m, 2H); 5.31 (m, 1H); 5.41 (m, 1H); 6.01 (m, 1H); 7.66 (d, 2H); 7.82 (d, 2H); 7.88 (s, 1H) Ppm. - In analoger Verfahrensweise werden auch hergestellt: Tabelle 1: Aldehyd-Kondensate
- 2. Herstellung der erfindungsgemäßen Zwischenprodukte der Formel
- Zwischenprodukt (ZP14) Cyano-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-(4-pyrrolidin-1-yl-phenyl)-meth-(Z)-ylidene]-thiazolidin-(2Z)-ylidene]-essigsäure
- 1.0 g (ca. 2.44 mmol) Cyano-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-(4-pyrrol-idin-1-yl-phenyl)-meth-(Z)-ylidene]-thiazolidin-(2Z)-ylidene]-essigsäureallylester werden zusammen mit 341 mg (2.66 mmol) Barbitursäure und 277 mg (0.24 mmol) Palladium-tetrakistriphenylphosphin in 10 ml Tetrahydrofuran für 24 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Rohprodukt mit Essigester versetzt und der gebildete Niederschlag abgesaugt. Das so isolierte Produkt (648 mg, 71%) wird ohne weitere Reinigung in die Folgestufen eingesetzt.
1H-NMR (DMSO-d6, über IC2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1.25 (t, 3H); 1.97 (m, 4H); 3.38 (m, 4H); 4.27 (q, 2N); 6.72 (m, 2H), 7. 5–7.65 (m, 2H), 7.71 (s, 1H) ppm. - Herstellung der Zwischenprodukte der Formeln (4) und (5) gemäß der Verfahrensvariante II
- ZP15 2-Cyano-2-(3-ethyl-4-oxo-3-yl-meth-(Z)-ylidene]-thiazolidin-(2Z)-ylidene]-acetic acid
- 40 g (ca. 0.16 mol) des bereits in der Patentanmeldung WO 03/093249 beschrieben Allylesters werden zusammen mit 22.18 g (~ 0.17 mmol) Barbitursäure und 18.3 g (10 mol%) Palladium-tetrakis-triphenylphosphin in 50 mL THF uber einen Zeitraum von 72 bei Raumtemperatur gerührt. Nach DC-Kontrolle der Reaktionsmischung wird das Solvens i.Vak. entfernt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in die Folgereaktionen eingesetzt und enthält ca. 50% der gewünschten Carbonsäure.
- Eine analysenreine Probe wurde durch Filtration und anschliessendes Auskochen des Filterkuchens mit Toluene erhalten.
1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1,20 (t, 3H); 3.60 (s, 2H); 4.12 (q, 2H); 11,1 (s, 1H) ppm. - ZP16 2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-3-yl-meth-(Z)-ylidene]-thiazolidin-(2Z)-ylidene]-N-ethyl-acetamide
- 15 g des Rohproduktes 2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-3-yl-meth-(Z)-ylidene]-thiazolidin-(2Z)-ylidene]-essigsäure werden zusammen mit 21.2 mL Ethylamin und 11.8 g Natrium-hydrogencarbonat in 200 mL DMF vorgelegt. Nach 30 min. Rühren bei Raumtempertatur gibt man 13.8 g TBTU hinzu und rührt die Reaktionmischung weiter über Nacht bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung wird das Rohprodukt mit Essigester versetzt. Die wäßrige Phase wird noch zweimal mit je 100 mL Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit ges. Natriumhydrogenvarbonat-Lsg. und ges. Natrium-chlorid-Lsg. extrahiert. Anschliessend wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt.
- Durch Kristallisation aus Ethanol werden aus dem Rohprodukt 4.05 g (48% bezogen auf den angegebenen Gehalt an 2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-3-yl-meth-(Z)-ylidene]-thiazolidin-(2Z)-ylidene]-essigsäure im Rohprodukt) des gewünschten Produktes isoliert.
1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1.00 (t, 3H); 1.16 (t, 3H); 3.14 (m, 2H); 3.77 (s, 2H); 4.05 (q, 2H); 7.74 (m, 1H) ppm. - In analoger Verfahrensweise werden auch hergestellt:
- Tabelle 3a: Amide
- 3. Herstellung der erfindungsgemäßen Endprodukte
- Beispiel 1 2-Cyano-N-ethyl-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-(4-pyrrolidin-1-yl-phenyl)-meth-(Z)-ylidene]-thiazolidin-(2Z)-ylidene]-acetamide
- 50 mg (0.14 mmol) Cyano-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-(4-pyrrolidin-1-yl-phenyl)-meth-(Z)-ylidenej-thiazolidin-(2Z)-ylidene]-essigsäure werden zusammen mit 0.2 mL (0.41 mmol) Ethylamin (2M in THF) und 154 mg (0.41 mmol) HATU in mL DMF vorgelegt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Rohprodukt mit Essigester versetzt 3 mal mit je 10 mL Wasser extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgt säulenchromatographisch an Kieselgel. Man isoliert 32 mg (60%) eines gelben Feststoffes.
- Alternativ zu der Darstellung der Amide über die freien Carbonsäuren lassen sich die korrespondierenden Verbindungen auch durch Kondensation der entsprechenden Amide mit Aldehyden darstellen:
- 50 mg (0.21 mmol) 2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-3-yl-meth-(Z)-ylidene]-thiazolidin-(2Z)-ylidene]-N-ethyl-acetamid werden zusammen mit 53 mg (0.30 mmol) 4-Pyrrolidin-1-yl-benzaldehyd und 10 μL Piperidin in 10 mL THF bei s Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das gewünschte Produkt abfiltriert; das Filtrat wird verworfen. Man isoliert 54 mg (70%) eines gelben Feststoffes. Alternativ dazu kann die Isolierung des gewünschten Produktes durch wäßrige Aufarbeitung mit Essigsäureethylester, Trocknen über Natrium-sulfat und abschliessende säulenchromatographische Reinigung des Rohproduktes an Kieselgel erfolgen.
1H-NMR (DMSO-d6, über KZCO3 gelagert, Hauptisomer; Messung bei 350 K durchgeführt): δ = 1.13 (t, 3H); 1.29 (t, 3H); 2.02 (m, 4H); 3.25 (q, 2H); 3.36 (m, 4H); 4.29 (q, 2H); 6.72 (d, 2H); 7.52 (d, 2H); 7.57 (s, 1H); 7.62 (s, 1H) ppm. - In analoger Verfahrensweise werden auch hergestellt: Tabelle 3: Amide
- Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die biologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen ohne die Wirkung der Verbindungen auf diese Beispiele zu beschränken:
- PLK Enzym-Assay
- Rekombinantes humanes Plk-1 (6xHis) wurde aus Bakulovirus-infizierten Insektenzellen (Hi5) gereinigt.
- 10 ng (rekombinant hergestelltes, gereinigtes) PLK Enzym wird für 90 min bei Raumtemperatur mit biotinyliertem Casein und 33P-γ-ATP als Substrat in einem Volumen von 15 μl in 384well Greiner Small Volume Microtiterplatten inkubiert (Endkonzetrationen im Puffer: 660 ng/ml PLK; 0.7 μM Casein, 0.5 μM ATP inkl. 400 nCi/ml 33P-γ-ATP; 10 mM MgCl2, 1 mM MnCl2; 0.01 % NP40; 1 mM DTT, Proteaseinhibitoren; 0.1 mM Na2VO3 in 50 mM HEPES pH 7.5). Zum Beenden der Reaktion wird 5 μl Stoplösung (500 μM ATP; 500 mM EDTA; 1% Triton X100; 100 mg/ml Streptavidin coated SPA Beads in PBS) zugesetzt. Nach verschließen der Microtiterplatte durch Folie werden die Beads durch Zentrifugation (10 min, 1500 rpm) sedimentiert. Der Einbau von 33P-γ-ATP in Casein wird als Maß der Enzymaktivität durch ß-Counting bestimmt. Das Maß der Inhibitoraktivität wird gegen eine Lösungsmittelkontroll (= ungehemmte Enzymaktivität = 0% Inhibition) und den Mittelwert von mehreren Ansätzen die 300 μM Wortmannin enthielten (= voll gehemmte Enzymaktivität = 100% Inhibition) referenziert.
- Testsubstanzen werden in verschiedenen Konzentrationen (0 μM, sowie im Bereich 0,01–30 μM) eingesetzt. Die finale Konzentration des Lösungsmittels Dimethylsulfoxid beträgt in allen Ansätzen 1,5%.
- Proliferationsassay
- Kultivierte humane MaTu Brusttumorzellen wurden in einer Dichte von 5000 Zellen/Meßpunkt in einer 96-Loch Multititerplatte in 200 μl des entsprechenden Wachstumsmediums ausplattiert. Nach 24 Stunden wurden die Zellen einer Platte (Nullpunkt-Platte) mit Kristallviolett gefärbt (s.u.), während das Medium der anderen Platten durch frisches Kulturmedium (200 μl), dem die Testsubstanzen in verschiedenen Konzentrationen (0 μM, sowie im Bereich 0,01– 30 μM; die finale Konzentration des Lösungsmittels Dimethylsulfoxid betrug 0,5%) zugesetzt waren, ersetzt. Die Zellen wurden für 4 Tage in Anwesenheit der Testsubstanzen inkubiert. Die Zellproliferation wurde durch Färbung der Zellen mit Kristallviolett bestimmt: Die Zellen wurden durch Zugabe von 20 μl/Meßpunkt einer 11 %igen Glutaraldehyd-Lösung 15 min bei Raumtemperatur fixiert. Nach dreimaligem Waschen der fixierten Zellen mit Wasser wurden die Platten bei Raumtemperatur getrocknet. Die Zellen wurden durch Zugabe von 100 μl/Meßpunkt einer 0,1%igen Kristallviolett-Lösung (pH durch Zugabe von Essigsäure auf pH3 eingestellt) gefärbt. Nach dreimaligem Waschen der gefärbten Zellen mit Wasser wurden die Platten bei Raumtemperatur getrocknet. Der Farbstoff wurde durch Zugabe von 100 μl/Meßpunkt einer 10%igen Essigsäure-Lösung gelöst. Die Extinktion wurde photometrisch bei einer Wellenlänge von 595 nm bestimmt. Die prozentuale Änderung des Zellwachstums wurde durch Normalisierung der Meßwerte auf die Extinktionwerte der Nullpunktplatte (= 0%) und die Extinktion der unbehandelten (0 μM) Zellen (= 100%) berechnet.
- Tabelle 1: Assay-Daten
- Aus der Tabelle 1 ist somit zu erkennen, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowohl am Enzym als auch im Prolieferationstest nanomolare Inhibition aufweisen.
Claims (12)
- Verbindungen der allgemeinen Formel Iin der Q für Aryl steht, A und B unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, -NR3R4, Cyano oder Nitro stehen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C3-C6-Heterocycloalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO(NR3)-M substituiertes C1-C4-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder C3-C6-Heterocycloalkyl stehen, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann, oder für -NR3(CO)-L, -NR3(CO)-NR3-L, -COR6, -O-(CH2)pR6, -CO(NR3)-M, -NR3(CS)NR3R4, -NR3SO2-M, -SO2-NR3R4, -SO2(NR3)-M oder -O-(CH2)pAryl stehen, p für 0 bis 4 steht, L für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Hydroxyalkoxy, C1-C6-Alkoxyalkoxy, C3-C6-Heterocycloalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4, substituiertes C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Heterocycloalkyl, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2-Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann, steht, M für gegebenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit der Gruppe -NR3R4 oder C3-C6-Heterocycloalkyl substituiertes C1-C6-Alkyl steht, X für -NH- oder -NR5- steht, R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertes C1-C4-Alkyl, C3-Cycloalkyl, Allyl oder Propargyl steht, R2 für Wasserstoff steht oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, C1-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl oder mit der Gruppe -S-C1-C6-Alkyl, -COR6, -NR3R4, -NR3(CO)-L oder -NR3COOR7 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkenyl, C1- C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2-Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und wobei Aryl, Heteroaryl, C3-C6-Cycloalkyl- und/oder der C3-C6-Heterocycloalkylring jeweils selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertem C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl, Benzyl oder Heteroaryl substituiert sein können, oder für die Gruppe -NR3R4, -NR3(CO)-L, -NR3(CS)NR3R4 steht, oder R2 und R5 gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden, der mindestens einmal durch Stickstoff unterbrochen ist und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2-Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -COR6 substituiert sein kann und/oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkoxy oder mit der Gruppe -COR6 substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff stehen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C3-C6-Heterocycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkoxy oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -CO-C1-C6-Alkyl oder Aryl stehen, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und wobei der C3-C6-Heterocycloalkylring selbst jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO-NR3R4 substituiert sein kann, oder R3 und R4 gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden, der mindestens einmal durch Stickstoff unterbrochen ist und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2-Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Heterocycloalkylring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6- Alkoxyalkyl, Cyano, Hydroxy oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann, R5 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkinyl steht, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und wobei der C3-C6-Heterocycloalkylring selbst jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO-NR3R4 substituiert sein kann, R6 für Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder die Gruppe -NR3R4 steht, R7 für -(CH2)n-Aryl oder -(CH2)n-Heteroaryl und n für 1–6 steht, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
- Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 1, in der Q für Phenyl steht, A und B unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, -NR3R4, Cyano oder Nitro stehen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C3-C6-Heterocycloalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO(NR3)-M substituiertes C1-C4-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder C3-C6-Heterocycloalkyl stehen, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann, oder für -NR3(CO)-L, -NR3(CO)-NR3-L, -COR6, -O-(CH2)pR6, -CO(NR3)-M, -NR3(CS)NR3R4, -NR3SO2-M, -SO2-NR3R4, -SO2(NR3)-M oder -O-(CH2)pAryl stehen, p für 0 bis 4 steht, L für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Hydroxyalkoxy, C1-C6-Alkoxyalkoxy, C3-C6-Heterocycloalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4, substituiertes C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Heterocycloalkyl, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2-Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann, steht, M für gegebenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit der Gruppe -NR3R4 oder C3-C6-Heterocycloalkyl substituiertes C1-C6-Alkyl steht, X für -NH- oder -NR5- steht, R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertes C1-C4-Alkyl, C3-Cycloalkyl, Allyl oder Propargyl steht, R2 für Wasserstoff steht oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, C1-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl oder mit der Gruppe -S-C1-C6-Alkyl, -COR6, -NR3R4, -NR3(CO)-L oder -NR3COOR7 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2-Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und wobei Aryl, Heteroaryl, C3-C6-Cycloalkyl- und/oder der C3-C6-Heterocycloalkylring jeweils selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertem C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl, Benzyl oder Heteroaryl substituiert sein können, oder für die Gruppe -NR3R4, -NR3(CO)-L, -NR3(CS)NR3R4 steht, oder R2 und R5 gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden, der mindestens einmal durch Stickstoff unterbrochen ist und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2-Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -COR6 substituiert sein kann und/oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkoxy oder mit der Gruppe -COR6 substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff stehen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C3-C6-Heterocycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkoxy oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -CO-C1-C6-Alkyl oder Aryl stehen, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und wobei der C3-C6-Heterocycloalkylring selbst jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6- Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO-NR3R4 substituiert sein kann, oder R3 und R4 gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden, der mindestens einmal durch Stickstoff unterbrochen ist und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2-Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Heterocycloalkylring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl, Cyano, Hydroxy oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann, R5 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkinyl steht, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und wobei der C3-C6-Heterocycloalkylring selbst jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO-NR3R4 substituiert sein kann, R6 für Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder die Gruppe -NR3R4 steht, R7 für -(CH2)n-Aryl oder -(CH2)n-Neteroaryl und n für 1–6 steht, bedeuten, sowie deren Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
- Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 1 oder 2, in der Q für Phenyl steht, A und B unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO(NR3)-M substituiertes C1-C4-Alkyl oder oder Pyrrolidinyl stehen, M für gegebenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit der Gruppe -NR3R4 oder C3-C6-Heterocycloalkyl substituiertes C1-C6-Alkyl steht, X für -NH- steht, R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertes C1-C4-Alkyl steht, R2 für Wasserstoff steht oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, C1-C6-Alkoxy substituiertes C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkinyl, steht, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff stehen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C3-C6-Heterocycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkoxy oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -CO-C1-C6-Alkyl oder Aryl stehen, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und wobei der C3-C6-Heterocycloalkylring selbst jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO-NR3R4 substituiert sein kann, oder R3 und R4 gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden, der mindestens einmal durch Stickstoff unterbrochen ist und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2-Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Heterocycloalkylring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl, Cyano, Hydroxy oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann und R6 für Hydroxy oder C1-C6-Alkoxy steht, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
- Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der vorgenannten Ansprüche, in der Q für Phenyl steht, A und B unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Methoxy oder Pyrrolidinyl stehen, X für -NH- steht, R1 für Ethyl steht, R2 für Ethyl oder Propinyl steht, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
- Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, Chemotherapeutika-induzierter Alopezie und Mukositis, kardiovaskulären Erkrankungen, infektiösen Erkrankungen, nephrologischen Erkrankungen, chronisch und akut neurodegenerativen Erkrankungen und viralen Infektionen.
- Verwendung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass unter Krebs solide Tumoren und Leukämie, unter Autoimmunerkrankungen Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose, unter kardiovaskulären Erkrankungen Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, unter infektiösen Erkrankungen durch unizelluläre Parasiten hervorgerufene Erkrankungen, unter nephrologischen Erkrankungen Glomerulonephritis, unter chronisch neurodegenerativen Erkrankungen Huntington's Erkrankung, amyotrophe Lateralsklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, unter akut neurodegenerativen Erkrankungen Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, und unter viralen Infektionen Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B und C und HIV Erkrankungen zu verstehen sind.
- Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 enthalten.
- Arzneimittel gemäß Anspruch 7, zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, infektiöse Erkrankungen, nephrologische Erkrankungen, neurodegenerative Erkrankungen und virale Infektionen.
- Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 oder Arzneimittel gemäß den Ansprüchen 7 oder 8 mit geeigneten Formulierungs- und Trägerstoffen.
- Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, und der Arzneimitteln, gemäß Ansprüche 7 oder 8 als Inhibitoren der Polo-like Kinasen.
- Verwendung gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Kinase Plk1, Plk2, Plk3 oder Plk4 ist.
- Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, in Form eines pharmazeutischen Präparates für die enterale, parenterale und orale Applikation.
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