DE10332487A1

DE10332487A1 - Ambroxol für die Behandlung von chronisch nozizeptiven Schmerzen

Info

Publication number: DE10332487A1
Application number: DE10332487A
Authority: DE
Inventors: Thomas Weiser; Klaus Klinder; Wolfram Gaida
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2003-07-16
Filing date: 2003-07-16
Publication date: 2005-02-10
Also published as: CA2532301A1; WO2005007146A1; EP1648434A1; JP2009513550A; US20050014847A1

Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Ambroxol und dessen pharmakologisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von chronisch nozizeptiven Schmerzen.

Description

Hintergrund der Erfindung

Der Wirkstoff Ambroxol (trans-4-(2-Amino-3,5-dibrombenzylamino)-cyclohexanol) ist ein bekanntes Lokalanästhetikum, Antitussivum und Expektorant. Darüber hinaus ist die Wirkung von Ambroxol als Natriumkanalblocker in der Literatur (Society for Neuroscience Abstracts, 2000, Vol. 26, No. 1–2) beschrieben.

Die potentielle Wirkung von Natriumkanalblockern als Schmerzmittel ist ebenfalls aus dem Stand der Technik bekannt (Mao und Chen(2000), Pain 87, 7–17). Bekannte Natriumkanalblocker eignen sich jedoch nicht grundsätzlich zur Behandlung chronischer Schmerzen, da sie präferrentiell solche Natriumkanäle hemmen, die eine untergeordnete Rolle für die Entstehung und Weiterleitung noxischer Signale in sensorischen Neuronen spielen, d.h. solche, die durch Tetrodotoxin gehemmt werden können, im Gegensatz zu Tetrodotoxin-resistenten neuronalen Natriumkanälen (Rush und Elliott (1997), Neuroscience Letters 226, 95–98; Scholz et al. (1998); Journal of Neurophysiology 79, 1746–1754; Song et al. (1997), Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 282, 707–714).

Bekannte Natriumkanalblocker wirken in der Regel selektiv über eine Blockade der Natriumkanäle. Darüber hinaus sind diese teilweise nicht oral applizierbar und zeigen häufig kardiovaskuläre sowie zentralnervöse Nebenwirkungen (Groban, 2003, Regional Anesthesia and Pain Medicine 28, 3–11, Webb und Kamali, 1998, Pain 76, 357–363).

Aus dem Stand der Technik ist weiterhin bekannt, dass Calciumkanalblocker und AMPA-Rezeptor-Agonisten (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionat) eine gute Wirkung in Schmerzmodellen zeigen (Sluka, 1998, JPET 287, 232–237; Saegusa, Matsuda, Tanabe, 2002, Neurosci Res 43, 1–7; Szekely et al, 1997, Europ J Pharmacol 336, 143–154).

Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung einen Wirkstoff für die Behandlung von chronisch nozizeptiven Schmerzen, insbesondere von Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, Eingeweideschmerz, Schmerzen bei Tumorerkrankungen, Reizdarm (Irritable Bowel Syndrome, IBS) oder Fibromyalgie bereitzustellen, welcher keine oder nur unwesentliche zentralnervöse und kardiovaskuläre Nebenwirkungen aufweist. Zusätzlich sollte der bereitzustellende Wirkstoff neben einer stark antinozizeptiven Wirkung für eine orale Gabe geeignet sein, und somit eine gute Bioverfügbarkeit aufweisen.

Beschreibung der Erfindung
Überraschender Weise zeigt Ambroxol eine sehr gute Wirkung bei der Behandlung von chronisch nozizeptiven Schmerzen, insbesondere von Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, Eingeweideschmerz, Schmerzen bei Tumorerkrankungen, "Irritable bowel Syndrome", die u. a. auf einer Blockade von Natriumkanälen beruht. Bei einer pharmakologisch wirksamen Dosis treten keine zentralnervösen und kardiovaskulären Nebenwirkungen auf. Überraschenderweise zeigt Ambroxol auch sehr gute Wirkungen als Calciumkanalblocker und als AMPA-Rezeptor-Antagonist, welche eine zusätzliche stark antinozizeptive Wirkung bedingen.
Die Erfindung betrifft daher die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von chronisch nozizeptiven Schmerzen.
Bevorzugt ist die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Osteoarthritis.
Ebenfalls bevorzugt ist die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des Reizdarms ("Irritable Bowel Syndrome").
Weiterhin bevorzugt ist die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Fibromyalgie.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Eingeweideschmerzen.
Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von rheumatoider Arthritis.
Ebenfalls insbesondere bevorzugt ist die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von chronischen Schmerzen bei Tumorerkrankungen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung enthaltend Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze.
Ebenfalls bevorzugt ist die oben beschriebene Verwendung von Ambroxol, wobei Ambroxol in einer Tagesdosis von 30 mg bis 4000 mg, vorzugsweise von 150 mg bis 3000 mg, besonders bevorzugt von 350 mg bis 2500 mg, insbesondere bevorzugt von 500 mg bis 2000 mg, eingesetzt wird.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Ambroxol und einen oder mehrere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Analgetika, NSAIDs, Arylessigsäurederivate, Arylpropionsäurederivate, Anthranilsäurederivate, Pyrazolonderivate, Oxicame, Opioden, Antikonvulsiva, Lokalanästhetika, Antidepressiva und Glutamatrezeptorantagonisten, vorzugsweise Salicylsäurederivate, insbesondere Acetylsalicylsäure, Diclofenac, Ibuprofen, Indometacin, Paracetamol, Flufenaminsäure, Mefenaminsäure, Morphin, Pethidin, Methadon, Fentanyl, Buprenorphin, Tramadol, Gabapentin, Pregabalin, Carbamazepin, Lamotrigin, Topiramat, Phenytoin, Levitiracetam, Procain, Lidocain, Mepivacain, Articain, Prilocain, Etidocain, Bupivacain, Ropivacain, Amitryptilin, Paroxetin, Citalopram, Bupropion, Duxoletine, Ketamin, Memantin, 2,3-Benzodiazepine, Gyki-Verbindungen und Quinoxalin-dione.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Analgetika, NSAIDs, Arylessigsäurederivate, Arylpropionsäurederivate, Anthranilsäurederivate, Pyrazolonderivate, Oxicame, Opioiden, Antikonvulsiva, Lokalanästhetika, Antidepressiva und Glutamatrezeptorantagonisten, vorzugsweise Salicylsäurederivate, insbesondere Acetylsalicylsäure, Diclofenac, Ibuprofen, Indometacin, Flufenaminsäure, Mefenaminsäure, Morphin, Pethidin, Methadon, Fentanyl, Buprenorphin, Tramadol, Gabapentin, Pregabalin, Carbamazepin, Lamotrigin, Topiramat, Phenytoin, Levitiracetam, Procain, Lidocain, Mepivacain, Articain, Prilocain, Etidocain, Bupivacain, Ropivacain, Amitryptilin, Paroxetin, Citalopram, Bupropion, Duxoletine, Ketamin, Memantin, 2,3-Benzodiazepine, Gyki-Verbindungen und Quinoxalin-dione.
Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung von Ambroxol zur Behandlung von Patienten mit chronisch nozizeptivem Schmerz in Verbindung mit anderen Formen des Schmerzes, beispielsweise Mischformen chronischer Schmerzen, chronisch neuropathischen Schmerzen oder akuten Schmerzen, vorzugsweise chronisch neuropathischen Schmerzen.
Unter der Bezeichnung Ambroxol sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung sowohl die Base Ambroxol, als auch deren Solvate oder Hydrate zu verstehen, vorzugsweise die Base Ambroxol.
Zur Salzbildung von Ambroxol geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Oxasäure, Malonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure und Methansulfonsäure, vorzugsweise Salzsäure.
Die erfindungsgemäße Wirkung von Ambroxol soll durch nachfolgende Beispiele erläutert werden. Diese dienen lediglich zur Veranschaulichung der Erfindung und sind nicht als limitierend anzusehen.
Ambroxol zeigt eine antinozizeptive Wirkung, die u.a. auf einer Blockade spannungsabhängiger Natriumkanäle beruht. Im Gegensatz zu beschriebenen klinisch verwendeten Natriumkanalblockern inhibiert Ambroxol präferrentiell Tetrodotoxin-resistente Natriumkanäle in nozizeptiven C-Faser Neuronen. Deren besondere Relevanz für entzündliche und chronische Schmerzzustände wurde in vivo belegt (Waxman et al. (1999) Proc Nat Acad Sci USA 96, 7635–7639; Khasar et al. (1998), Neurosci Lett 256, 17–20, (Laird JMA et al., 2001, BJP 134, 1742–1748).
In Neuronenkulturen aus den Hinterwurzelganglien adulter Ratten wurden Tetrodotoxin-resistente Natriumkanäle durch 35 μM Ambroxol halbmaximal gehemmt. Tetrodotoxin-sensitive Ströme wurden durch diese Konzentration weit schwächer inhibiert, hier lag die IC₅₀ höher als 100 μM.
Spannungsabhängige Calciumkanäle spielen eine wichtige Rolle bei der Neurotransmission. Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Ambroxol ebenfalls spannungsabhängige Calciumkanäle in Neuronenkulturen aus der Ratte in Konzentrationen von 10 bis 1000 μM blockiert. Es wurden Neuronen aus Hinterwurzelganglien adulter Ratten präpariert und in Kurzzeitkultur genommen. Die Zellen wurden elektrophysiologisch mit der Patch-Clamp Technik (Spannungsklemme) untersucht, und der Stromfluss durch spannungsabhängige Calciumkanäle nach elektrischer Stimulation (Spannungssprünge von –80 mV auf 0 mV Haltepotential für 50 ms) in Abwesenheit und Gegenwart von Ambroxol gemessen.
Ionotrope Glutamatrezeptoren vom AMPA Subtyp sind ebenfalls essentiell für die exzitatorische Neurotransmission. In HEK 293 Zellen, die heterolog humane GluR1/2 Rezeptoren exprimieren, inhibiert Ambroxol überraschenderweise Glutamatinduzierte Membranströme im Konzentrationsbereich von 30–1000 μM.
HEK 293 Zellen, die funktionell rekombinante humane GluR1/2-Rezeptoren exprimierten, wurden elektrophysiologisch mit der Patch-Clamp Technik (Spannungsklemme) untersucht. Die Applikation von 1 mM Glutamat (für 1 s bei einem Haltepotential von –80 mV) induzierte Membranströme, die durch Coapplikation von Ambroxol gehemmt wurden.
Ambroxol kann allein oder in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver, vorzugsweise Tabletten. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
Eine therapeutisch wirksame Tagesdosis beträgt 30 mg bis 4000 mg, vorzugsweise von 150 mg bis 3000 mg, besonders bevorzugt von 350 mg bis 2500 mg, insbesondere bevorzugt von 500 mg bis 2000 mg Ambroxol pro Erwachsenem.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken: Pharmazeutische Formulierungsbeispiele

A) Tabletten pro Tablette

Ambroxol 800 mg

Milchzucker 140 mg

Maisstärke 240 mg

Polyvinylpyrrolidon 20 mg

Magnesiumstearat 10 mg
Ambroxol, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt.
Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpresst.

B) Tabletten pro Tablette

Ambroxol 800 mg

Maisstärke 190 mg

Milchzucker 55 mg

Mikrokristalline Cellulose 35 mg

Polyvinylpyrrolidon 20 mg

Natrium-carboxymethylstärke 30 mg

Magnesiumstearat 10 mg
Ambroxol, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natrium-carboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpresst das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.

C) Dragées pro Dragées

Ambroxol 500 mg

Maisstärke 45 mg

Milchzucker 30 mg

Polyvinylpyrrolidon 5 mg

Magnesiumstearat 5 mg
Ambroxol, Maisstärke, Milchzucker und Polyvinylpyrrolidon werden gut gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse drückt man durch ein Sieb mit 1 mm-Maschenweite, trocknet bei ca. 45°C und schlägt das Granulat anschließend durch dasselbe Sieb. Nach den Zumischen von Magnesiumstearat werden auf einer Tablettiermaschine gewölbte Dragéekerne mit einem Durchmesser von 11 mm gepreßt. Die so hergestellten Dragéekerne werden auf bekannte Weise mit einer Schicht überzogen, die im wesentlichten aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragées werden mit Wachs poliert.

D) Kapseln pro Kapsel

Ambroxol 250 mg

Maisstärke 268,5 mg

Magnesiumstearat 1,5 mg
Ambroxol und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt und getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit Magensiumstearat gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatinekapseln Größe 1 abgefüllt.

E) Parenterale Lösung

Ambroxol 500 mg

Citronensäure-Monohydrat 100 mg

Natriumhydroxid 35 mg

Mannit 1500 mg

Aqua pro inj. 50 ml
Ambroxol wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 4,5 bis 5,5 in Wasser gelöst und mit Mannit als Isotonans versetzt. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Injektionsflaschen abgefüllt, die anschließend mit Gummistopfen verschlossen und autoklaviert werden.

F) Suppositorien
Ambroxol	450 mg
Adeps solidus	1650 mg

Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 40°C wird Ambroxol homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.

G) orale Lösung

Ambroxol 150 mg

Hydroxyethylcellulose 50 mg

Sorbinsäure 5 mg

Sorbit (70%ig) 600 mg

Glycerin 200 mg

Aroma 15 mg

Wasser ad 10 ml

Destilliertes Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren Hydroxyethylcellulose gelöst. Nach Zugabe von Sorbitlösung und Glycerin wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Bei Raumtemperatur werden Sorbinsäure, Aroma und Ambroxol zugegeben. Zur Entlüftung der Suspension wird unter Rühren evakuiert.

H) Salbe
Zusammensetzung g/100 g Salbe
Ambroxol	20 g
Natriumdisulfit	0,1 g
Cetylalkohol	10 g
Stearylalkohol	10 g
Weiße Vaseline	5 g
Parfümöl q.s.
Destilliertes Wasser ad	100 g

Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu einer Salbe verarbeitet.

Claims

Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von chronisch nozizeptiven Schmerzen.
Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Osteoarthritis.
Ebenfalls bevorzugt ist die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des Reizdarms ("Irritable Bowel Syndrome").
Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Fibromyalgie.
Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Eingeweideschmerzen.
Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von rheumathoider Arthritis.
Verwendung einer oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung enthaltend Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass Ambroxol in einer Tagesdosis von 30 bis 4000 mg eingesetzt wird.
Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Ambroxol und einen oder mehrere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Analgetika, Antikonvulsiva, NSAIDs, Arylessigsäurederivate, Anthranilsäurederivate, Opioden, Antikonvulsiva, Lokalanästhetika, Antidepressiva und Glutamatrezeptorantagonisten.
Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Analgetika, Antikonvulsiva, NSAIDs, Arylessigsäurederivate, Anthranilsäurederivate, Opiode, Antikonvulsiva, Lokalanästhetika, Antidepressiva und Glutamatrezeptorantagonisten.
Verwendung von Ambroxol nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und 8 zur Behandlung von Patienten mit chronisch nozizeptivem Schmerz in Verbindung mit anderen Formen des Schmerzes.