DE69607904T2

DE69607904T2 - Potenzierung von Serotonin-Wirkstoffresponz

Info

Publication number: DE69607904T2
Application number: DE69607904T
Authority: DE
Inventors: David Taiwai Wong
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1995-08-16
Filing date: 1996-08-16
Publication date: 2000-10-05
Anticipated expiration: 2016-08-17
Also published as: ATE192042T1; AU6776196A; EP0759299B1; GR3034007T3; DK0759299T3; ES2145977T3; DE69607904D1; EP0759299A1; WO1997006792A1; PT759299E

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Gebiete der Pharmakologie, Medizin und medizinischen Chemie und liefert Verfahren und Zusammensetzungen zur Erhöhung der Verfügbarkeit von Serotonin, Norepinephrin und Dopamin im Gehirn von Patienten.
Während er letzten zwanzig Jahre oder mehr war die Wissenschaft der Pharmakologie besonders an der Physiologie der Neuronen im Gehirn interessiert, die Monoamine enthalten. Es folgte Entdeckung auf Entdeckung in diesem Gebiet und es wurde nun gezeigt, daß Serotonin, Norepinephrin und Dopamin mit einer großen Anzahl an Rezeptoren im Gehirn wechselwirken, die die Prozesse kontrollieren oder beeinflussen, die die Körperorgane und Funktionen regulieren. Insbesondere wurde gefunden, daß Serotonin der Schlüssel zu einer großen Vielzahl an Prozessen ist, die sich ihrerseits sowohl in physiologischen als auch psychologischen Funktionen zeigen.
Die vielleicht dramatischste Entdeckung in der medizinischen Chemie der jüngeren Vergangenheit ist Fluoxetin, ein Serotoninwiederaufnahmeinhibitor, der bei der Behandlung der Depression extrem effektiv ist. Als Wiederaufnahmeinhibitor erhöht es die Verfügbarkeit von Serotonin in der Synapse durch die Verringerung der Aufnahme von Serotonin durch das Serotoninaufnahmetransportsystem. Überschüssige Aufnahme führt zur Depression wie auch anderen Pathologien im zentralen Nervensystem. Fluoxetin ist nicht nur bei Depression besonders wirksam, es ist auch bei der Behandlung von vielen anderen Zuständen wirksam.
Während die primäre Aktivität von Fluoxetin und verwandter Arzneimittel die Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin ist, verbindet die Kaskade an Monoaminprozessen im Gehirn Serotonin sowohl mit Norepinephrin als auch Dopamin. Daher führt die Erhöhung der Verfügbarkeit von Serotonin auch zu einer erhöhten Verfügbarkeit von Norepinephrin und Dopamin.
Es wurde vor kurzem festgestellt, daß die Blockade am Serotoninrezeptor 1A, insbesondere mit Antagonistenaktivität, auch mit der Verfügbarkeit von Serotonin und somit mit Norepinephrin und Dopamin im Gehirn zusammenhängt. Beispielsweise Artigas et al., Arch. Gen. Psychiatry 51, 248-251 (1994), Hjorth, J. Neurochem. 60, 776-779 (1993). Bestimmte 5-HT1A Antagonisten sind jetzt als Verstärker der Serotoninwiederaufnahmeinhibitoren in klinischen Tests. Der vollständige Vorteil der Bereitstellung von Verbindungen, die den 5-HT1A, Rezeptor effektiv blockieren, wurde bisher nicht ausgenutzt, noch wurde das beste Verfahren zur Ausnutzung der Beziehung zwischen dem 5-HT1A, Rezeptor und anderen Serotoninverfahren der medizinischen Fachwelt geliefert.
Das vorliegende Verfahren liefert ein Mittel zur Erhöhung der Verfügbarkeit von Serotonin, Norepinephrin und Dopamin, sogar im Vergleich zur ungewöhnlich erhöhten Verfügbarkeit, die durch die Behandlung mit Fluoxetin und verwandten Arzneimitteln verursacht wird, die hierauf folgten.
In einer Ausführungsform liefert die Erfindung die kombinierte Verwendung eines Serotonin-1A- rezeptorantagonisten und einer Verbindung, die ausgewählt ist aus L-Tryptophan, 5-Hydroxy-L-tryptophan oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz hiervon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verstärkung der Wirkung eines Serotoninwiederaufnahmeinhibitors zur Erhöhung der Verfügbarkeit von Serotonin, Norepinephrin und Dopamin im Gehirn.
In einer weiteren Ausführungsform liefert die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die enthält eine erste Komponente, die ein Serotoninwiederaufnahmeinhibitor ist, eine zweite Komponente, die ein Serotonin-1A-rezeptorantagonist ist, und eine dritte Komponente, die L-Tryptopphan oder 5-Hydroxy-L- tryptophan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon ist.
In einer weiteren Ausführungsform liefen die Erfindung eine phramazeutische Zusammensetzung zur Verstärkung der Wirkung einer ersten Komponente, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Fluoxetin, Venlafaxin, Citalopram, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin, Milnacipran und Duloxetin, bei der Erhöhung der Verfügbarkeit von Serotonin, Norepinephrin und Dopamin im Gehirn, wobei die Zusammensetzung die erste Komponente in Kombination mit einer zweiten Komponente enthält, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Alprenolol. WAY 100135, WAY 100635, Spiperon, Pindolol, (S)-UH-301, Penbutolol, Propranolol, Tertatolol und einer Verbindung der Formel
worin
R&sub1; für eine optionale Methylgruppe steht, die an einem der drei verbindenden Kohlenstoffatome als Substituent vorkommt,
R&sub2; für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4; Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub4; Alkyl)-O-, (C&sub1;-C&sub4; Alkyl)-S(O)p- oder Halogen steht,
R&sub1; für C&sub3;-C&sub8; Cycoalkyl oder eine Bicycloalkylgruppe der folgenden Formel steht
worin a und c unabhängig für 1-5 stehen, b für 0-5 steht und (a+c) größer als 2 ist,
Z steht für eine gerade oder verzweigte C&sub4;-C&sub1;&sub0;-Alkan-, -Alken- oder -Alkingruppe, (C&sub4;-C&sub8; Cycloalkyl), das wahlweise substituiert ist mit C&sub1;-C&sub4; Alkyl oder Phenyl, eine Bicycloalkylgruppe der Formel
worin a und c unabhängig für 1-5 stehen, b für 0-5 steht und (a+c) größer als 2 ist, für wahlweise mit Phenyl substituiertes C&sub2;-C&sub1;&sub0; Alkyl, worin die Phenylgruppe wahlweise mit R&sub2; substituiert sein kann, wie dies vorher definiert wurde, oder für (C&sub1;-C&sub4; Alkyliden)-T-(C&sub1;-C&sub4; Alkyl), worin T für -O-, -S-, -SO- oder -SO&sub2;- steht, worin jedes G unabhängig für eine Bindung oder C&sub1;-C&sub4; Alkyliden steht,
X für -H, -COY, -CN, oder C&sub1;-C&sub4; Alkyl steht,
Y für -OH, -O-(C&sub1;-C&sub4; Alkyl) oder -NH&sub2; steht,
R und Ra' unabhängig für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub3; Alkyl stehen, oder wenn sie mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengenommen werden, einen C&sub3;-C&sub5; Cycloalkylring bilden,
p für 0, 1 oder 2 steht,
A für -O-, -S-, -NH- oder -NCH&sub3;- steht und
m für 0, 1, 2 oder 3 steht,
und mit einer dritten Komponente, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus L-Tryptophan und 5-Hydroxy-L- tryptophan,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Verfahren zur Behandlung eines pathologischen Zustands verwendet werden, der von der verringerten Verfügbarkeit von Serotonin, Dopamin oder Norepinephrin erzeugt wird oder hiervon abhängt, die gekennzeichnet sind durch die Verabreichung einer Zusatztherapie an einen behandlungsbedürftigen Patienten, die eine erste Komponente, eine zweite Komponente und eine dritte Komponente umfaßt.
Ferner ist es eine bevorzugte Art das obige Verfahren der Zusatztherapie auszuführen, worin die zweite Komponente auf eine Weise verabreicht wird, die einen im wesentlichen konstanten Blutspiegel der zweiten Komponente bereitstellt, wobei die Menge ausreicht, um ein im wesentlichen konstantes Verstärkungsmaß der Wirkung der ersten Komponente bereitzustellen. Zusammensetzungen, die zur Ausführung der bevorzugten Art angepaßt sind, werden auch bereitgestellt.
In einem allgemeineren Sinn ist die Ausführungsform unter Verwendung der Verbindungen der ersten, zweiten und ditten Komponente auch ein Verfahren zur Verstärkung der Wirkung der ersten Komponente, worin die erste Komponente ein Serotoninwiederaufnahmeinhibitor im allgemeinen Sinn, die Verbindung der zweiten Komponente ein Antagonist am 5-HT1A Rezeptor im allgemeinen Sinn und die Verbindung der dritten Komponente L-Tryptophan oder 5-Hydroxy-L-tryptophan ist oder ein Salz hiervon.
In diesem Dokument werden alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben und alle Mengen, Mengenverhältnisse und Konzentrationen werden in Gewichtsprozent angegeben, falls nichts anderes angegeben ist.

Die Verbindungen

Fluoxetin, N-Methyl-3-(p-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin wird in der Hydrochloridsalzform und als razemisches Gemisch der zwei Enantiomere vermarktet. Die US 4 314 081 A ist eine frühe Referenz bezüglich der Verbindung. Robertson et al., J. Med. Chem. 31, 1412 (1988) beschreiben die Trennung der R und S Enantiomere von Fluoxetin und zeigen, daß ihre Aktivität als Serotoninwiederaufnahmeinhibitoren ähnlich zueinander ist. In diesem Dokument wird das Wort "Fluoxetin" verwendet, um für jedes Säureadditionssalz oder die freie Base zu stehen und um entweder für das razemische Gemisch oder eines der R und S Enantiomere zu stehen.
Duloxetin, nämlich N-Methyl-3-(1-naphthalinyloxy)-3-(2-thienyl)propanamin, wird gewöhnlich als Hydrochloridsalz und als (+)-Enantiomer verabreicht. Es wurde zuerst in US 4 956 388 A beschrieben, worin die große Wirksamkeit gezeigt wird. Das Wort "Duloxetin" wird hierin verwendet, um für jedes Säureadditionssalz oder die freie Base des Moleküls zu stehen.
Venlafaxin ist in der Literatur bekannt und das Syntheseverfahren und die Aktrivität als Inhibitor der Serotonin- und Norepinephrinaufnahme wird in US 4 761 501 A beschrieben. Venlafaxin wird in dem Patent als Verbindung A identifiziert.
Milnacipran (N,N-Diethyl-2-aminomethyl-1-phenylcyclopropancarboxamid) wird in US 4 478 836 A beschrieben, das Milnacipran als Beispiel 4 herstellt. Das Patent beschreibt die Verbindungen als Antidepressionsmittel. Moret et al., Neuropharmacology 24, 1211-19 (1985) beschreiben die pharmakologischen Aktivitäten als Inhibitor der Serotonin- und Norepinephrinwiederaufnahme.
Citalopram, nämlich 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril, wird in US 4 136 193 A als Serotoninwiederaufnahmeinhibitor beschrieben. Die Pharmakologie wird von Christensen et al., Eur. J. Pharmacol. 41, 153 (1997) beschrieben und Berichte von der klinischen Effektivität bei Depression können in Dufour et al., Int. Clin. Psychopharmacol. 2, 225 (1987) und Timmerman et al., selbes Journal, 239 gefunden werden.
Fluvoxamin, nämlich 5-Methoxy-1-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1-pentanon-O-(2-aminoethyl)oxim, wird in US 4 085 225 A beschrieben. Wissenschaftliche Artikel über das Arzneimittel wurden von Claassen et al., Brit. J. Pharmacol. 60, 505 (1977) und De Wilde et al., J. Affective Disord 4, 249 (1982) und Benfield et al., Drugs 32, 313 (1986) beschrieben.
Paroxetin, nämlich trans-(-)-3-[(1,3-Benzodioxol-5-yloxy)methyl]-4-(4-fluorphenyl)piperidin, kann in US 3 912 743 A und 4 007 196 A gefunden werden. Berichte der Arzneimittelaktivität befinden sich in Lassen, Eur. J. Phamacol. 47, 351 (1978), Hassan et al., Brit. J. Clin. Pharmacol. 19, 705 (1985), Laursen et al., Acta Psychiat. Scand. 71, 249 (1985) und Battegay et al., Neuropsychobiology 13, 31 (1985).
Sertralin, nämlich (1S-cis)-4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-N-methyl-1-naphthylaminhydrochlorid ist ein Serotoninwiederaufnahmeinhibitor, der als Antdepressionsmittel vermarktet wird. Es ist in US 4 536 518 A beschrieben.
Von Duloxetin und Fluoxetin, wie auch den anderen ersten Komponenten, ist bekannt, daß sie die Verfügbarkeit Serotonin (5-HT), Dopamin (DA) und Norepinephrin (NE) erhöhen und die Arzneimittel der zweiten Komponente verstärken diese wertvolle Eigenschaft durch ihre Wirkung als Antagonisten des Serotonin-1A- rezeptors.
(S)-UH-301 ((S)-5-Fluor-8-hydroxy-2-dipropylaminotetralin) ist Pharmakologen und pharmazeutischen Chemikern gut bekannt. Hillver et al., beschrieben die Synthese in J. Med. Chem. 33, 1541-44 (1990) und Moreau et al., Brain Res. Bull. 29, 901-04 (1992) lieferten beträchtliche in vivo Daten über die Verbindung.
Alprenolol (1-(1-Methylethyl)amino-3-[2-(2-propenyl)phenoxy]-2-propanol) wird von Brandstrom et al in US 3 466 325 A beschrieben, worin dessen Herstellung als Beispiel 5 gezeigt ist.
WAY 100135 (N-(t-Butyl)-3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-2-phenylpropanamid) wird von Abou- Gharbia et al US 4 988 814 A beschrieben, die zeigen, daß die Verbindung eine Affinität für den 5-HT1A Rezeptor hat. Cliffe et al., J. Med. Chem. 36, 1509-10 (1993) zeigten, daß die Verbindung ein 5-HT1A Antagonist ist.
WAY 100635 (N-[2-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-N-(2-pyridyl)cyclohexancarboxamid) wurde von Cliffe et al. EP 0 512 755 A am 11.November 1992 veröffentlicht. Viele Veröffentlichungen über die Verbindung und deren Aktivität als 5-HT1A Antagonist wurden auf dem IUPHAR Satellite Meeting über Serotonin am 30. Juli 1994, Chicago, IL präsentiert und die Zusammenfassungen wurden veröffentlicht.
Spiperon (8-[4-(4-Fluorphenyl)-4-oxobutyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on) ist eine gut bekannte Verbindung, die in US 3 155 669 A und 3 155 670 A beschrieben ist. Die Aktivität als 5-HT1A Antagonist wird von Middlemiss et al., Neurosci. and Biobehav. Rev. 16, 75-82 (1992) gezeigt.
Tertatolol (8-(3-t-Butylamino-2-hydroxypropyloxy)thiochroman) wird von Malen et al US 3 960 891 A beschrieben, die es als Blocker der betaadrenergen Herzrezeptoren beschreiben. Die anderen Aktivitäten, einschließlich der derzeit verwendeten 5-HT1A Antagonsitenaktivität wurden entdeckt, seit die ursprüglichen Patente aufgetaucht sind.
Propranolol (1-Isopropylamino-3-(1-naphthalinyloxy)-2-propanol) wurde von Crowther et al., US 3 337 628 A als Betablocker ähnlich zu Tertatolol beschrieben. Erneut sind die anderen Eigenschaften auch Pharmakologen gut bekannt.
Penbutolol (1-(t-Butylamino)-2-hydroxy-3-(2-cyclopentylphenoxy)propan) wurde von Ruschig et al., US 3 551 493 A beschrieben, der es als Betablocker charakterisiert. Sowohl die (-)- als auch die (+)-Enantiomere von Penbutolol sind von Interesse, wobei das (-)-Enantiomer für den vorliegenden Zweck bevorzugt ist, aber beide Enantiomere und das razemische Gemisch sind im Wort "Penbutolol" in diesem Dokument enthalten.
Pindolol (4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol wurde von Troxler et al., US 3 471 515 A beschrieben, worin diese Verbindung auch als Betablocker beschrieben wird. Die Verbindung wird gewöhnlich als razemisches Gemisch verabreicht, aber die zwei Enantiomere wurden isoliert und das (-)-Enantiomer ist bevorzugt, falls ein einzelnes isomeres Produkt in einer gegebenen Anwendung bevorzugt ist. Sowohl die Enantiomere als auch das razemische Gemisch sind im Wort "Pindolol" in diesem Dokument enthalten.
Die Verbindungen der Formel I werden von Beedle et al., US 5 013 761 A beschrieben, die hiermit eingeführt ist. Die Synthese und die Eigenschaften, einschließlich der 5-HT1A Antagonistenaktivität, der Verbindungen ist in dem Patent gezeigt.
Die besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I sind beispielsweise die folgenden einzelnen Verbindungen. Es ist verständlich, daß die folgenden Verbindungen typisch für die der Formel I sind, daß aber die Verbindungen mehrere andere wertvolle Spezies umfassen, wie dies vorher durch das oben erwähnte US-Patent gezeigt wird. Es ist ferner verständlich, daß obwohl im folgenden einzelne Salze und in manchen Fällen Enantiomere erwähnt und von besonderem Interesse sind, andere Salze und Enantiomere, Diastereomere und Razemate ähnlich wertvoll sind und von der Formel I als erfindungsgemäße Mittel umfaßt werden.
1-(4-Indolyloxy)-3-cyclohexylamino-2-propanol als Maleatsalz
cis-1-(4-Indolyloxy)-3-(4-phenylcyclohexylamino)-2-propanol als Oxalatsalz
1-(4-Indolyloxy)-3-(2-phenylethylamino)-2-propanol als Oxalatsalz
1-(4-Indolyloxy)-3-(3-phenylpropylamino)-2-propanol als Oxalatsalz
1-(4-Indolyloxy)-3-(4-phenylbutylamino)-2-propanol als Oxalatsalz
1-(4-Indolyloxy)-3-cyclopentylamino-2-propanol als Maleatsalz
1-(4-Indolyloxy)-3-cycloheptylamino-2-propanol
(S)-(-)-1-(4-Indolyloxy)-3-cyclohexylamino-2-propanol als Maleatsalz
(+)-1-(4-Indolyloxy)-3-cyclohexylamino-2-propanol als Maleatsalz
1-(4-Indolyloxy)-3-(3-methylcyclohexylamino)-2-propanol
1-(4-Indolyloxy)-3-(4-methylcyclohexylamino)-2-propanol
1-(4-Indolyloxy)-3-(5-phenylpentylamino)-2-propanol als Oxalatsalz
1-(4-Indolyloxy)-3-(6-phenylhexylamino)-2-propanol als Oxalatsalz
1-(4-Indolyloxy)-3-(2,3-dimethylcyclohexylamino)-2-propanol als Oxalatsalz
(+-)-1-(4-Indolyloxy)-3-(3-pentylamino)-2-propanol
(R) -(+)-1-(4-Indolyloxy)-3-cyclohexylamino-2-propanol als Butandioatsalz
(R)-(-)-1-(4-Indolyloxy)-3-cyclohexylamino-2-propanol als Butandioatsalz
1-(2-Trifluormethyl-4-benzimidazolyl)-3-(4-phenylbutylamino)-2-propanol
(exo)-1-(4-Indolyloxy)-3-(norbornylamino)-2-propanol
(endo)-1-(4-Indolyloxy)-3-(norbornylamino)-2-propanol
1-(1-Naphthalinyloxy)-3-cycloheptylamino-2-propanol als Oxalatsalz
1-(2-Cyclopentylphenoxy)-3-cycloheptylamino-2-propanol als Oxalatsalz
1-(2-Cyclohexylphenoxy)-3-cyclooctylamino-2-propanol als Oxalatsalz
1-(2-Cycloheptylphenoxy)-3-(1,2,3-trimethyl-2-propylamino)-2-propanol als Oxalatsalz und
1-(2-Cyclopropylphenoxy)-3-(1,1-dimethylbutylamino)-2-propanol als Oxalatsalz
Die Gruppe der Verbindungen der Formel I, worin die Gruppe Ar für Indolyl oder substituiertes Indolyl steht, stellt eine weitere bevorzugte Klasse an 5-HT1A Antagonisten dar und die Verbindungen der Formel I, worin Z für wahlweise mit C&sub1;-C&sub4; Alkyl oder Phenyl substituiertes (C&sub4;-C&sub5; Cycloalkyl) steht oder Z für wahlweise mit Phenyl substituiertes C&sub2;-C&sub1;&sub0; Alkyl steht, worin die Phenylgruppe wahlweise mit R&sub2; substituiert sein kann, stellen weitere besonders bevorzugte Verbindungsklassen zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung dar.
Die Verbindungen der dritten Komponente sind L-Tryptophan und 5-Hydroxy-L-tryptophan, die Aminosäuren sind, welche jedem Wissenschaftler bekannt sind, der sich mit Life Science beschäftigt.
Alle US Patente, die oben in Zusammenhang mit den in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen stehen, sind hiermit eingeführt.
Während alle Kombinationen der Verbindungen der ersten, zweiten und dritten Komponente brauchbar und wertvoll sind, sind bestimmte Kombinationen besonders brauchbar und bevorzugt, wie die folgenden:
Fluoxetin/Pindolol/5-Hydroxy-L-tryptophan
Duloxetin/Pindolol/5-Hydroxy-L-tryptophan
Fluoxetin/Penbutolol/5-Hydroxy-L-tryptophan
Duloxetin/Penbutolol/L-tryptophan
Fluoxetin/Propranolol/5-Hydroxy-L-tryptophan
Duloxetin/Propranolol/L-tryptophan
Fluoxetin/Tertatolol/L-tryptophan
Duloxetin/Tertatolol/5-Hydroxy-L-tryptophan
Fluoxetin/4-(2-Hydroxy-3-cyclohexylaminopropoxy)indol/L-Tryptophan
Duloxetin/4-(2-Hydroxy-3-cyclohexylaminopropoxy)indol/5-Hydroxy-L-tryptophan
Im allgemeinen sind Kombinationen und Behandlungsverfahren mittels Fluoxetin oder Duloxetin als erste Komponente bevorzugt.
Es ist für den Fachmann verständlich, daß die meisten oder alle in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen zur Bildung von Salzen fähig sind und daß die Salzformen von Pharmazeutika häufig verwendet werden, da sie oft leichter kristallisiert und gereinigt werden, als die freien Basen. In allen Fällen ist die Verwendung der oben beschriebenen Pharmazeutika als Salze in der Beschreibung hierin umfaßt und oft bevorzugt und die pharmazeutisch annehmbaren Salze aller Verbindungen sind in deren Namen enthalten.
Viele der in der Erfindung verwendeten Verbindungen sind Amine und reagieren demnach mit vielen anorganischen und organischen Säuren unter Bildung von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen. Da einige der freien Amine der erfindungsgemäßen Verbindungen typischerweise bei Raumtemperatur Öle sind ist es bevorzugt, die freien Amine zur leichteren Handhabung und Verabreichung in ihre pharamzeutisch annehmbaren Säureadditionssalze umzuwandeln, da die letzteren routinemäßig bei Raumtemperatur fest sind. Säuren, die herkömmlich zur Bildung von solchen Salzen verwendet werden, sind anorganische Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen und organische Säuren wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure, p-Bromphenylsulfonsäure, Kohlensäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Essigsäure und dergleichen. Beispiele für solche pharmazeutisch annehmbaren Salze sind daher Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Iodid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Formiat, Isobutyrat, Caproat, Heptanoat, Propiolat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Butin-1,4-dioat, Hexin-1,6-dioat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Phthalat, Sulfonat, Xylolsulfonat, Phenylacetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Laktat, β-Hydroxybutyrat, Glycolat, Tartrat, Methansulfonat, Propansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2- sulfonat, Mandelat und dergleichen. Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Salze sind die, die mit Chlorwasserstoffsäure, Oxalsäure oder Fumarsäure gebildet werden.
Einige der in der Erfindung verwendeten Verbindungen sind von Natur aus sauer oder haben sowohl saure als auch basische Gruppen. Demnach können Salze mit basischen Substanzen gebildet werden, wie den Alkali- und Erdalkalimetallhydroxiden, Carbonaten und Bicarbonaten, Alkylaminen, Ammoniak, quaternären Ammoniumverbindungen und dergleichen. Solche Salze sind beispielsweise Natrium, Calcium, Ammonium, Diethyl amin, Diethanolamin, Trimethylamin, Diethyldibutylammnonium, Tetraphenylammonium, Diphenyldioctylammonium und verwandte Salze.
Bei einer allgemeinen Beschreibung der vorliegenden Erfindung ist die erste Komponente eine Verbindung, die als Serotoninwiederaufnaheminhibitor wirkt. Die Ermittlung einer Aktivität einer Verbindung auf diese Brauchbarkeit ist jetzt ein Standardpharmakologietest. Wong et al., Neuropsychopharmacology 8, 337-344 (1993). Viele Verbindungen, einschließlich derer, die oben ausführlich diskutiert wurden, haben eine solche Aktivität und ohne Zweifel werden in der Zukunft weitere identifiziert. Bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung ist es beabsichtigt, Wiederaufnahmeinhibitoren einzuarbeiten, die 50% Wirksamkeitskonzentrationen von etwa 1000 nM oder weniger im Protokoll in dem im gerade erwähnten Artikel zeigen.
Ähnlich ist, wenn die Erfindung im breitesten Sinn betrachtet wird, die Verbindung der zweiten Komponente eine Verbindung, die als Antagonist am 5-HT1A Rezeptor wirkt. Der 1A Rezeptor wurde erfolgreich kloniert und Zellinien, die den Rezeptor bilden, sind verfügbar. Daher ist es für den Pharmakologen keine schwierige Aufgabe, Verbindungen zu screenen, um ihre Aktivität als 5-HT1A, Antagonisten zu bestimmen. Es ist natürlich verständlich, daß wirksame Verbindungen oft mehr als eine Aktivität aufweisen und daß Verbindungen häufig sowohl Antagonisten als auch Agonisten mit unterschiedlichem Ausmaß am selben Rezeptor sind. Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung wird der Ausdruck "5-HT1A Antagonist" verwendet, um eine Substanz zu bezeichnen, die am 5-HT1A Rezeptor im wesentlichen vollkommen antagonistisch, daß heißt im Bereich von etwa 70% antagonistisch oder mehr und nur 30% agonistisch oder weniger ist. Wong et al., Neuropsychopharmacology 5, 43-47 (1991).

Verabreichung

Die Dosierungen der in der vorliegenden Erfindung verwendeten Arzneimittel müssen schließlich vom betrauten Arzt unter Kenntnis der Arzneimittel, der Eigenschaften der Arzneimittel in Kombination gemäß der Bestimmung in klinischen Tests und der Eigenschaften des Patienten, einschließlich zusätzlicher Erkrankungen, zu der, die der Arzt am Patienten behandelt, eingestellt werden. Allgemeine Richtlinien der Dosierungen und einiger bevorzugter Dosierungen können und werden hier bereitgestellt. Dosierungsrichtlinien werden zuerst für einige der Arzneimittel alleine angegeben, da man um eine Richtlinie für jede gewünschte Kombination zu schaffen, die Richtlinien für jede der Arzneimittelkomponenten auswählen würde.
Fluoxetin: Etwa 1 bis etwa 80 mg einmal pro Tag, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 40 mg einmal pro Tag, vorzugsweise für Bulimie und obsessive Zwangserkrankung etwa 20 bis etwa 80 mg einmal pro Tag,
Duloxetin: Etwa 1 bis etwa 30 mg einmal pro Tag, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 20 mg einmal pro Tag, Venlafaxin: Etwa 10 bis etwa 150 mg ein- bis dreimal pro Tag, vorzugsweise etwa 25 bis etwa 125 mg dreimal pro Tag,
Milnacipran: Etwa 10 bis etwa 100 mg ein- bis zweimal pro Tag, vorzugsweise etwa 25 bis etwa 50 mg zweimal pro Tag,
Citalopram: Etwa 5 bis etwa 500 mg einmal pro Tag, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 30 mg einmal pro Tag,
Fluvoxamin: Etwa 20 bis etwa 500 mg einmal pro Tag, vorzugsweise etwa 50 bis etwa 300 mg einmal pro Tag,
Paroxetin: Etwa 20 bis etwa 50 mg einmal pro Tag, vorzugsweise etwa 20 bis etwa 30 mg einmal pro Tag
Sertralin: Etwa 20 bis etwa 500 mg einmal pro Tag, vorzugsweise etwa 50 bis etwa 200 mg einmal pro Tag,
Pindolol: Etwa 1 bis etwa GO mg ein- bis dreimal pro Tag, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 60 mg ein- bis dreimal pro Tag, oder ebenfalls vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 mg zweimal pro Tag,
Penbutolol: Etwa 2 bis etwa 80 mg einmal pro Tag, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 80 mg einmal pro Tag, ebenfalls bevorzugt etwa 2 bis etwa 20 mg einmal pro Tag,
Propranolol: Etwa 10 bis etwa 240 mg ein- bis zweimal pro Tag, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 120 mg zweimal pro Tag, ebenfalls bevorzugt etwa 40 bis Etwa 240 mg ein- bis zweimal pro Tag,
4-(2-Hydroxy-3-cyclohexylaminopropoxy)indol: Etwa 1 bis etwa 50 mg ein- bis zweimal pro Tag, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 mg zweimal pro Tag,
L-Tryptophan und 5-Hydroxy-L-tryptophan: Etwa 1 bis etwa 1000 mg/Tag.
Allgemeiner gesagt würde man eine Kombination der vorliegenden Erfindung durch die Auswahl einer Dosierung einer Verbindung der ersten Komponente gemäß der obigen Richtlinie und der Auswahl der Dosierungen der zweiten Komponente im allgemeinen Bereich von etwa 1 bis etwa 240 mg/Dosis zusammenstellen. Bevorzugtere Dosierungen würden in Abhängigkeit der Verbindung etwa 1 bis etwa 100 mg/Dosis betragen und noch bevorzugtere Dosierungen würden sich im Bereich von 1 bis etwa 50 mg/Dosis befinden, idealerweise von 1 bis 25 mg/Dosis. Ähnlich würde man eine Dosis der dritten Komponente im obigen Bereich auswählen, bevorzugter im Bereich von etwa 10 bis etwa 1000 mg/Tag, aber immer in einem Bereich, der in Bezug auf die Wirkungen der ersten und zweiten Komponenten ausgewählt wird.
Die Zusatztherapie der vorliegenden Erfindung wird durch die Verabreichung einer ersten Komponente zusammen mit jeweils einer Verbindung der zweiten und dritten Komponente auf jede Weise ausgeführt, die die wirksamen Mengen der Verbindungen zur selben Zeit im Körper bereitstellen. Alle betrachteten Verbindungen sind oral verfügbar und werden normalerweise oral verabreicht und somit ist die orale Verabreichung der Zusatzkombination bevorzugt. Sie können zusammen in einer einzelnen Dosierungsform oder getrennt verabreicht werden.
Jedoch ist die orale Verabreichung nicht der einzige Weg oder sogar der einzig bevorzugte Weg. Beispielsweise kann die transdermale Verabreichung für Patienten sehr erwünscht sein, die vergesslich oder launenhaft bei der Einnahme oraler Arzneimittel sind. Eines der Arzneimittel kann kann auf einem Weg verabreicht werden, wie oral, und die anderen können in bestimmten Fällen auf transdermalem, perkutanem, intravenösem, intramuskulärent, intranasalem oder intrarektalem Weg verabreicht werden. Der Verabreichungsweg kann auf jede Weise variiert werden, wobei er durch die physiklaischen Eigenschaften der Arzneimittel und der Bequemlichkeit des Patienten und des Pflegepersonals beschränkt wird.
Es ist jedoch besonders bevorzugt, die Zusatzkombination als einzelne pharmazeutische Zusammensetzung zu verabreichen und so sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die alle Verbindungen enthalten, wichtige Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung. Solche Zusammensetzungen können jede physikalische Form annehmen, die pharmazeutsich annehmbar ist, aber oral verwendbare pharmazeutische Zusammensetzungen sind besonders bevorzugt. Solche pharmazeutischen Zusatzzusammensetzungen enthalten eine wirksame Menge jeder der Verbindungen, wobei die wirksame Menge mit der täglich zu verabreichenden Dosis der Verbindungen zusammenhängt. Jede Zusatzdosiseinheit kann die Tagesdosen aller Verbindungen enthalten oder einen Teil dieser Tagesdosen, wie ein Drittel der Dosen. Alternativ dazu kann jede Dosierungseinheit die gesamte Dosis einer der Verbindungen und einen Teil der Dosis der anderen Verbindungen enthalten. In einem solchen Fall würde der Patient täglich eine der Kombinationsdosierungseinheiten und ein oder mehrere Einheiten einnehmen, die nur die anderen Verbindungen enthalten. Die Menge jedes Arznemittels, die in jeder Dosierungseinheit enthalten ist, hängt ab von der Art der Arzneimittel, die für die Therapie ausgewählt werden, und anderen Faktoren, wie der Indikation, für die die Zusatztherapie gegeben wird.
Die Verbindungen der zweiten Komponente haben als Klasse zusammengenommen kurze Halbwertszeiten im Körper und liefern demnach nur kurze Aktivitätsperioden nach jeder Dosierung. Beispielsweise wird Pindolol gemäß dem Stand der Technik routinemäßig zweimal pro Tag verabreicht und es wurde sogar öfter verabreicht. Im Zusammenhang der vorliegenden Erfindung ist es daher bevorzugt, die Verbindungen der zweiten Komponente in einer Weise zu verabreichen, die einen im wesentlichen konstanten Blutspiegel der zweiten Komponente im Körper des Patienten bei einem ausreichend hohen Spiegel zur Verfügung stellt, um einen im wesentlichen konstanten Verstärkungsgrad der Wirkung der ersten Komponente bereitzustellen.
Es ist natürlich nicht beabsichtigt, daß die vorliegende Erfindung oder jedes Verfahren zur Behandlung des Menschen einen wahrhaft konstanten Blutspiegel und Verstärkungsgrad bereitstellt. Biologische Prozesse variieren immer und verhindern präzis konstante Ergebnisse. Der Ausdruck "im wesentlichen konstant" wird hierin verwendet, um eine Verabreichung zu bezeichnen, die zu Blutspiegeln und zu Verstärkungsgraden führt, die ausreichend konstant sind, um eine kontinuierlich verbesserte Wirksamkeit über einen Behandlungstag im Vergleich zur Wirksamkeit der Verbindung der ersten Komponente alleine bereitzustellen. Ein weiterer Weg, um eine im wesentlichen konstante Verstärkung zu betrachten, ist durch den Vergleich der Verfügbarkeit von Serotonin, Norepinephrin und Dopamin im Gehirn des Patienten. Mit "im wesentlichen konstant" ist in solchen Ausdrücken ein Zustand gemeint, worin die Spitze und das Minimum der Verfügbarkeit sich nicht um mehr als den Faktor 2 über den Verlauf eines Behandlungstags unterscheiden. Ein weiterer Weg, um "im wesentlichen konstant" zu betrachten, ist ein Zustand, worin die Spitze und das Minimum sich nicht mehr als um einen Faktor 1,5 unterscheiden, oder sich nicht mehr als um einen Bereich von etwa 1,5 bis etwa 3 unterscheiden.
Eine solche Verabreichung der zweiten Komponente kann durch Mittel bereitgestellt werden, die dem pharmazeutischen Fachmann bekannt sind. Beispielsweise kann die gesamte Tagesdosis einer zweiten Komponente in einer Weise formuliert werden, die einen im wesentlichen konstanten Fluß der Verbindung in den Patienten bereitstellt. Um nur Pindolol zu betrachten, beschreiben zumindest die folgenden Literaturangaben Formulierungen zur anhaltenden Freisetzung: DE 36 32 201 A, Kapseln, CH 634 990 A, Tabletten, DE 32 37 945 A, Buckalpflaster, DE 27 32 335 A, Tabletten, US 5 260 066 A, Kryogele, EP 0 361 894 A, Liposomen, JP 84-66710, Transdermalpflaster. Pharmazeutische Fachleute sind bei der modernen Anwendung mit den Arten der Einstellung einer anhaltend freisetzenden Formulierung vertraut, um die gewünschte Verabreichungsrate einer gegebenen Verbindung bereitzustellen, und solche Formulierungen können durch die Kenntnisse der pharmazeutischen Wissenschaft der hierin als zweite Komponente verwendeten Verbindungen hergestellt werden.
Solche Formulierungen einer Verbindung der zweiten Komponente können in einer einzelnen Dosierungsform mit den anderen ausgewählten Verbindungen kombiniert werden. Beispielsweise können eine kleine Tablette oder Pellets der zweiten Komponente, die zur konstanten Verfügbarkeit der Verbindung formuliert wurden, beispielsweise in einer Kapsel mit den Verbindungen der ersten und dritten Komponente kombiniert werden. Alternativ dazu kann ein Transdermalpflaster hergestellt werden, das einen relativ schnell freisetzenden Bereich und einen relativ langsam freisetzenden Bereich der zweiten Komponente aufweist. Ferner kann eine Suspension hergestellt werden, worin die ersten und dritten Komponenten als Lösung oder Partikel der reinen Verbindung vorkommen, und die Partikel der zweiten Komponente beschichtet sind, um eine anhaltende Freisetzung im Körper bereitzustellen. In solchen Fällen kann die Verfügbarkeit einer zweiten Komponente eingestellt werden, um die gewünschten im wesentlichen konstanten Blutspiegel bereitzustellen und somit eine im wesentlichen konstante Verstärkung der ersten Komponente. Zusammensetzungen, die zur Bereitstellung einer im wesentlichen konstanten Verstärkung der ersten Komponente angepaßt sind, sind die bevorzugten Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung.
Die inerten Bestandteile und die Art der Formulierung der zusätzlichen pharamzeutischen Zusammensetzungen sind herkömmlich bis auf das Vorkommen der erfindungsgemäßen Kombination. Die gewöhnlichen Verfahren zur Formulierung, die in der pharmazeutischen Technik verwendet werden, können hier verwendet werden. Es können alle gewöhnlichen Zusammensetzungstypen verwendet werden, einschließlich Tabletten, Kautabletten, Kapseln, Lösungen, parenterale Lösungen, intranasale Sprays oder Pulver, Pastillen, Zäpfchen, Transdermalpflaster und Suspensionen. Im allgemeinen enthalten die Zusammensetzungen insgesamt etwa 0,5% bis etwa 50% der Verbindungen in Abhängigkeit der gewünschten Dosen und dem Typ der zu verwendenden Zusammensetzung. Die Menge der Verbindungen wird jedoch am besten als die wirksame Menge definiert, die die Menge jeder Verbindung ist, welche einem behandlungsbedürftigen Patienten die erforderliche Dosis liefert. Die Aktivität der Zusatzkombinationen hängt nicht von der Art der Zusammensetzung ab, und so werden die Zusammensetzungen alleine nach Bequemlichkeit und Ökonomie ausgewählt und formuliert. Alle Kombinationen können in jeder gewünschten Form der Zusammensetzung formuliert werden. Eine Diskussion der unterschiedlichen Zusammensetzungen wird bereitgestellt, wonach einige typische Formulierungen folgen.
Kapseln werden durch Mischen der Verbindung mit einem geeigneten Verdünnungsmittel und Einfüllen der richtigen Menge des Gemisches in Kapseln hergestellt. Die gewöhnlichen Verdünnungsmittel umfassen inerte pulverisierte Substanzen, wie verschiedene Stärkearten, pulverisierte Cellulose, speziell kristalline und mikrokristalline Cellulose, Zucker, wie Fructose, Mannit und Saccharose, Getreidemehle und ähnliche eßbare Pulver.
Tabletten werden durch direktes Verpressen, Naßgranulierung oder Trockengranulierung hergestellt. Ihre Formulierungen umfassen gewöhnlich Verdünnungsmittel, Bindemittel, Gleitmittel und Zerfallshilfsmittel, wie auch die Verbindung. Typische Verdünnungsmittel sind unter anderem Stärkearten, Lactose, Mannit, Kaolin, Calciumphosphat oder -sulfat, anorganische Salze, wie Natriumchlorid, und pulverisierter Zucker. Pulverisierte Cellulosederivate sind auch brauchbar. Typische Tablettenbindemittel sind Substanzen, wie Stärke, Gelatine und Zucker, wie Lactose, Fructose, Glucose und dergleichen. Natürliche und synthetische Gummis sind auch verwendbar, einschließlich Akaziengummi, Alginate, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und dergleichen. Polyethylenglycol, Ethylcellulose und Wachse können auch als Bindemittel dienen.
Ein Gleitmittel ist in einer Tablettenformulierung erforderlich, um die Tablette und die Körner vor dem Festkleben in der Speiseröhre zu bewahren. Das Gleitmittel wird aus schmierigen Feststoffen ausgewählt, wie Talkum, Magnesium- und Calciumstearat, Stearinsäure und hydrierten Pflanzenölen.
Tablettenzerfallsshilfsstoffe sind Substanzen, die quellen, wenn sie naß werden, um die Tablette aufzubrechen und den Wirkstoff freizusetzen. Sie umfassen Stärkearten, Tonerden, Cellulosen, Algine und Gummis. Insbesondere können Mais- und Kartoffelstärken, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Holzcellulose, pulverisierter natürlicher Schwamm, Kationenaustauscherharze, Alginsäure, Guargummi, Citruspulpe und Carboxymethylcellulose beispielsweise verwendet werden, wie auch Natriumlaurylsulfat.
Enterische Formulierungen werden oft verwendet, um einen Wirkstoff vor den starken Säuren des Magens zu schützen. Solche Formulierungen werden durch Überziehen einer festen Dosierungsform mit einem Polymerfilm erzeugt, der in sauren Umgebungen unlöslich und in basischen Umgebungen löslich ist. Beispielsgemäße Filme sind Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephtalat und Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat. Es ist bevorzugt, Duloxetin und Duloxetin-enthaltende Kombinationen als enterische Zusammensetzungen zu formulieren und noch mehr bevorzugt, sie als enterische Pellets zu formulieren.
Eine bevorzugte enterische Duloxetinformulierung ist eine Pelletformulierung, die umfaßt a) einen Kern, der aus Duloxetin und einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff besteht, b) eine optionale Trennschicht, c) eine enterische Schicht, die aus Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (HPMCAS) und einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff besteht und d) eine optionale Abschlußschicht. Die folgenden Beispiele demonstrieren die Herstellung einer bevorzugten Formulierung.

Beispiel

10 mg Duloxetinbase/Kapsel

Zusammenstellung der Materialien

Kügelchen
Saccharose - Stärke - Nonpareils, 20-25 Mesh 60,28
Duloxetinschicht
Duloxetin 11,21
Hydroxypropylmethylcellulose 3,74
Trennschicht
Hydroxypropylmethylcellulose 2,51
Saccharose 5,00
Talkum, 500 Mesh 10,03
Enterische Schicht
HPMCAS, LF Reinheit, Shin-Etsu Chemical, Co. Tokyo, Japan 25,05
Triethylcitrat 5,00
Talkum, 500 Mesh 7,52
Deckschicht
Hydroxypropylmethylcellulose 8,44
Titandioxid 2,81
Talkum Spuren
141,60 mg
Die Duloxetinschicht wird durch Suspendieren von Duloxetin in einer 4% G/G Lösung der Hydroxypropylmethylcellulose in Wasser und Mahlen der Suspension mit einer CoBall Mühle (Fryma Maschinen AG, Rheinfelden, Schweiz) Modell MS-12 aufgebaut. Es wird ein Wirbelschichttrockner mit einer Wurstersäule verwendet, um das Produkt in einer Chargengröße von 1,0 kg herzustellen. Die Trennschicht wird aus einer 4% G/G Lösung der Hydroxypropylmethylcellulose in Wasser hinzugefügt, worin auch die Saccharose gelöst ist.
Um die enterische Beschichtungssuspension herzustellen, wird gereinigtes Wasser auf 10ºC abgekühlt und das Polysorbattriethylcitrat und die Siliconemulsion werden zugegeben und dispergiert oder gelöst. Dann werden HPMCAS und Talkum zugegeben und gerührt, bis die Homogenität erreicht wird, und das HPMACS wird durch die Zugabe von Ammoniumhydroxid vollkommen neutralisiert, bis die Polymerlösung vollständig ist. Zu dieser Suspension wird eine wäßrige Carboxymethylcelluloselösung mit 0,5% G/G gegeben und sorgfältig gemischt. Die enterische Suspension wird während dem Beschichtungsverfahren auf 20ºC gehalten. Die enterische Suspension wird zu den teilweise fertiggestellten Pellets in der Wurstersäule mit einer Sprührate von etwa 15 ml/min gegeben, wobei die Temperatur der Eintrittsluft bei etwa 50ºC gehalten wird. Das Produkt wird in der Wurstersäule bei 50ºC getrocknet, wenn die enterische Suspension vollständig zugegeben wurde, und dann auf Blechen für 3 Stunden in einem Trockungshaus bei 60ºC getrocknet. Es wird dann eine Deckschicht aufgetragen, die aus einer 4,5% G/G Hydroxypropylmethylcelluloselösung besteht, die Titandioxid und Propylenglycol als Weichmacher enthält. Die Pellets werden vollständig im Wirbelschichttrockner getrocknet und dann in Gelatinekapseln der Größe 3 gefüllt.
Tabletten werden oft mit Zucker als Geschmack und Versiegelung oder mit filmbildenden Schutzmitteln überzogen, um die Auflösungseigenschaften der Tablette zu modifizieren. Die Verbindungen können auch als Kautabletten formuliert werden, wobei man große Mengen an angenehm schmeckenden Substanzen, wie Mannit, in der Formulierung verwendet, wie es derzeit gut etablierte Praxis ist. Sofort auflösende tablettenähnliche Formulierungen, wie Brausetablettenformulierungen, werden jetzt auch häufig verwendet, um sicherzustellen, daß der Patient die Dosierungsform konsumiert und um die Schwierigkeit beim Schlucken fester Objekte zu vermeiden, die manche Patienten belästigt.
Wenn es gewünscht ist, die Kombinationen als Zäpfchen zu verabreichen, können die gewöhnlichen Grundlagen verwendet werden. Cacaobutter ist eine übliche Zäpfchengrundlage, die durch die Zugabe von Wachsen modifiziert werden kann, um deren Schmelzpunkt leicht anzuheben. Wassermischbare Zäpfchengrundlagen, die insbesondere Polyethylenglycole mit verschiedenen Molekulargewichten umfassen, werden ebenfalls häufig verwendet.
Transdermalpflaster wurden kürzlich populär. Typischerweise weisen sie eine harzartige Zusammensetzung auf, worin die Arzneimittel sich lösen oder teilweise lösen, die mit der Haut durch einen Film in Kontakt gehalten wird, der die Zusammensetzung schützt. Es tauchten in diesem Feld kürzlich viele Patente auf. Andere kompliziertere Pflasterzusammensetzungen werden auch verwendet, insbesondere die mit einer mit unzähligen Poren gelochten Membran, durch die die Arzneimittel durch osmotische Wirkung gepumpt werden.
Die folgenden typischen Formulierungen werden für das Interesse und die Information des Pharmazeuten bereitgestellt.

Formulierung 1

Es werden Hartgelatinekapseln mittels der folgenden Bestandteile hergestellt:
Menge (mg/Kapsel)
razemisches Fluoxetinhydrochlorid 20
Pindolol 30
5-Hydroxy-L-tryptophan 50
Stärke, getrocknet 150
Magnesiumstearat 10
Gesamt 260 mg

Formulierung 2

Es wird mittels der folgenden Bestandteile eine Tablettenformulierung hergestellt:
Menge (mg/Tablette)
razemisches Fluoxetinhydrochlorid 10
(-)-Penbutolol 40
5-Hydroxy-L-tryptophan 125
mikrokristalline Cellulose 275
pyrogen hergestelltes Siliciumdioxid 10
Stearinsäure 5
Gesamt 465 mg
Die Komponenten werden gemischt und unter Bildung von Tabletten gepreßt, die jeweils 465 mg wiegen.

Formulierung 3

Es wird eine Aerosollösung hergestellt, die die folgenden Komponenten enthält:
Gewicht
(+)-Duloxetinhydrochlorid 10
Pindolol 10
L-Tryptophan 10
Ethanol 25,75
Propellant 22 (Chlordifluormethan) 60,00
Gesamt 115,75
Der Wirkstoff wird mit dem Ethanol gemischt und das Gemisch wird zu einem Teil des Propellant 22 gegeben, auf -30ºC gekühlt und in ein Abfüllgerät gegeben. Die erforderliche Menge wird dann in einen Edelstahlbehälter gegeben und mit dem Rest des Propellant verdünnt. Dann werden die Ventileinheiten am Behälter angebracht.

Formulierung 4

Tabletten, die jeweils 80 mg Wirkstoff enthalten, werden folgendermaßen hergestellt.
(+)-Duloxetinhydrochlorid 20 mg
(-)-Penbutolol 60 mg
L-Tryptophan 30 mg
Stärke 30 mg
mikrokristalline Cellulose 20 mg
Polyvinylpyrrolidon (als 10% Lösung in Wasser) 4 mg
Natriumcarboxymethylstärke 4,5 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg
Talkum 1 mg
Gesamt 170 mg
Der Wirkstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein Nr. 45 Mesh US Sieb gegeben und gründlich gemischt. Die wäßrige Polyvinylpyrrolidon enthaltende Lösung wird mit dem entstehenden Pulver gemischt, die dann durch ein 14 Mesh US Sieb gegeben werden. Die so hergestellten Granula werden bei 50ºC getrocknet und durch ein Nr. 18 Mesh US Sieb gegeben. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und das Talkum, die vorher durch ein Nr. 60 Mesh US Sieb gegeben wurden, werden dann zu den Granula gegeben, die nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepreßt werden, die jeweils 170 mg wiegen.

Formulierung 5

Kapseln, die jeweils 130 mg Arzneimittel enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
razemisches Fluoxetinhydrochlorid 30 mg
Propranolol 100 mg
5-Hydroxy-L-tryptophan 40 mg
Stärke 39 mg
Mikrokristalline Cellulose 39 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Gesamt 250 mg
Der Wirkstoff, die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Nr. 45 Mesh US Sieb gegeben und in Portionen von 250 mg in Hartgelatinekapseln gefüllt.

Formulierung 6

Zäpfchen, die jeweils 45 mg Wirkstoff enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
(+)-Duloxetinhydrochlorid 5 mg
Propranolol 40 mg
L-Tryptophan 200 mg
gesättigte Fettsäureglyceride 2 000 mg
Gesamt 2245 mg
Der Wirkstoff wird durch ein Nr. 60 Mesh US Sieb gegeben und in den gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert, die vorher mittels der minimal notwendigen Hitze geschmolzen wurden. Das Gemisch wird dann in eine Zäpfchenform mit einer Nominalkapazität von 2 g gegossen und kann dann abkühlen.

Formulierung 7

Suspensionen, die jeweils 70 mg Arzneimittel pro 5 ml Dosis enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
razemisches Fluoxetinhydrochlorid 10 mg
Propranolol 60 mg
5-Hydroxy-L-tryptophan 100 mg
Natriumcarboxymethylcellulose 50 mg
Sirup 1,25 ml
Benzoesäurelösung 0,10 ml
Geschmacksstoff q,v.
Farbstoff q.v.
gereinigtes Wasser auf 5 ml
Der Wirkstoff wird durch ein Nr. 45 Mesh US Sieb gegeben und mit der Natriumcarboxymethylcellulose und dem Sirup unter Bildung einer glatten Paste gemischt. Die Benzoesäurelösung, der Geschmacksstoff und der Farbstoff werden mit etwas Wasser verdünnt und dann unter Rühren zugegeben. Dann wird ausreichend Wasser zur Herstellung des erforderlichen Volumens zugegeben.

Formulierung 8

Eine intravenöse Formulierung kann folgendermaßen hergestellt werden:
(+)-Duloxetinhydrochlorid 10 mg
Propranolol 20 mg
L-Tryptophan 300 mg
Isotonische Kochsalzlösung 1000 ml

Vorteile der Erfindung

Die vorliegende Erfindung potentiert und verstärkt die erhöhte Verfügbarkeit von Serotonin, Norepinephrin und Dopamin, das durch die Verbindung der ersten Komponente verursacht wird, wobei ein deutlicher und unerwarteter Vorteil für den Patienten entsteht.
Wie oben erwähnt, ist die erhöhte Verfügbarkeit von Serotonin besonders wichtig und ein bevorzugter Aspekt der Erfindung. Ferner liefert die Erfindung ein schnelleres Einsetzen der Wirkung, als es gewöhnlich durch die Behandlung mit Serotonin-beeinfussenden Arzneimitteln erreicht wird.
Bevorzugte pathologische Zustände, die durch das vorliegende Verfahren der zusätzlichen Therapie behandelt werden, sind unter anderem Depression, obsessive Zwangserkrankung und Fettleibigkeit. Ein weiterer bevorzugter Zustand, der spezifischer für Kombinationen ist, die vorzugsweise Duloxetin aber auch Venlafaxin und Milnacipran umfassen, ist die Urininkontinenz.
Die Depression in ihren vielen Variationen wurde kürzlich für die Öffentlichkeit viel sichtbarer, als sie bisher war. Sie wird nun als extrem zerstörende Störung erkannt und eine, die einen überraschend großen Teil der Bevölkerung betrifft. Selbstmord ist das extremste Symptom der Depression, aber Millionen an Leuten, die nicht so drastisch betroffen sind, leben in Trübsal und teilweise oder vollkommener Unbrauchbarkeit und beeinflussen auch ihre Familien durch ihren Zustand. Die Einführung von Fluoxetin war ein Durchbruch bei der Behandlung der Depression und die Depressiven können jetzt besser diagnostiziert und behandelt werden, als es noch vor zehn Jahren der Fall war.
Die Depression ist oft mit anderen Erkrankungen und Zuständen assoziiert, oder wird durch andere Zustände verursacht. Beispielsweise ist sie mit Parkinsonscher Erkrankung, HIV, Alzheimerscher Erkrankung und mit dem Mißbrauch von anabolen Steroiden assoziiert. Die Depression kann auch mit dem Mißbrauch irgendeiner Substanz assoziiert sein oder mit dem Verhaltensproblemen, die zusammen mit Kopfverletzungen, mentaler Retardierung oder Schlaganfall auftreten oder daher kommen. Die Depression ist in allen ihren Variationen ein bevorzugtes Behandlungsziel mit dem vorliegenden Zusatzbehandlungsverfahren und den Zusammensetzungen.
Obessive Zwangserkrankung tritt mit einer großen Vielzahl an Schweregraden und Syptomen mit die im Allgemeinen mit dem Drang des Patienten verbunden sind, unnötige, ritualartige Handlungen durchzuführen. Die Handlungen des Erwerbens, Bestellens, Säuberns und dergleichen ohne eines rationalen Bedarfs oder einer rationalen Begründung, sind die typische Eigenschaft der Erkrankung. Ein stark betroffener Patient kann unfähig sein, irgendetwas anderes zu tun, als nur die von der Erkrankung geforderten Rituale auszuführen. Fluoxetin ist in den Vereinigten Staaten und anderen Ländern zugelassen zur Behandlung der obsessiven Zwangserkrankung und es hat sich als wirksam herausgestellt.
Die Fettleibigkeit ist ein häufiger Zustand in der Bevölkerung von entwickelten Ländern. Es wurde festgestellt, daß Fluoxetin es diesen fettleibigen Patienten ermöglicht, Gewicht zu verlieren, wobei Vorteile bezüglich des Kreislaufs und der Herzverfassung des Patienten wie auch bezüglich dem allgemeinen Wohlbefinden und der Energie entstehen.
Urininkontinenz wird im allgemeinen als Streß- oder Dranginkontinenz in Abhängigkeit davon klassifiziert, ob die Ursache die Unfähigkeit des Sphinktermuskels ist, die Kontrolle zu behalten oder die Überaktivität der Blasenmuskulatur. Duloxetin kontrolliert beide Inkontinenzarten oder beide Arten auf einmal und ist so für viele Leute wichtig, die an dieser peinlichen und behindernden Störung leiden.
Die vorliegende Erfindung ist brauchbar zur Behandlung von vielen anderen Erkrankungen, Störungen und Zuständen, wie dies im folgenden beschrieben ist. In vielen Fällen werden die hier zu erwähnenden Erkrankungen in der International Classiflcation of Diseases, 9. Ausgabe, (lCD) oder in Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 3. überarbeitete Auflage klassifiziert, das von der American Psychiatric Association (DSM) veröffentlicht wird. In solchen Fällen werden die ICD oder DSM Codenummern im folgenden zur Erläuterung für den Leser angegeben.
Depression, ICD 296.2 und 296.3, DSM 296, 294.80, 293.81, 293.82, 293.83, 310.10, 318.00, 317.00
Migräne
Schmerz, insbesondere neuropathischer Schmerz,
Bulimie, ICD 307.51, DSM 307.5 l
prämentruelles Syndrom oder spätes Lutealphasensyndrom, DSM 307.90
Alkoholismus, ICD 305.0, DSM 305.00 und 303.90
Taabakmißbrauch, ICD 305.1, DSM 305.10 und 292.00
Panikstörung, ICD 300.01, DSM 300.01 und 300.21
Angstzustand, ICD 300.02, DSM 300.00
posttraumatisches Syndrom, DSM 309.89
Gedächtnisverlust, DSM 294.00
Altersdemenz, ICD 290
soziale Phobie, ICD 300.23, DSM 300.23
Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung, ICD 314.0
zerstörende Verhaltensstörungen, ICD 312
Impulskontrollstörungen, ICD 312, DSM 312.39 and 312.34
Borderline Persönlichkeitsstörung, ICD 301.83, DSM 301.83
chronisches Müdigkeitssyndrom
vorzeitige Ejakulation, DSM 302.75
Rektionsstörung, DSM 302.72
Anorexia nervosa, ICD 307.1, DSM 307.10
Schlafstörungen, ICD 307.4
Autismus
Mutismus
Trichotillomanie

Experimentelle Ergebnisse

Es werden repräsentative Kombinationen der vorliegenden Erfindung in Versuchstieren bei Bewußtsein getestet und die überraschenden Ergebnisse der Tests zeigen den Vorteil der Erfindung. Die Tests werden folgendermaßen ausgeführt.

Mikrodialysetest von Monoaminen

Sprague-Dawley-Ratten (Harlan oder Charles River), die 270-300 g wiegen, werden operativ Mikrodialysesonden unter Chloralhydrat/Pentobarbitalbetäubung implantiert (170 und 36 mg/kg i.p. in 30% Propylenglycol. 14% Ethanol) (Perry und Fuller, Effect of fluoxetine on serotonin and dopamine concentration in rat hypothalamus after administration of fluoxetine plus L-5-hydroxytryptophan, Life Sci., 50, 1683-90 (1992)). Ein stereotaxisches David Kopf Gerät wird verwendet, um die Sonde unilateral in den Hypothalamus mit den Koordinaten rostral -1,5 mm, lateral -1,3 mm und ventral -9,0 mm (Paxinos und Watson, 1986) zu implantieren. Nach einer 48 Stunden dauernden Erholungsperiode werden die Ratten in eine große Plastikschüssel mit einem montierten Flüssigschwenksystem (CMA/120 System für frei bewegende Tiere, Bioanalvtical Systems, West Lafayette. IN) gegeben. Filtrierte künstliche Cerebrospinalflüssigkeit (CSD) (150 mM NaCl, 3,0 mM KCl, 1,7 mM CaCl&sub2; und 0,9 mM MgCl&sub2;) wird durch die Sonde mit einer Rate von 1,0 ml/min perfundiert. Die Auslaßdialysatleitung wird an ein Tenport HPLC Ventil mit einer 20 ul Probenschleife montiert. Am Ende jeder 30 Minuten dauernden Sammlungsperiode wird das in der Probenschleife gesammelte Dialysat in eine analytische Säule eingespritzt (Spherisorb 3 u ODS2, 2 · 150 mm, Keystone Scientific).
Das Verfahren zur Messung von Monoaminen ist das, welches von Perry und Fuller (1992) beschrieben wurde. Kurz gesagt wird das in der 20 ul Probenschleife gesammelte Dialysat auf 5-HT, NE und DA getestet. Die 20 ul Injektion geht mit einer mobilen Phase auf die Säule, die NE, DA und 5-HT trennt: 75 mM Kaliumacetat. 0,5 mM Ethylendiamintetraessigsäure. 1.4 mM Natriumoctansulfonsäure und 8% Methanol, pH 4,9. Die mobile Phase für die Aminsäule wird mit einer Pumpe mit programmierbarem Fluß mit einer Anfangsflußrate von 0,2 ml/min ansteigend auf 0,3 ml/min bei 5 Minuten und dann wieder verringert auf 0,2 ml/min bei 26 Minuten mit einer Gesamtlaufzeit von 30 Minuten geliefert. Die Flußprogrammierung wird verwendet, um das 5-HT innerhalb eines Zeitraums von 25 Minuten zu eluieren. Der elektrochemische Detektor (EG&G, Modell 400) für die Aminsäule wird auf ein Potential von 400 mv und eine Empfindlichkeit von 0,2 nA/V eingestellt. Die Daten werden gesammelt und mit einem Hewlett-Packard HP1000 Chromatographiesystem analysiert, das die Peakhöhen mißt und die Probenkonzentrationen berechnet. Ausgangsmengen werden mindestens 90 Minuten vor der Arzneimittelverabreichung gemessen. Die Arzneimittel werden in filtriertem entionisiertem Wasser hergestellt und mit den in den im folgenden Ergebnissen angegebenen Dosen verabreicht (Volumen 0,25-0,3 ml).

Evaluierung und statistische Analysen

Extrazelluläre Mengen der Amine in Mikrodialysaten werden durch den Vergleich der Peakhöhen mit den 50 umol Standards berechnet. Der Mittelwert für die vier Proben unmittelbar vor der Verabreichung des Arzneimittels dient als Grundspiegel für jedes Experiment und die Daten werden in Prozent des Grundspiegels umgewandelt. Gepaarte t-Tests werden verwendet, um das Mittel der Grundspiegel vom Zeitpunkt unmittelbar vor der Arzneimittelverabreichung mit denen zu jedem Zeitpunkt danach zu vergleichen.
Die Daten wurden gerundet, um den Trend sichtbarer zu machen.

Test 1

In diesem Test besteht die Kombinationstherapie aus Fluoxetin als Hydrochlorid des Razemats, (-)- Pindolol und L-Tryptophan. Die Ratten werden wie oben beschrieben präpariert und L-Tryptophan wird intraperitoneal mit 100 mg/kg 150 Minuten nach dem Start des Experiments verabreicht. Pindolol wird subkutan mit mg/kg 270 Minuten nach dem Start des Experiments subkutan verabreicht. Ein Gemisch aus Fluoxetin (10 mg/kg) und Pindolol (10 mg/kg) wird intraperitoneal 390 Minuten nach dem Beginn des Experiments subkutan verabreicht. L-Tryptophan wird intraperitoneal mit 100 mg/kg 420 Minuten nach dem Beginn des Experiments verabreicht. Jeder hier angeführte Datenpunkt repräsentiert ein einzelnes Tier.
Die Verabreichung eines Gemisches aus Fluoxetin und Pindolol 390 Minuten gefolgt von der Verabreichung von Tryptophan 30 Minuten später führt zu einem bemerkenswerten Anstieg der Serotoninkonzentration auf fast 800% der Grundmengen. Es wurde beschrieben, daß die Verabreichung von Fluoxetin und Pindolol alleine die Serotoinmengen auf 400% der Grundmengen erhöht (Dreshfield et al., Neurochemical Research, 21 (5), 557-562 (1996)).

Test 2

In diesem Test besteht die Kombinationstherapie aus Fluoxetin als Hydrochlorid des Razemats, Pindolol als Razemat und L-Tryptophan. Pindolol wird kontinuierlich mit einer Rate von 50 mg/kg/h 120 Minuten nach dem Beginn des Experiments subkutan infundiert. Fluoxetin wird intraperitoneal mit 10 mg/kg 240 Minuten nach dem Beginn des Expermients verabreicht. L-Tryptophan wird intraperitoneal mit 100 mg/kg 420 Minuten nach dem Beginn des Experiments verabreicht. Die Ergebnisse werden im folgenden als Prozent der Grundlinie der drei Monoamine zu verschiedenen Zeiten nach Beginn des Experiments gezeigt. Jeder hier angegebene Datenpunkt repräsentatiert ein einzelnes Tier.

Test 3

In diesem Test besteht die Kombinationstherapie aus Fluoxetin als Hydrochlorid des Razemats und L- Tryptophan für Vergleichszwecke. Fluoxetin wird intraperitoneal mit 10 mg/kg 100 Minuten nach dem Beginn des Experiments verabreicht. L-Tryptopthan wird intraperitoneal mit 100 mg/kg 340 Minuten nach dem Beginn des Experiments verabreicht. Die Ergebnisse sind als Prozent der Grundmenge an Serotonin zu verschiedenen Zeiten nach dem Beginn des Experiments gezeigt. Jeder hier gezeigte Datenpunkt steht für den Mittelwert aus 3 bis 5 Testtieren, wie dies durch die Variable "N" angegeben ist.

Claims

1. Kombinierte Verwendung eines Serotonin-lArezeptorantagonisten und einer Verbindung ausgewählt aus L-Tryptophan, 5-Hydroxy-L-tryptophan oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verstärkung der Wirkung eines Serotoninwiederaufnahmeinhibitors bei der Erhöhung der Verfügbarkeit von Serotonin, Norepinephrin und Dopamin im Gehirn.

2. Verwendung nach Anspruch 1, worin der Serotoninwiederaufnahmeinhibitor ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Fluoxetin, Venlafaxin, Citalopram, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin, Milnacipran und Duloxetin, und der Serotonin-1A-rezeptorantagonist aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Alprenolol, WAY 100135, WAY 100635, Spiperon. Pindolol. (S)-UH-301, Penbutolol, Propranolol, Tertatolol und einer Verbindung der Formel

worin Ar steht für

R&sub1; für eine optionale Methylgruppe steht, die an einem der drei verbindenden Kohlenstoffatome als Substituent vorkommt,

R&sub2; für Wasserstoff C&sub1;-C&sub4; Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub4; Alkyl)-O-, (C&sub1;-C&sub4; Alkyl)-S(O)p- oder Halogen steht,

R&sub3; für C&sub3;-C&sub8; Cycoalkyl oder eine Bicycloalkylgruppe der folgenden Formel steht

worin a und c unabhängig für 1-5 stehen, b für 0-5 steht und (a+c) größer als 2 ist,

Z steht für eine gerade oder verzweigte C&sub4;-C&sub1;&sub0;-Alkan-, -Alken- oder -Alkingruppe, (C&sub4;-C&sub8; Cycloalkyl), das wahlweise substituiert ist mit C&sub1;-C&sub4; Alkyl oder Phenyl, eine Bicycloalkylgruppe der Formel

worin a und c unabhängig für 1-5 stehen, b für 0-5 steht und (a+c) größer als 2 ist, für wahlweise mit Phenyl substituiertes C&sub2;-C&sub1;&sub0; Alkyl, worin die Phenylgruppe wahlweise mit R&sub2; substituiert sein kann, wie dies vorher definiert wurde, oder für (C&sub1;-C&sub4; Alkyliden)-T-(C&sub1;-C&sub4; Alkyl), worin T für -O-, -S-, -SO- oder -SO&sub2;- steht, worin

jedes G unabhängig für eine Bindung oder C&sub1;-C&sub4; Alkyliden steht,

X für -H, -COY, -CN, oder C&sub1;-C&sub4; Alkyl steht,

Y für -OH, -O-(C&sub1;&submin;C&sub4; Alkyl) oder -NH&sub2; steht,

Ra und Ra' unabhängig für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub3; Alkyl stehen, oder wenn sie mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengenommen werden, einen C&sub3;-C&sub8; Cycloalkylring bilden,

p für 0, 1 oder 2 steht,

A für -O-, -S-, -NH- oder -NCH&sub3;- steht und

m für 0, 1, 2 oder 3 steht.

3. Verwendung nach Anspruch 1, worin der Serotoninwiederaufnahmeinhibitor Fluoxetin oder Duloxetin ist.

4. Verwendung nach Anspruch 1 zur Erhöhung der Verfügbarkeit von Serotonin.

5. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindungen zur oralen Verabreichung angepaßt sind.

6. Verwendung nach Anspruch 1, worin die erhöhte Verfügbarkeit von Serotonin, Norepinephrin und Dopamin eine Behandlung eines pathologischen Zustands bereitstellt.

7. Verwendung nach Anspruch 6, worin der pathologische Zustand Depression ist.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung, die enthält eine erste Komponente, die ein Serotoninwiederaufnahmeinhibitor ist, eine zweite Komponente, die ein Serotonin-1A-rezeptorantagonist ist, und eine dritte Komponente, die L-Tryptophan oder 5-Hydroxy-L-tryptophan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon ist.

9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, die enthält eine erste Komponente, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Fluoxetin, Venlafaxin, Citalopram, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin, Milnacipran und Duloxetin in Kombination mit einer zweiten Komponente, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Alprenolol, WAY 100135, WAY 100635, Spiperon, Pindolol, (S)-UH-301, Penbutolol, Propranolol, Tertatolol und einer Verbindung der Formel

worin Ar steht für

R&sub2; für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4; Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub4; Alkyl)-O-, (C&sub1;-C&sub4; Alkyl)-S(O)p- oder Halogen steht,

R&sub3; für C&sub3;-C&sub8; Cycloalkyl, eine Bicycloalkylgruppe der folgenden Formel steht

Z steht für eine gerade oder verzweigte C&sub4;-C&sub1;&sub0;-Alkan-, -Alken- oder -Alkingruppe, (C&sub4;-C&sub8; Cycloalkyl), das wahlweise substituiert ist mit C&sub1;-C&sub4; Alkyl oder Phenyl, eine Bicycloalkylgruppe der folgenden Formel

jedes G unabhängig für eine Bindung oder C&sub1;-C&sub4; Alkyliden steht,

X für -H, -COY, -CN, oder C&sub1;-C&sub4; Alkyl steht,

Y für -OH, -O-(C&sub1;-C&sub4; Alkyl) oder -NH&sub2; steht,

Ra und Ra' unabhängig für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub3; Alkyl stehen, oder wenn sie mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengenommen werden, einen C&sub3;-C&sub8;Cycloalkylring bilden,

p für 0, 1 oder 2 steht,

A für -O-, -S-, -NH- oder -NCH&sub3;- steht und

m für 0, 1, 2 oder 3 steht,

und eine dritte Komponente ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus L-Tryptophan und 5-Hydroxy-L- tryptophan, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.

10. Zusammensetzung nach Anspruch 8, die zur oralen Verabreichung angepaßt ist.

11. Zusammensetzung nach Anspruch 8, worin die Verbindung der ersten Komponente Fluoxetin oder Duloxetin ist.

12. Zusammensetzung nach Anspruch 10, worin die Verbindung der ersten Komponente Fluoxetin oder Duloxetin ist.

13. Zusammensetzung nach Anspruch 8, worin die Verbindung der zweiten Komponente Pindolol, Penbutolol, Propranolol, Tertatolol oder 4-(2-Hydroxy-3-cyclohexylaminopropoxy)indol ist.

14. Zusammensetzung nach Anspruch 12, worin die Verbindung der zweiten Komponente Pindolol, Penbutolol, Propranolol, Tertatolol oder 4-(2-Hydroxy-3-cyclohexylaminopropoxy)indol ist.