DE1027665B

DE1027665B - Verfahren zur Herstellung von Laktonen der Steroidreihe

Info

Publication number: DE1027665B
Application number: DEF20891A
Authority: DE
Inventors: Dr Heinrich Ruschig; Dr Werner Fritsch; Dr Ernst Lindner
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1956-07-26
Filing date: 1956-07-26
Publication date: 1958-04-10

Description

Verfahren zur Herstellung von Laktonen der Steroidreihe Es ist bereits bekannt, daß die Aglucone der meisten pflanzlichen Herzgifte als charakteristisches Merkmal am Kohlenstoffatom 17 des Steringerüstes eine ungesättigte a,fl-Lakton-Gruppierung aufweisen, die durch nachstehende Teilformel I veranschaulicht wird. Es ist nun zwar gelungen (s. z. B. Ruzicka, Reichstein & Fürst, Helv. Chim. Acta, 24 [1941], 76, Torrey, Kuck und Elderfield, j. Org. Chem. 6,[1941], 289), verschiedene Steroide mit a,ß-ungesättigter Lakton-Gruppierung (I) zu synthetisieren, doch konnten physiologisch, d. h. cardiovaskulär,wirksame Substanzen nicht erhalten werden (vgl. Fieser and Fieser, Natural Produets related to Phenanthrene' 3rd Edt. [1949], S. 559, Zeile 7 von unten, ferner Burger, Medicinal Chemistry, Vol. 1, [1951], S. 231, Zeile 3/4 von oben).
Es wurde nun gefunden, daß man Laktone der Steroidreihe in technisch einfacher Weise und mit guten Ausbeuten erhält, wenn man Steroide der C-21-Reihe, welche in 20-Stellung eine Ketogruppe und in 21-Stellung eine Hydroxylgruppe tragen, an dieser Hydroxylgruppe mit Säuren der allgemeinen Formel HOOC - CH2 - Co - R, worin R die Hydroxyl- oder eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Carbalkoxy- oder Aminogruppe bedeutet, bzw. mit deren reaktionsfähigen Derivaten in üblicher Weise verestert und die erhaltenen Ester mit basischen Kondensationsmitteln behandelt.

Die Umsetzung verläuft beispielsweise im Sinne nachstehenden Formelschemas: Als Steroide der C-21-Reihe, welche in 20-Stellung eine Ketogruppe und in 21-Stellung eine Hydroxylgruppe tragen, kommen solche gesättigten und ungesättigten Charakters in Frage, die weiterhin noch Substituenten, wie Hydroxyl- und bzw. oder Ketogruppen enthalten können. Insbesondere sind solche Verbindungen geeignet, die der Allopregnan-, Pregnan- und Pregnenreihe angehören. Beispielsweise seien genannt: A4-Pregnen-dion-(3,20)-ol-(21), Allopregnan-dion-(3,20)-ol-(21), A5-Preg-

nen-on-(20)-diol-(3,21), Pregnan-on-(20)-diol-(3,21), Allo-

pregnan-on-(20)-diol-(3,21), A4-Pregnen-trion-(3,11,20)-

diol-(17a,21), A4-Pregnen-dion-(3,20)-triol-(11,17a,21),

AI,4-Pregnadien-trion-(3,11,20)-diol-(17a,21), Al,##-Preg-

nadien-dion-(3,20)-triol-(11,17a,21), Pregnan-trion-(3,11,

20)-diol-(17a,21), Pregnan-dion-(3,20)-triol-(11,17a,21),

Allo-pregnan-trion-(3,11,20)-diol-(17a,21), Allo-pregnan-

dion-(3,20)-triol-(11,17a,21), A4-Pregnen-dion-(3,20)-diol-

(17a,21), A-I-Pregnen-on-(20)-triol-(3,17a,21), Pregnan-

dion-(3,20)-diol-(17a,21), Allo-pregnan-dion-#3,20)-diol-(17a,21), Pregnan-on-(20)-triol-(3,17a,21), Allo-pregnanon-(20)-triol-(3,17a,21), A4-Pregnen-trion-(3,11,20)-ol-(21), ,j5-Pregnen-dion-(11,20)-diol-(3,21), A4-Pregnen-dion-(3,20)-diol-(11,21), Pregnan-trion-(3,11,20)-ol-(21), Allopregnan-trion-(3,11,20)-ol-(21), Pregnan-dion-(11,20)-diol-(3,21), Allo-pregnan-dion-(11,20)-diol-(3,21), Pregnandion-(3,20)-diol-(11,21), Allo-pregnan-dion-(3,20)-diol-(11, 21). Außer in 3-, 11- oder 17-Stellung des Steringerüstes können sich Hydroxylgruppen auch in 5- und bzw. oder 14-Stellung von 21-Oxy-20-ketosteroiden befinden.

Als Säuren der angegebenen allgemeinen Formel kommen solche Verbindungen in Frage, die in a-Stellung zur Carboxylgruppe eine aktive Methylengruppe enthalten. An die Methylengruppe müssen solche Reste gebunden sein, die imstande sind, Wasserstoffatome der Methylengruppe zu aktivieren. In der angegebenen Formel kann R für den Hydroxyl-, Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Oxalkyl-, Carbalkoxy- und Aminorest stehen. Die Alkylreste können sowohl geradkettig als auch verzweigt sein und auch weitere Substituenten, wie Halogenatome und Hydroxylgruppen, enthalten. Vorzugsweise werden Säuren mit niedrigmolekularen Alkylg-ruppen eingesetzt, jedoch kön- nen auch solche mit höheren Resten herangezogen werden. Als Alkylreste seien beispielsweise genannt: Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl. Als Arylrest wird vorzugsweise der Phenyl-, als Aralkylrest vorzugsweise der Benzylrest verwendet. Für die in den Oxalkyl- bzw. Carbalkoxygruppen enthaltenden Alkylgruppen gilt die bereits angegebene Definition. Beispielsweise seien als derartige Säuren erwähnt Acetessigsäure, Malonsäure, Acetondicarbonsäure, Oxalessigsäure, Butyrylessigsäure und Benzoylessigsäure. An Stelle der freien Säure werden zweckmäßig die entsprechenden Ester oder auch die Säureanhydride, Halogenide, Azide und andere funktionelle Derivate eingesetzt.
Die in erster Stufe vorzunehmende Veresterung wird in üblicher Weise, beispielsweise durch Umesterung, Behandeln des Steroidalkohols mit Säurechloriden oder Säureanhydriden sowohl in Anwesenheit als auch in Ab- wesenheit von tertiären organischen Basen oder mit Diketen durchgeführt.
Der in zweiter Stufe erfolgende Ringschluß zum Lakton stellt eine eigenartige und bisher nicht bekannte Reaktion dar. Es war in Anbetracht der komplizierten sterischen Verhältnisse und der möglichen Substituenten bzw. ungesättigten Bindungen vor allem der Steroide für den Fachmann überraschend, daß die Reaktion gelingt und derart glatt verläuft. Der Ringschluß wird durch Einwirkung basischer Kondensationsmittel vorgenommen. Als solche werden vorzugsweise MetaHalkoholate, Metallhydroxyde und Metalloxyde verwendet. Zweckmäßig arbeitet man in Gegenwart organischer Lösungsmittel, wobei als solche vorzugsweise Alkohole oder Gemische aus Alkoholen und Wasser in Frage kommen. Als Umsetzungstemperaturen sind sowohl Zimmertemperatur als auch erhöhte Temperaturen geeignet. Vorteilhaft werden Temperaturen zwischen 20 und 100' angewendet. Man kann die Umsetzung in der Weise durchführen, daß man den Steroidester, beispielsweise in alkoholischer Lösung oder Suspension zu einer Lösung oder Suspension des Kondensationsmittels gibt. Umgekehrt kann das Kondensationsmittel auch in eine Lösung oder Suspension des Steroidesters eingerührt werden. Das Reaktionsgemisch kann mit oder ohne Rückfluß zum Sieden erwärmt werden. Es genügt aber auch Stehenlassen des Reaktionsgemisches bei niedrigen Temperaturen. In manchen Fällen tritt der Ringschluß bereits in Berührung mit Aluminiumoxyd ein (z. B. beim Chromatographieren des Esters über Aluminiumoxyd). Das Gelingen des Ringschlusses wird durch Substituenten oder Doppelbindungen im Steringerüst nicht beeinflußt. Weitere vorhandene Hydroxyl- oder Aminogruppen werden bei der Darstellung der Ester ebenfalls mitverestert bzw. ainidiert, können aber, wenn sie nicht bereits beim Ringschluß zum Lakton verseift werden, nachträglich hydrolysiert werden, ohne daß dabei der ungesättigte Laktonring verändert wird.
Das Verfahren gemäß der Erfindung vermittelt die Lehre, in technischem Maßstab und in glatter Reaktion Steroide darzustellen, die am Kohlenstoffatom 17 des Steringerüstes eine in a-Stellung substituierte a,ß-ungesättigte Butenolidgruppe tragen, und die im Gegensatz zu den bisher synthetisierten in a-Stellung nichtsubstituierten Steroid-butenoliden eine starke, den natürlichen Digitalisglycosiden und Digitaloiden gleichkommende cardio-vaskuläre Wirkung zeigen. Beispielsweise besitzt das A4-Androsten-on-(3)-Aa,fl-(a-acetyl)-butenolid-(17) am isolierten Kaninchen- und Meerschweinehenvorhof des Herzens in einer Verdünnung von 5-lOy auf 40 ccm Tyrode-Lösung eine positiv inotrope Wirkung. Die Frequenz wird entweder nicht verändert oder nimmt leicht ab. Digitoxin ist in einer Verdünnung von 5 y auf 40 ccin gleich wirksam.
Die Toxizität vond4#Androsten-on-(3)-Aa,ß-(a-acetyl)-butenolid-(17) ist geringer als die von Digitoxin. Beispiel 1 J4-Androsten-on-(3)-Ja,ß-(a-acetyl)-butenolid-(17) 20 g A 4#Pregnen-clion-(3,20)-ol-(21) werden mit 140 ccm frisch destilliertem Acetessigester am absteigenden Kühler bei einem Druck von etwa 100 bis 150 mm 61/, Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum, zum Schluß im Hochvakuum, auf dem Dampfbad zur Trockne eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird noch heiß mit wenig Aceton verrieben und durch Zugabe von Äther und Petroläther zur Kristallisation gebracht. Es werden so 20,25 g A 4-Pregnendion-(3,20)-ol-(21)-acetoacetat-(21) vomSchmelzpunkt103 bis 106'C (hängt von der Schnelligkeit der Erwärmung ab) erhalten.
20,15 g j4-Pregnen-dion-(3,20)-ol-(21)-acetoacetat-(21) werden in 60 ccin absolutem Methanol heiß gelöst, auf 30'C abgekühlt und sofort mit 11,7 ccm Natriummethylatlösung (96 mg Natrium pro ccm) versetzt. Hierbei tritt spontane Erwärmung des Reaktionsgemisches ein. Nach 91ninütigem Stehen wird mit 25 ccin 2n-Salzsäure versetzt und in 1,5 1 Wasser eingegossen. Der hierbei ausfallende Niederschlag wird abgesaugt und aus einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol umkristallisiert. Die Ausbeute an d4-Androsten-on-(3)-Aa,ß-(a-acetyl)-butenolid-(17) beträgt 16g. Schmelzpunkt 235'C.
Beispiel 2 A4-Androsten-on-(3)-Aa,ß-(a-acetyl)-butenolid-(17) Eine Lösung von 3 g A4-Pregnen-dion-(3,20)-ol-(21) in 10 ccin Benzol wird mit 0,5 ccm Triäthylamin versetzt. Die Mischung wird bei 60'C unter Rühren innerhalb von 20 Minuten mit einer Lösung von 1,2 ccin Diketen in 15 ccm Benzol versetzt. Nach weiterem 10minütigem Rühren des Reaktionsgemisches bei 60'C, wird abgekühlt und mit 2n-Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der ölige Rückstand (rohes Acetoacetat) wird ohne weitere Reinigung mit 9 ccm absolutem Methanol und 2,93 ccm Natriummethylatlösung, die 71,3 mg Natrium pro ccm, enthält, versetzt und unter Rühren 10 Minuten auf SO'C erwärmt. Nach kurzer Zeit ist alles in Lösung gegangen. Dann wird mit 2 n-Salzsäure angesäuert. Die hierbei ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus Methylenchlorid/Methanol umkristallisiert.
Die Ausbeute an A4-Androsten-on-(3)-Aa,ß-(a-acetyl)-butenolid-(17) beträgt 3,15 g. Schmelzpunkt 235'C (Kofler Schmelzbank).
Beispiel 3 As-Androsten-ol-(3)-Aa,fl-(a-acetyl)-butenolid-(17) 5,19 g A5-Pregnen-diol-(3,21)-on-(20) werden mit 64 ccm frisch destilliertem Acetessigester übergossen und am absteigenden Kühler 4 Stunden im Nutschvakuum auf dem Dampfbad erhitzt. Dann wird im Vakuum und zum Schluß im Hochvakuum bei 70'C Badtemperatur zur Trockne eingeengt (Dauer 1 Stunde). Der Rückstand wird in etwa 25 ccm Aceton heiß suspendiert, abgekühlt, und die Kristalle werden abgesaugt. Das Rohprodukt von A5-Pregnen-diol-(3,21)-on-(20)-acetoacetat-(21) wird aus der geringen Menge einer Mischung von Methylenchlorid und Aceton umkristallisiert. Schmelzpunkt 1900C (Kofler Schmelzbank).
a) 4,1 g A 5-Pregnen-diol-(3,21)-on-(20)-acetoacetat-(21) werden in 20 ccm absolutem Methanol suspendiert und mit 7,4 ccm Natriummethylatlösung (74,3 mg Natrium pro ccm) vermischt. Hierbei tritt sofort Lösung ein. Das Reaktionsgemisch wird noch 25 Minuten unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 12,5 ccm 2n-Salzsäure angesäuert, die hierbei ausfallenden Kristalle werden abgesaugt, im Vakuum getrocknet und aus einer Mischung von Aceton und Äther umkristallisiert. Die Ausbeute an A'-Androsten-ol-(3)-Aa,ß-(a-acetyl)-butenolid-(17) beträgt 3,1 g. Schmelzpunkt bei langsamem Erhitzen 174'C (Kofler Schmelzbank).
b) 0,35 g A,1-Pregnen-diol-(3,21)-on-(20)-acetoacetat-(21) werden mit 5 ccm Methanol übergossen. Nach Zugabe von 5 ccm 2n-Natronlauge tritt Lösung ein. Diese wird 25 Minuten auf dem Dampfbad unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann wird nüt 5,5 cem 2n-Salzsäure angesäuert. Der hierbei ausfallende Niederschlag kristallisiert alsbald und wird abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und Äther werden 250 mg des A 1-Androsten-ol-(3)-Aa,ß-(a-acetyl)-butenolid-(17) vom Schmelzpunkt 174'C (Kofler Schmelzbank) erhalten. Der Mischschmelzpunkt mit der nach Absatz a) erhaltenen Verbindung zeigt keine Depression. Beispiel 4 Androstan-on-(3)-Aa,ß-(a-acetyl)-butenolid-(17) 4 g Pregnandion-(3,20)-ol-(21) werden mit 25 ccm Acetessigester im Olbad 20 Stunden auf 110 bis 115'C erhitzt. Anschließend wird im Hochvakuum zur Trockne eingeengt. Das erhaltene Pregnan-dion-(3,20)-ol-(21)-acetoacetat-(21) wird in 10 ccm Methanol gelöst und mit einer Natriummethylatlösung, die 197 mg Natrium enthält, versetzt. Nach einigem Stehen wird in 100 cem Wasser eingegossen. Die klare Lösung wird mit 2n-Essigsäure auf p,1 5 eingestellt. Der hierbei ausfallende voluminöse Niederschlag wird abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert. Ausbeute: 2,5 g Androstan-on-(3)-Aa, fl-(a-acetyl)-butenolid-(17), Schmelzpunkt 250 bis 252'C.
Beispiel 5 A4-Androsten-dion-(3,11)-ol-(17a)-Aa,fl-(a-acetyl)-butenolid-(17) 3,7 g A4-Pregnen-trion-(3,11,20)-diol-(17a,21) werden in einer Mischung aus 52 ccm Benzol und 52 ccm frisch destilliertem Acetessigester heiß gelöst und auf dem Dampfbad mit absteigendem Kühler unter einem Stickstoffstrom 4 Stunden zum gelinden Sieden erhitzt. Dann wird das Benzol im Vakuum bei 70'C abgedampft (Dauer etwa 1 Stunde). Der Rückstand wird in die 17fache Menge Wasser eingetragen. Mit Hilfe eines Vibromischers geht der überschüssige Acetessigester in Lösung und das rohe A4-Pregnen-trion-(3,11,20)-diol-(17a,21)-acetoacetat-(21) kristallisiert aus. Die Verbindung wird abgesaugt und im Hochvakuum bei 56'C getrocknet. Die Ausbeute beträgt 3,99 g; Schmelzpunkt 134 bis 136'C (Kofler Schmelzbank).
3,99 g A4-Pregnen-trion-(3,11,20)-diol-(17a,21)-acetoacetat-(21) werden in 90 ccm absolutem Methanol suspendiert und mit 2,71 ccm Natriummethylatlösung mit einem Gehalt von 208 mg Natrium versetzt. Dabei tritt spontan Lösung ein. Nach 20minütigem Stehen bei 30'C unter Stickstoff wird von wenig Ungelöstern abfiltriert. Das Filtrat wird mit 100 ccm 0,1n-Salzsäure versetzt. Nach kurzem Stehen kris*tallisiert das A4-Androsten-dion-(3,11)-ol-(17a)-Aa,ß-(a-acetyl)-butenolid-(17) schmelzpunktrein aus. Schmelzpunkt bei langsamem Erwärmen 180'C [unter Zersetzung (Kofler Schmelzbank)]. Die Ausbeute beträgt 2,2 g. Die Substanz kann aus heißem Aceton umkristallisiert werden, ohne daß sich dabei der Schmelzpunkt ändert.
Beispiel 6 A4-Androsten-on-(3)-A,a,fl-(a-carboxyl)-butenolid-(17) ZueinerLösungvon13,2gA4-Pregnen-dion-(3,20)-ol-(21) in 100 ccm Benzol und 16 ccm Pyridin werden unter Rühren und unter Eiskühlung 6,6g Malonsäureäthylesterhalbchlorid in 40 cem Benzol zugetropft. Es wird zunächst 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird noch 2 Stunden auf dem Dampfbad unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mitWasser, zweimal mit verdünnter Salzsäure und schließlich wieder mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Benzol im Vakuum abgedampft. Man erhält 18,1 g eines Rückstandes von A 4-Pregnen-dion-(3,20) -ol-(21) -malonsäureäthylester- (21).
18,1 g A 4-Pregnen-dion-(3,20)-ol-(21)-malonsäureäthylester-(21) werden in 100 ccm absolutem Methanol gelöst. Die Lösung versetzt man mit 32 ccm Natrium-methylatlösung (100 mg Natrium pro ccm). Nach 20minütigem Stehen bei 30 bis 40'C wird mit 44 ccm 2n-Salzsäure versetzt, dann wird mit etwa 200 cem Wasser angespritzt, wobei 8,5 g A 4-Androsten-on-(3)-Aa,ß-(a-carboxyl)-butenolid-(17) auskristallisieren. Nach dem Umkristallisieren aus 200 ccm Isopropylalkohol beträgt der Schmelzpunkt 202 bis 205'C.
Beispiel 7 A4-Androsten-on-(3)-Aa,fl-(a-carboxyacetyl)-butenolid-(17) log A 4-Pregnen-dion-(3,20)-ol-(21) werden in 240 ccm a,a'-Aceton-dicarbonsäureäthylester gelöst. Diese Lösung wird unter Stickstoff bei einem auf 100mm verminderten Druck 6 Stunden auf 100'C erhitzt. Der nicht umgesetzte Acetondicarbonsäureäthylester wird bei einem auf 0,05 mm verminderten Druck und 130'C MetaRbadtemperatur abdestilliert, wobei als Rückstand 13,6 g roher A4-Pregnen-dion-(3,20)-ol-(21)-a,a'-acetondicarbonsäureäthylester erhalten werden.
7 g A4-Pregnen-dion-(3,20)-ol-(21)-a,a-acetondicarbonsäureäthylester werden in einer Mischung aus 100 cem Benzol und 100 ccm Petroläther gelöst. Diese Lösung wird auf einer Säule aus 5 - 15 cem Aluminiumoxyd aufgezogen. Nach 2 bis 3 Stunden wird das entstandene A4-Androsten-on-(3)-Aa,ß-(a-carboxyacetyl)-butenolid-(17) mit einer Mischung von Benzol-Essigester (1 : 1) eluiert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus Methanol erhält man 2,5 g reines A 4-Androsten-on- (3) -Aa,ß- (a-carboxyacetyl)-butenolid-(17) vom Schmelzpunkt 153'C.
Beispiel 8 A4#Androsten-on-(3)-Aa,ß-(a-butyryl)-butenolid-(17) 6,6 g A4-Pregnen-dion-(3,20)-ol-(21) werden mit 80ccm frisch destilliertem Butyrylessigsäureäthylester am absteigenden Kühler bei einem Druck von etwa 100 bis 150 mm 5 Stunden auf 100'C erhitzt. Es empfiehlt sich, die Reaktion in einer Stickstoffatmosphäre vorzunehmen. Dann wird das Reaktionsgemisch im Hochvakuum bei 100'C Badtemperatur zur Trockne eingeengt. Es werden so 8,9 g Destillationsrückstand erhalten, die ohne weitere Reinigung sofort wie folgt dem Ringschluß zum Butenolid unterworfen werden. Der rohe Ester wird in 40 ccm absolutem Methanol gelöst und mit 5,5 ccm Natriummethylatlösung (100 mg Natrium pro ccm) versetzt. Hierbei tritt spontane Erwärmung des Reaktionsgemisches ein. Nach 15minütigem Stehen wird das Reaktionsgemisch in eine ,Mischung von 200 ccm Wasser und 8 ccm 2n-Salzsäure eingerührt. Der hierbei ausfallende Niederschlag wird abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert.
Die Ausbeute an A 4-Androsten-on-(3)-,da,fl-(a-butyryl)-butenolid-(17) beträgt 5,7 g; Schmelzpunkt 133 bis 134'C. Beispiel 9 A 4#Androsten-on-(3)-Aaß-(a-benzoyl)-b-atenolid-(17) 6,6 g A4-Pregnen-dion-(3,20)-ol-(21) werden mit 70ccm Benzoylessigsäureäthylester (frisch destilliert) am absteigenden Kühler bei einem Druck von 100 mm 6 Stunden auf 100'C erwärmt. Dann wird das Reaktionsgemisch im Hochvakuum bei 160'C Badtemperatur vom überschüssigen Benzoylessigester befreit. Es werden so 10,65 g roher Ester erhalten. Der rohe Ester wird in 100 ccm absolutem Methanol gelöst und mit 5,5 ccm Natriummethylatlösung (100 mg Natrium pro ccm) versetzt. Nach 15minütigem Stehen wird mit 10 cem 2n-Salzsäure versetzt und in 100 ccm Wasser eingerührt. Der hierbei ausfallende Niederschlag wird abgesaugt und aus Methylalkohol umkristallisiert.
Die Ausbeute an A 4-Androsten-on-(3)-Aa,ß-(a-benzoyl)-butenolid-(17) beträgt 5,65 g; Schmelzpunkt 205'C. Beispiel 10 ,j4-Androsten-on-(3)-Aa,ß-(a-oxyacetyl)-butenolid-(17) 4,9 g d4-Pregnen-dion-(3,20)-ol-(21) werden mit 8,5 g y-Acetoxy-acetessigester am absteigenden Kühler bei 16 mm 3 1/, Stunden im Ölbad auf 125 bis 130'C erhitzt. Anschließend wird im Hochvakuum zur Trockne eingeengt. Das erhaltene rohe Pregnan-dion-(3,20)-ol-(21)-y-acetoxy-acetoacetat (Schmelzpunkt 115'C) wird in 130 ccm absolutem Methanol gelöst und unter Rühren mit 7,05 ccm Natriummethylatlösung, die 80 mg Natrium pro cem enthält, versetzt. Nach 6minütigem Stehen bei Zimmertemperatur wird noch 4 Minuten auf 60'C erwärmt, dann wird rasch abgekühlt und mit 5,3 ccm eines Methanol-Wasser-Gemisches, das 0,05 ccm Wasser pro ccm Methanol enthält, versetzt. Nach 3minütigem Rühren bei Zimmertemperatur werden rasch 12,3 ccm 2n-Salzsäure hinzugegeben. Dann wird mit Wasser bis zur beginnenden Kristallisation angespritzt. Nach einigem Stehen unter Eiskühlung werden die ausgeschiedenen Kristalle abgesaugt, mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen aus Methylenchlorid-Methanol umkristallisiert.
Die Ausbeute an j 4-Androsten-on-(3)-Aa,fl-(a-oxyacetyl)-butenolid-(17) beträgt 5,01 g; Schmelzpunkt 266'C (Kofler Schmelzbank).
Der zu obiger Synthese benötigte y-Acetoxyacetessigester kann wie folgt erhalten werden: 260 gy-Bromacetessigester werden in einer Lösung von 200 g Kaliumacetat in einer Mischung aus 30 ccm Eisessig 215 ccm Wasser, 850 ccm Aceton und 1000 ccm ÄtZnol 3 1/, Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann werden das Aceton und der Alkohol im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird zweimal mit je 200 cem Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge werden zweimal mit je 100 ccm Wasser ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat,%#,ird im Vakuum zurTrockne eingeengt. Der ölige Rückstand wird bei einem Druck von 0,3 mm der fraktionierten Destillation unterworfen. Der y-Acetoxyacetessigester geht hierbei bei 96 bis 98'C über.
Beispiel 11 Al,4#Anclrostan-dien-dion-(3,11)-ol-(17a)-Aa,ß-(a-acetyl)-butenolid-(17) 3g A 1,4 -Pregnadien-trion-(3,11,20)-diol-(17a,21)werden mit 10 ccm Acetessigester unter Stickstoff 5 Stunden am absteigenden Kühler bei einem Druck von etwa 100 bis 150 ccm im Ölbad auf 110'C erwärmt. Dann wird im Vakuum und zum Schluß im Hochvakuum zur Trockne eingeengt. Der rohe Ester wird mit 30 cem absolutem Äthanol und 2,87 ccm einer Natriummethylatlösung, die 78,3 mg Natrium pro ccm enthält, versetzt. Es wird 6 Minuten auf dem Dampfbad unter Rühren und unter Rückfluß zum Sieden erwärmt, wobei alles in Lösung geht. Die Temperatur wird dann noch 7 Minuten auf 50'C gehalten. Es wird rasch abgekühlt, mit verdünnter Salzsäure schwach angesäuert und mit wenig Wasser bis zur beginnenden Kristallisation angespritzt. Nach einigem Stehen unter Eiskühlung werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und aus Methylenchlorid-Methanol umkristallisiert.
Die Ausbeute an A 1.4-Androstan-clien-dion-(3,1 1)-ol-(17a)-Aa,ß-(a-acetyl)-butenolid-(17) beträgt 2,04 g. Schmelzpunkt 225 bis 226'C unter Zersetzung (Kofler Schmelzbank.)

Claims

PATENTANSPRUCH-Verfahren zur Herstellung von Laktonen der Steroidreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man Steroide der C-21-Reihe, welche in 20-Stellung eine Ketogruppe und in 21-Stellung eine Hydroxylgruppe tragen, an dieser Hydroxylgruppe mit Säuren der allgemeinen Formel HOOC - CH2 - Co - R, worin R Hydroxyl- oder eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Oxalkyl-, Carbalkoxy# oder Aminogruppe bedeutet, bzw. mit deren reaktionsfähigen Derivaten in üblicher Weise verestert und die erhaltenen Ester mit basischen Kondensationsmitteln behandelt.