DE1027665B

DE1027665B - Process for producing lactones of the steroid series

Info

Publication number: DE1027665B
Application number: DEF20891A
Authority: DE
Inventors: Dr Heinrich Ruschig; Dr Werner Fritsch; Dr Ernst Lindner
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1956-07-26
Filing date: 1956-07-26
Publication date: 1958-04-10

Description

Verfahren zur Herstellung von Laktonen der Steroidreihe Es ist bereits bekannt, daß die Aglucone der meisten pflanzlichen Herzgifte als charakteristisches Merkmal am Kohlenstoffatom 17 des Steringerüstes eine ungesättigte a,fl-Lakton-Gruppierung aufweisen, die durch nachstehende Teilformel I veranschaulicht wird. Es ist nun zwar gelungen (s. z. B. Ruzicka, Reichstein & Fürst, Helv. Chim. Acta, 24 [1941], 76, Torrey, Kuck und Elderfield, j. Org. Chem. 6,[1941], 289), verschiedene Steroide mit a,ß-ungesättigter Lakton-Gruppierung (I) zu synthetisieren, doch konnten physiologisch, d. h. cardiovaskulär,wirksame Substanzen nicht erhalten werden (vgl. Fieser and Fieser, Natural Produets related to Phenanthrene' 3rd Edt. [1949], S. 559, Zeile 7 von unten, ferner Burger, Medicinal Chemistry, Vol. 1, [1951], S. 231, Zeile 3/4 von oben).Process for the production of lactones of the steroid series It is already known that the aglucones of most of the herbal cardiac poisons have an unsaturated α, α-lactone group as a characteristic feature on carbon atom 17 of the sterol structure, which is illustrated by partial formula I below. It has now succeeded (see, for example, Ruzicka, Reichstein & Fürst, Helv. Chim. Acta, 24 [1941], 76, Torrey, Kuck and Elderfield, j. Org. Chem. 6, [1941], 289), various To synthesize steroids with α, ß-unsaturated lactone grouping (I), but could physiologically, i. H. cardiovascular, active substances are not obtained (cf. Fieser and Fieser, Natural Produets related to Phenanthrene '3rd Edt. [1949], p. 559, line 7 from below, also Burger, Medicinal Chemistry, Vol. 1, [1951], P. 231, line 3/4 from above).

Es wurde nun gefunden, daß man Laktone der Steroidreihe in technisch einfacher Weise und mit guten Ausbeuten erhält, wenn man Steroide der C-21-Reihe, welche in 20-Stellung eine Ketogruppe und in 21-Stellung eine Hydroxylgruppe tragen, an dieser Hydroxylgruppe mit Säuren der allgemeinen Formel HOOC - CH2 - Co - R, worin R die Hydroxyl- oder eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Carbalkoxy- oder Aminogruppe bedeutet, bzw. mit deren reaktionsfähigen Derivaten in üblicher Weise verestert und die erhaltenen Ester mit basischen Kondensationsmitteln behandelt.It has now been found that lactones of the steroid series are obtained in a technically simple manner and with good yields if steroids of the C-21 series, which have a keto group in the 20-position and a hydroxyl group in the 21-position, are also attached to this hydroxyl group Acids of the general formula HOOC - CH2 - Co - R, in which R is the hydroxyl or an alkyl, aryl, aralkyl, carbalkoxy or amino group, or esterified with their reactive derivatives in the usual way and the esters obtained with basic Treated condensing agents.

Die Umsetzung verläuft beispielsweise im Sinne nachstehenden Formelschemas: Als Steroide der C-21-Reihe, welche in 20-Stellung eine Ketogruppe und in 21-Stellung eine Hydroxylgruppe tragen, kommen solche gesättigten und ungesättigten Charakters in Frage, die weiterhin noch Substituenten, wie Hydroxyl- und bzw. oder Ketogruppen enthalten können. Insbesondere sind solche Verbindungen geeignet, die der Allopregnan-, Pregnan- und Pregnenreihe angehören. Beispielsweise seien genannt: A4-Pregnen-dion-(3,20)-ol-(21), Allopregnan-dion-(3,20)-ol-(21), A5-Preg- nen-on-(20)-diol-(3,21), Pregnan-on-(20)-diol-(3,21), Allo- pregnan-on-(20)-diol-(3,21), A4-Pregnen-trion-(3,11,20)- diol-(17a,21), A4-Pregnen-dion-(3,20)-triol-(11,17a,21), AI,4-Pregnadien-trion-(3,11,20)-diol-(17a,21), Al,##-Preg- nadien-dion-(3,20)-triol-(11,17a,21), Pregnan-trion-(3,11, 20)-diol-(17a,21), Pregnan-dion-(3,20)-triol-(11,17a,21), Allo-pregnan-trion-(3,11,20)-diol-(17a,21), Allo-pregnan- dion-(3,20)-triol-(11,17a,21), A4-Pregnen-dion-(3,20)-diol- (17a,21), A-I-Pregnen-on-(20)-triol-(3,17a,21), Pregnan- dion-(3,20)-diol-(17a,21), Allo-pregnan-dion-#3,20)-diol-(17a,21), Pregnan-on-(20)-triol-(3,17a,21), Allo-pregnanon-(20)-triol-(3,17a,21), A4-Pregnen-trion-(3,11,20)-ol-(21), ,j5-Pregnen-dion-(11,20)-diol-(3,21), A4-Pregnen-dion-(3,20)-diol-(11,21), Pregnan-trion-(3,11,20)-ol-(21), Allopregnan-trion-(3,11,20)-ol-(21), Pregnan-dion-(11,20)-diol-(3,21), Allo-pregnan-dion-(11,20)-diol-(3,21), Pregnandion-(3,20)-diol-(11,21), Allo-pregnan-dion-(3,20)-diol-(11, 21). Außer in 3-, 11- oder 17-Stellung des Steringerüstes können sich Hydroxylgruppen auch in 5- und bzw. oder 14-Stellung von 21-Oxy-20-ketosteroiden befinden.The implementation takes place, for example, in the sense of the following formula schemes: As steroids of the C-21 series, which have a keto group in the 20-position and a hydroxyl group in the 21-position, those of saturated and unsaturated character which can furthermore contain substituents such as hydroxyl and / or keto groups are suitable. Those compounds which belong to the Allopregnan, Pregnan and Pregnen series are particularly suitable. Examples include: A4-pregnen-dione- (3.20) -ol- (21), allopregnan-dione- (3.20) -ol- (21), A5-preg- nen-on- (20) -diol- (3.21), pregnan-on- (20) -diol- (3.21), allo- pregnan-on- (20) -diol- (3.21), A4-pregnen-trione- (3.11.20) - diol- (17a, 21), A4-pregnen-dione- (3,20) -triol- (11,17a, 21), AI, 4-pregnadiene-trione- (3,11,20) -diol- (17a, 21), Al, ## - Preg- nadiene-dione- (3,20) -triol- (11,17a, 21), pregnan-trione- (3,11, 20) -diol- (17a, 21), pregnan-dione- (3,20) -triol- (11,17a, 21), Allo-pregnan-trione- (3,11,20) -diol- (17a, 21), Allo-pregnan- dione- (3,20) -triol- (11,17a, 21), A4-pregnen-dione- (3,20) -diol- (17a, 21), AI-Pregnen-on- (20) -triol- (3,17a, 21), Pregnan- dione- (3.20) -diol- (17a, 21), allo-pregnan-dione- # 3.20) -diol- (17a, 21), pregnan-one- (20) -triol- (3.17a , 21), allo-pregnanone- (20) -triol- (3,17a, 21), A4-pregnen-trione- (3,11,20) -ol- (21),, j5-pregnen-dione- ( 11.20) -diol- (3.21), A4-pregnen-dione- (3.20) -diol- (11.21), pregnan-trione- (3.11.20) -ol- (21) , Allopregnan-trione- (3,11,20) -ol- (21), pregnan-dione- (11.20) -diol- (3.21), allo-pregnan-dione- (11.20) -diol - (3.21), pregnandione- (3.20) -diol- (11.21), allo-pregnan-dione- (3.20) -diol- (11, 21). In addition to the 3-, 11- or 17-position of the sterol structure, hydroxyl groups can also be located in the 5- and / or 14-position of 21-oxy-20-keto steroids.

Als Säuren der angegebenen allgemeinen Formel kommen solche Verbindungen in Frage, die in a-Stellung zur Carboxylgruppe eine aktive Methylengruppe enthalten. An die Methylengruppe müssen solche Reste gebunden sein, die imstande sind, Wasserstoffatome der Methylengruppe zu aktivieren. In der angegebenen Formel kann R für den Hydroxyl-, Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Oxalkyl-, Carbalkoxy- und Aminorest stehen. Die Alkylreste können sowohl geradkettig als auch verzweigt sein und auch weitere Substituenten, wie Halogenatome und Hydroxylgruppen, enthalten. Vorzugsweise werden Säuren mit niedrigmolekularen Alkylg-ruppen eingesetzt, jedoch kön- nen auch solche mit höheren Resten herangezogen werden. Als Alkylreste seien beispielsweise genannt: Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl. Als Arylrest wird vorzugsweise der Phenyl-, als Aralkylrest vorzugsweise der Benzylrest verwendet. Für die in den Oxalkyl- bzw. Carbalkoxygruppen enthaltenden Alkylgruppen gilt die bereits angegebene Definition. Beispielsweise seien als derartige Säuren erwähnt Acetessigsäure, Malonsäure, Acetondicarbonsäure, Oxalessigsäure, Butyrylessigsäure und Benzoylessigsäure. An Stelle der freien Säure werden zweckmäßig die entsprechenden Ester oder auch die Säureanhydride, Halogenide, Azide und andere funktionelle Derivate eingesetzt.Suitable acids of the general formula given are those compounds which contain an active methylene group in the a-position to the carboxyl group. Those radicals must be bound to the methylene group which are able to activate hydrogen atoms of the methylene group. In the formula given, R can stand for the hydroxyl, alkyl, aryl, aralkyl, oxalkyl, carbalkoxy and amino radical. The alkyl radicals can be either straight-chain or branched and can also contain other substituents such as halogen atoms and hydroxyl groups. Preferably acids are used with low molecular-Alkylg 'groups, but also those kön- NEN be used with higher residues. Examples of alkyl radicals that may be mentioned are: methyl, ethyl, propyl or butyl. The phenyl radical is preferably used as the aryl radical and the benzyl radical is preferably used as the aralkyl radical. The definition already given applies to the alkyl groups contained in the oxyalkyl or carbalkoxy groups. For example, acetoacetic acid, malonic acid, acetone dicarboxylic acid, oxaloacetic acid, butyryl acetic acid and benzoylacetic acid may be mentioned as such acids. Instead of the free acid, the corresponding esters or the acid anhydrides, halides, azides and other functional derivatives are expediently used.

Die in erster Stufe vorzunehmende Veresterung wird in üblicher Weise, beispielsweise durch Umesterung, Behandeln des Steroidalkohols mit Säurechloriden oder Säureanhydriden sowohl in Anwesenheit als auch in Ab- wesenheit von tertiären organischen Basen oder mit Diketen durchgeführt.The establishment, in the first-stage esterification is in the customary manner, for example by transesterification, treating the steroid alcohol with acid chlorides or acid anhydrides, both in the presence and in the absence essence of tertiary organic bases or carried out with diketene.

Der in zweiter Stufe erfolgende Ringschluß zum Lakton stellt eine eigenartige und bisher nicht bekannte Reaktion dar. Es war in Anbetracht der komplizierten sterischen Verhältnisse und der möglichen Substituenten bzw. ungesättigten Bindungen vor allem der Steroide für den Fachmann überraschend, daß die Reaktion gelingt und derart glatt verläuft. Der Ringschluß wird durch Einwirkung basischer Kondensationsmittel vorgenommen. Als solche werden vorzugsweise MetaHalkoholate, Metallhydroxyde und Metalloxyde verwendet. Zweckmäßig arbeitet man in Gegenwart organischer Lösungsmittel, wobei als solche vorzugsweise Alkohole oder Gemische aus Alkoholen und Wasser in Frage kommen. Als Umsetzungstemperaturen sind sowohl Zimmertemperatur als auch erhöhte Temperaturen geeignet. Vorteilhaft werden Temperaturen zwischen 20 und 100' angewendet. Man kann die Umsetzung in der Weise durchführen, daß man den Steroidester, beispielsweise in alkoholischer Lösung oder Suspension zu einer Lösung oder Suspension des Kondensationsmittels gibt. Umgekehrt kann das Kondensationsmittel auch in eine Lösung oder Suspension des Steroidesters eingerührt werden. Das Reaktionsgemisch kann mit oder ohne Rückfluß zum Sieden erwärmt werden. Es genügt aber auch Stehenlassen des Reaktionsgemisches bei niedrigen Temperaturen. In manchen Fällen tritt der Ringschluß bereits in Berührung mit Aluminiumoxyd ein (z. B. beim Chromatographieren des Esters über Aluminiumoxyd). Das Gelingen des Ringschlusses wird durch Substituenten oder Doppelbindungen im Steringerüst nicht beeinflußt. Weitere vorhandene Hydroxyl- oder Aminogruppen werden bei der Darstellung der Ester ebenfalls mitverestert bzw. ainidiert, können aber, wenn sie nicht bereits beim Ringschluß zum Lakton verseift werden, nachträglich hydrolysiert werden, ohne daß dabei der ungesättigte Laktonring verändert wird.The ring closure to lactone in the second stage is a peculiar and hitherto unknown reaction. In view of the complicated steric conditions and the possible substituents or unsaturated bonds, especially of the steroids, it was surprising for the skilled person that the reaction succeeds and so smoothly runs. The ring closure is carried out by the action of basic condensing agents. Meta alcoholates, metal hydroxides and metal oxides are preferably used as such. It is expedient to work in the presence of organic solvents, alcohols or mixtures of alcohols and water being preferred as such. Both room temperature and elevated temperatures are suitable as reaction temperatures. Temperatures between 20 and 100 ' are advantageously used. The reaction can be carried out in such a way that the steroid ester is added, for example in an alcoholic solution or suspension, to a solution or suspension of the condensing agent. Conversely, the condensation agent can also be stirred into a solution or suspension of the steroid ester. The reaction mixture can be heated to the boil with or without reflux. However, it is also sufficient to let the reaction mixture stand at low temperatures. In some cases the ring closure already occurs in contact with aluminum oxide (e.g. when the ester is chromatographed over aluminum oxide). The success of the ring closure is not influenced by substituents or double bonds in the sterol framework. Other hydroxyl or amino groups present are also esterified or amidated in the preparation of the esters, but if they are not saponified to lactone during ring closure, they can be hydrolyzed afterwards without changing the unsaturated lactone ring.

Das Verfahren gemäß der Erfindung vermittelt die Lehre, in technischem Maßstab und in glatter Reaktion Steroide darzustellen, die am Kohlenstoffatom 17 des Steringerüstes eine in a-Stellung substituierte a,ß-ungesättigte Butenolidgruppe tragen, und die im Gegensatz zu den bisher synthetisierten in a-Stellung nichtsubstituierten Steroid-butenoliden eine starke, den natürlichen Digitalisglycosiden und Digitaloiden gleichkommende cardio-vaskuläre Wirkung zeigen. Beispielsweise besitzt das A4-Androsten-on-(3)-Aa,fl-(a-acetyl)-butenolid-(17) am isolierten Kaninchen- und Meerschweinehenvorhof des Herzens in einer Verdünnung von 5-lOy auf 40 ccm Tyrode-Lösung eine positiv inotrope Wirkung. Die Frequenz wird entweder nicht verändert oder nimmt leicht ab. Digitoxin ist in einer Verdünnung von 5 y auf 40 ccin gleich wirksam.The method according to the invention teaches the production of steroids on an industrial scale and in a smooth reaction, which carry an α, ß-unsaturated butenolide group substituted in the a-position on carbon atom 17 of the sterol structure, and which, in contrast to the previously synthesized in a- Position unsubstituted steroid butenolides show a strong cardio-vascular effect, which is equivalent to the natural digitalis glycosides and digitaloids. For example, the A4-androsten-on- (3) -Aa, fl- (a-acetyl) -butenolide- (17) in the isolated rabbit and guinea pig atrium of the heart has a Tyrode solution in a dilution of 5 lOy to 40 cc positive inotropic effect. The frequency is either not changed or it decreases slightly. Digitoxin is equally effective in a dilution of 5 y to 40 ccin.

Die Toxizität vond4#Androsten-on-(3)-Aa,ß-(a-acetyl)-butenolid-(17) ist geringer als die von Digitoxin. Beispiel 1 J4-Androsten-on-(3)-Ja,ß-(a-acetyl)-butenolid-(17) 20 g A 4#Pregnen-clion-(3,20)-ol-(21) werden mit 140 ccm frisch destilliertem Acetessigester am absteigenden Kühler bei einem Druck von etwa 100 bis 150 mm 61/, Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum, zum Schluß im Hochvakuum, auf dem Dampfbad zur Trockne eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird noch heiß mit wenig Aceton verrieben und durch Zugabe von Äther und Petroläther zur Kristallisation gebracht. Es werden so 20,25 g A 4-Pregnendion-(3,20)-ol-(21)-acetoacetat-(21) vomSchmelzpunkt103 bis 106'C (hängt von der Schnelligkeit der Erwärmung ab) erhalten.The toxicity of d4 # androsten-on- (3) -Aa, ß- (a-acetyl) -butenolide- (17) is less than that of digitoxin. Example 1 J4-Androsten-on- (3) -Yes, β- (a-acetyl) -butenolide- (17) 20 g of A 4 # Pregnen-clion- (3,20) -ol- (21) are mixed with 140 ccm of freshly distilled acetoacetic ester on the descending cooler at a pressure of about 100 to 150 mm for 61 /, hours on the steam bath. The reaction mixture is then concentrated to dryness on a steam bath in vacuo, finally in a high vacuum. The remaining oil is triturated while still hot with a little acetone and crystallized by adding ether and petroleum ether. There are thus obtained 20.25 g of A 4-pregnendione- (3,20) -ol- (21) -acetoacetate- (21) melting point 103 to 106 ° C (depends on the speed of heating).

20,15 g j4-Pregnen-dion-(3,20)-ol-(21)-acetoacetat-(21) werden in 60 ccin absolutem Methanol heiß gelöst, auf 30'C abgekühlt und sofort mit 11,7 ccm Natriummethylatlösung (96 mg Natrium pro ccm) versetzt. Hierbei tritt spontane Erwärmung des Reaktionsgemisches ein. Nach 91ninütigem Stehen wird mit 25 ccin 2n-Salzsäure versetzt und in 1,5 1 Wasser eingegossen. Der hierbei ausfallende Niederschlag wird abgesaugt und aus einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol umkristallisiert. Die Ausbeute an d4-Androsten-on-(3)-Aa,ß-(a-acetyl)-butenolid-(17) beträgt 16g. Schmelzpunkt 235'C. 20.15 g of j4-pregnen-dione- (3.20) -ol- (21) -acetoacetate- (21) are dissolved in 60 cc of absolute methanol, cooled to 30 ° C and immediately mixed with 11.7 cc of sodium methylate solution ( 96 mg sodium per ccm) added. In this case, the reaction mixture warms up spontaneously. After standing for 91 minutes, 25 cc of 2N hydrochloric acid are added and the mixture is poured into 1.5 liters of water. The precipitate which separates out is filtered off with suction and recrystallized from a mixture of methylene chloride and methanol. The yield of d4-androsten-one- (3) -Aa, ß- (a-acetyl) -butenolide- (17) is 16 g. Melting point 235'C.

Beispiel 2 A4-Androsten-on-(3)-Aa,ß-(a-acetyl)-butenolid-(17) Eine Lösung von 3 g A4-Pregnen-dion-(3,20)-ol-(21) in 10 ccin Benzol wird mit 0,5 ccm Triäthylamin versetzt. Die Mischung wird bei 60'C unter Rühren innerhalb von 20 Minuten mit einer Lösung von 1,2 ccin Diketen in 15 ccm Benzol versetzt. Nach weiterem 10minütigem Rühren des Reaktionsgemisches bei 60'C, wird abgekühlt und mit 2n-Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der ölige Rückstand (rohes Acetoacetat) wird ohne weitere Reinigung mit 9 ccm absolutem Methanol und 2,93 ccm Natriummethylatlösung, die 71,3 mg Natrium pro ccm, enthält, versetzt und unter Rühren 10 Minuten auf SO'C erwärmt. Nach kurzer Zeit ist alles in Lösung gegangen. Dann wird mit 2 n-Salzsäure angesäuert. Die hierbei ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus Methylenchlorid/Methanol umkristallisiert.Example 2 A4-Androsten-one- (3) -Aa, β- (a-acetyl) -butenolide- (17) A solution of 3 g A4-pregnen-dione- (3.20) -ol- (21) in 10 cc of benzene are mixed with 0.5 cc of triethylamine. A solution of 1.2 ccin diketene in 15 cc benzene is added to the mixture at 60.degree. C. while stirring over the course of 20 minutes. After stirring the reaction mixture for a further 10 minutes at 60.degree. C., it is cooled and washed with 2N hydrochloric acid and water, dried over sodium sulfate and concentrated to dryness in vacuo. The oily residue (crude acetoacetate) is treated without further purification with 9 cc of absolute methanol and 2.93 cc of sodium methylate solution, which contains 71.3 mg of sodium per cc, and heated to SO'C for 10 minutes with stirring. After a short time everything went into solution. It is then acidified with 2N hydrochloric acid. The crystals which have precipitated out are filtered off and recrystallized from methylene chloride / methanol.

Die Ausbeute an A4-Androsten-on-(3)-Aa,ß-(a-acetyl)-butenolid-(17) beträgt 3,15 g. Schmelzpunkt 235'C (Kofler Schmelzbank).The yield of A4-androsten-one- (3) -Aa, β- (a-acetyl) -butenolide- (17) is 3.15 g. Melting point 235 ° C (Kofler melting bench).

Beispiel 3 As-Androsten-ol-(3)-Aa,fl-(a-acetyl)-butenolid-(17) 5,19 g A5-Pregnen-diol-(3,21)-on-(20) werden mit 64 ccm frisch destilliertem Acetessigester übergossen und am absteigenden Kühler 4 Stunden im Nutschvakuum auf dem Dampfbad erhitzt. Dann wird im Vakuum und zum Schluß im Hochvakuum bei 70'C Badtemperatur zur Trockne eingeengt (Dauer 1 Stunde). Der Rückstand wird in etwa 25 ccm Aceton heiß suspendiert, abgekühlt, und die Kristalle werden abgesaugt. Das Rohprodukt von A5-Pregnen-diol-(3,21)-on-(20)-acetoacetat-(21) wird aus der geringen Menge einer Mischung von Methylenchlorid und Aceton umkristallisiert. Schmelzpunkt 1900C (Kofler Schmelzbank).Example 3 As-Androsten-ol- (3) -Aa, fl- (a-acetyl) -butenolide- (17) 5.19 g of A5-pregnen-diol- (3.21) -one- (20) are mixed with 64 ccm of freshly distilled acetoacetic ester is poured over it and heated on the steam bath in the descending cooler for 4 hours in a suction vacuum. It is then concentrated to dryness in vacuo and finally in a high vacuum at a bath temperature of 70.degree. C. (duration 1 hour). The residue is suspended hot in about 25 cc of acetone, cooled, and the crystals are filtered off with suction. The crude product of A5-pregnen-diol- (3.21) -one- (20) -acetoacetate- (21) is recrystallized from the small amount of a mixture of methylene chloride and acetone. Melting point 1900C (Kofler melting bench).

a) 4,1 g A 5-Pregnen-diol-(3,21)-on-(20)-acetoacetat-(21) werden in 20 ccm absolutem Methanol suspendiert und mit 7,4 ccm Natriummethylatlösung (74,3 mg Natrium pro ccm) vermischt. Hierbei tritt sofort Lösung ein. Das Reaktionsgemisch wird noch 25 Minuten unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 12,5 ccm 2n-Salzsäure angesäuert, die hierbei ausfallenden Kristalle werden abgesaugt, im Vakuum getrocknet und aus einer Mischung von Aceton und Äther umkristallisiert. Die Ausbeute an A'-Androsten-ol-(3)-Aa,ß-(a-acetyl)-butenolid-(17) beträgt 3,1 g. Schmelzpunkt bei langsamem Erhitzen 174'C (Kofler Schmelzbank).a) 4.1 g of A 5-pregnene-diol- (3.21) -one- (20) -acetoacetate- (21) are suspended in 20 cc of absolute methanol and mixed with 7.4 cc of sodium methylate solution (74.3 mg of sodium per ccm) mixed. A solution occurs immediately. The reaction mixture is refluxed for a further 25 minutes. After cooling, it is acidified with 12.5 ccm of 2N hydrochloric acid, the crystals which precipitate out are filtered off with suction, dried in vacuo and recrystallized from a mixture of acetone and ether. The yield of A'-androsten-ol- (3) -Aa, β- (a-acetyl) -butenolide- (17) is 3.1 g. Melting point with slow heating 174'C (Kofler melting bench).

b) 0,35 g A,1-Pregnen-diol-(3,21)-on-(20)-acetoacetat-(21) werden mit 5 ccm Methanol übergossen. Nach Zugabe von 5 ccm 2n-Natronlauge tritt Lösung ein. Diese wird 25 Minuten auf dem Dampfbad unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann wird nüt 5,5 cem 2n-Salzsäure angesäuert. Der hierbei ausfallende Niederschlag kristallisiert alsbald und wird abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und Äther werden 250 mg des A 1-Androsten-ol-(3)-Aa,ß-(a-acetyl)-butenolid-(17) vom Schmelzpunkt 174'C (Kofler Schmelzbank) erhalten. Der Mischschmelzpunkt mit der nach Absatz a) erhaltenen Verbindung zeigt keine Depression. Beispiel 4 Androstan-on-(3)-Aa,ß-(a-acetyl)-butenolid-(17) 4 g Pregnandion-(3,20)-ol-(21) werden mit 25 ccm Acetessigester im Olbad 20 Stunden auf 110 bis 115'C erhitzt. Anschließend wird im Hochvakuum zur Trockne eingeengt. Das erhaltene Pregnan-dion-(3,20)-ol-(21)-acetoacetat-(21) wird in 10 ccm Methanol gelöst und mit einer Natriummethylatlösung, die 197 mg Natrium enthält, versetzt. Nach einigem Stehen wird in 100 cem Wasser eingegossen. Die klare Lösung wird mit 2n-Essigsäure auf p,1 5 eingestellt. Der hierbei ausfallende voluminöse Niederschlag wird abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert. Ausbeute: 2,5 g Androstan-on-(3)-Aa, fl-(a-acetyl)-butenolid-(17), Schmelzpunkt 250 bis 252'C. b) 0.35 g of A, 1-pregnene-diol- (3.21) -one- (20) -acetoacetate- (21) are poured over with 5 cc of methanol. After adding 5 ccm of 2N sodium hydroxide solution, solution occurs. This is heated to boiling under reflux on the steam bath for 25 minutes. Then it is acidified with 5.5 cem 2N hydrochloric acid. The precipitate which then separates out soon crystallizes and is filtered off. After recrystallization from a mixture of acetone and ether, 250 mg of A 1-androsten-ol- (3) -Aa, β- (a-acetyl) -butenolide- (17) with a melting point of 174 ° C. (Kofler melting bank) are obtained . The mixed melting point with the compound obtained according to paragraph a) shows no depression. Example 4 Androstan-one- (3) -Aa, β- (a-acetyl) -butenolide- (17) 4 g of pregnandione- (3.20) -ol- (21) are made up with 25 cc of acetoacetic ester in an oil bath for 20 hours 110 to 115'C heated. It is then concentrated to dryness in a high vacuum. The pregnan-dione (3,20) -ol- (21) -acetoacetate- (21) obtained is dissolved in 10 cc of methanol and mixed with a sodium methylate solution containing 197 mg of sodium. After standing for a while, it is poured into 100 cem of water. The clear solution is adjusted to p.1 5 with 2N acetic acid. The voluminous precipitate which separates out is filtered off and recrystallized from acetone. Yield: 2.5 g of androstan-one- (3) -Aa, fl- (a-acetyl) -butenolide- (17), melting point 250 to 252'C.

Beispiel 5 A4-Androsten-dion-(3,11)-ol-(17a)-Aa,fl-(a-acetyl)-butenolid-(17) 3,7 g A4-Pregnen-trion-(3,11,20)-diol-(17a,21) werden in einer Mischung aus 52 ccm Benzol und 52 ccm frisch destilliertem Acetessigester heiß gelöst und auf dem Dampfbad mit absteigendem Kühler unter einem Stickstoffstrom 4 Stunden zum gelinden Sieden erhitzt. Dann wird das Benzol im Vakuum bei 70'C abgedampft (Dauer etwa 1 Stunde). Der Rückstand wird in die 17fache Menge Wasser eingetragen. Mit Hilfe eines Vibromischers geht der überschüssige Acetessigester in Lösung und das rohe A4-Pregnen-trion-(3,11,20)-diol-(17a,21)-acetoacetat-(21) kristallisiert aus. Die Verbindung wird abgesaugt und im Hochvakuum bei 56'C getrocknet. Die Ausbeute beträgt 3,99 g; Schmelzpunkt 134 bis 136'C (Kofler Schmelzbank).Example 5 A4-Androstenedione- (3,11) -ol- (17a) -Aa, fl- (α-acetyl) -butenolide- (17) 3.7 g A4-Pregnen-trione- (3.11, 20) -diol- (17a, 21) are dissolved in a mixture of 52 cc of benzene and 52 cc of freshly distilled acetoacetic ester and heated to a gentle boil for 4 hours on the steam bath with a descending condenser under a stream of nitrogen. The benzene is then evaporated off in vacuo at 70.degree. C. (duration about 1 hour). The residue is added to 17 times the amount of water. With the help of a vibromixer, the excess acetoacetic ester goes into solution and the crude A4-pregnene-trione (3,11,20) -diol- (17a, 21) -acetoacetate- (21) crystallizes out. The compound is filtered off with suction and dried at 56 ° C. in a high vacuum. The yield is 3.99 g; Melting point 134 to 136 ° C (Kofler melting bank).

3,99 g A4-Pregnen-trion-(3,11,20)-diol-(17a,21)-acetoacetat-(21) werden in 90 ccm absolutem Methanol suspendiert und mit 2,71 ccm Natriummethylatlösung mit einem Gehalt von 208 mg Natrium versetzt. Dabei tritt spontan Lösung ein. Nach 20minütigem Stehen bei 30'C unter Stickstoff wird von wenig Ungelöstern abfiltriert. Das Filtrat wird mit 100 ccm 0,1n-Salzsäure versetzt. Nach kurzem Stehen kris*tallisiert das A4-Androsten-dion-(3,11)-ol-(17a)-Aa,ß-(a-acetyl)-butenolid-(17) schmelzpunktrein aus. Schmelzpunkt bei langsamem Erwärmen 180'C [unter Zersetzung (Kofler Schmelzbank)]. Die Ausbeute beträgt 2,2 g. Die Substanz kann aus heißem Aceton umkristallisiert werden, ohne daß sich dabei der Schmelzpunkt ändert. 3.99 g of A4-pregnen-trione- (3,11,20) -diol- (17a, 21) -acetoacetate- (21) are suspended in 90 ccm of absolute methanol and mixed with 2.71 ccm of sodium methylate solution with a content of 208 mg sodium added. Solution occurs spontaneously. After 20 minutes of standing at 30 ° C. under nitrogen, a little undissolved material is filtered off. 100 cc of 0.1N hydrochloric acid are added to the filtrate. After standing for a short time, the A4-androstenedione- (3,11) -ol- (17a) -Aa, β- (α-acetyl) -butenolide- (17) crystallizes out at a pure melting point. Melting point when heated slowly 180 ° C [with decomposition (Kofler melting bank)]. The yield is 2.2 g. The substance can be recrystallized from hot acetone without changing the melting point.

Beispiel 6 A4-Androsten-on-(3)-A,a,fl-(a-carboxyl)-butenolid-(17) ZueinerLösungvon13,2gA4-Pregnen-dion-(3,20)-ol-(21) in 100 ccm Benzol und 16 ccm Pyridin werden unter Rühren und unter Eiskühlung 6,6g Malonsäureäthylesterhalbchlorid in 40 cem Benzol zugetropft. Es wird zunächst 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird noch 2 Stunden auf dem Dampfbad unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mitWasser, zweimal mit verdünnter Salzsäure und schließlich wieder mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Benzol im Vakuum abgedampft. Man erhält 18,1 g eines Rückstandes von A 4-Pregnen-dion-(3,20) -ol-(21) -malonsäureäthylester- (21).Example 6 A4-Androsten-one- (3) -A, a, fl- (a-carboxyl) -butenolide- (17) To a solution of 13.2g A4-pregnen-dione- (3.20) -ol- (21) in 100 cc of benzene and 16 cc of pyridine are added dropwise with stirring and while cooling with ice 6.6 g of malonic acid ethyl ester half chloride in 40 cem of benzene. It is first stirred for 30 minutes at room temperature. The mixture is then refluxed under reflux for a further 2 hours. The reaction mixture is cooled, washed neutral with water, twice with dilute hydrochloric acid and finally again with water. After drying over sodium sulphate, the benzene is evaporated off in vacuo. 18.1 g of a residue of A 4-pregnen-dione- (3.20) -ol- (21) -malonic acid ethyl ester- (21) are obtained.

18,1 g A 4-Pregnen-dion-(3,20)-ol-(21)-malonsäureäthylester-(21) werden in 100 ccm absolutem Methanol gelöst. Die Lösung versetzt man mit 32 ccm Natrium-methylatlösung (100 mg Natrium pro ccm). Nach 20minütigem Stehen bei 30 bis 40'C wird mit 44 ccm 2n-Salzsäure versetzt, dann wird mit etwa 200 cem Wasser angespritzt, wobei 8,5 g A 4-Androsten-on-(3)-Aa,ß-(a-carboxyl)-butenolid-(17) auskristallisieren. Nach dem Umkristallisieren aus 200 ccm Isopropylalkohol beträgt der Schmelzpunkt 202 bis 205'C. 18.1 g of A 4-pregnen-dione- (3.20) -ol- (21) -malonic acid ethyl ester- (21) are dissolved in 100 cc of absolute methanol. The solution is mixed with 32 ccm of sodium methylate solution (100 mg of sodium per ccm). After standing for 20 minutes at 30 to 40'C, 44 ccm of 2N hydrochloric acid are added, then about 200 cem of water are injected, with 8.5 g of A 4-androsten-one- (3) -Aa, ß- (a- carboxyl) butenolide (17) crystallize out. After recrystallization from 200 cc of isopropyl alcohol, the melting point is 202 to 205 ° C.

Beispiel 7 A4-Androsten-on-(3)-Aa,fl-(a-carboxyacetyl)-butenolid-(17) log A 4-Pregnen-dion-(3,20)-ol-(21) werden in 240 ccm a,a'-Aceton-dicarbonsäureäthylester gelöst. Diese Lösung wird unter Stickstoff bei einem auf 100mm verminderten Druck 6 Stunden auf 100'C erhitzt. Der nicht umgesetzte Acetondicarbonsäureäthylester wird bei einem auf 0,05 mm verminderten Druck und 130'C MetaRbadtemperatur abdestilliert, wobei als Rückstand 13,6 g roher A4-Pregnen-dion-(3,20)-ol-(21)-a,a'-acetondicarbonsäureäthylester erhalten werden.Example 7 A4-Androsten-one- (3) -Aa, fl- (a-carboxyacetyl) -butenolide- (17) log A 4-pregnen-dione- (3.20) -ol- (21) are in 240 cc a, a'-acetone dicarboxylic acid ethyl ester dissolved. This solution is heated to 100 ° C. for 6 hours under nitrogen at a pressure reduced to 100 mm. The unreacted ethyl acetone dicarboxylate is distilled off at a pressure reduced to 0.05 mm and a metaR bath temperature of 130.degree. C., 13.6 g of crude A4-pregnene-dione (3.20) -ol- (21) -a, a, a '-acetondicarboxylic acid ethyl ester can be obtained.

7 g A4-Pregnen-dion-(3,20)-ol-(21)-a,a-acetondicarbonsäureäthylester werden in einer Mischung aus 100 cem Benzol und 100 ccm Petroläther gelöst. Diese Lösung wird auf einer Säule aus 5 - 15 cem Aluminiumoxyd aufgezogen. Nach 2 bis 3 Stunden wird das entstandene A4-Androsten-on-(3)-Aa,ß-(a-carboxyacetyl)-butenolid-(17) mit einer Mischung von Benzol-Essigester (1 : 1) eluiert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus Methanol erhält man 2,5 g reines A 4-Androsten-on- (3) -Aa,ß- (a-carboxyacetyl)-butenolid-(17) vom Schmelzpunkt 153'C. 7 g of A4-pregnen-dione- (3,20) -ol- (21) -a, a-acetondicarboxylic acid ethyl ester are dissolved in a mixture of 100 cem benzene and 100 cc petroleum ether. This solution is applied to a column of 5 - 15 cc mounted alumina. After 2 to 3 hours, the resulting A4-androsten-one- (3) -Aa, ß- (a-carboxyacetyl) -butenolide- (17) is eluted with a mixture of benzene / ethyl acetate (1: 1). After evaporation of the solvent and recrystallization from methanol, 2.5 g of pure A 4-androsten-one- (3) -Aa, β- (a-carboxyacetyl) -butenolide- (17) with a melting point of 153 ° C. are obtained.

Beispiel 8 A4#Androsten-on-(3)-Aa,ß-(a-butyryl)-butenolid-(17) 6,6 g A4-Pregnen-dion-(3,20)-ol-(21) werden mit 80ccm frisch destilliertem Butyrylessigsäureäthylester am absteigenden Kühler bei einem Druck von etwa 100 bis 150 mm 5 Stunden auf 100'C erhitzt. Es empfiehlt sich, die Reaktion in einer Stickstoffatmosphäre vorzunehmen. Dann wird das Reaktionsgemisch im Hochvakuum bei 100'C Badtemperatur zur Trockne eingeengt. Es werden so 8,9 g Destillationsrückstand erhalten, die ohne weitere Reinigung sofort wie folgt dem Ringschluß zum Butenolid unterworfen werden. Der rohe Ester wird in 40 ccm absolutem Methanol gelöst und mit 5,5 ccm Natriummethylatlösung (100 mg Natrium pro ccm) versetzt. Hierbei tritt spontane Erwärmung des Reaktionsgemisches ein. Nach 15minütigem Stehen wird das Reaktionsgemisch in eine ,Mischung von 200 ccm Wasser und 8 ccm 2n-Salzsäure eingerührt. Der hierbei ausfallende Niederschlag wird abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert.Example 8 A4 # Androsten-on- (3) -Aa, β- (a-butyryl) -butenolide- (17) 6.6 g A4-pregnen-dione- (3.20) -ol- (21) are mixed with 80ccm of freshly distilled ethyl butyrylacetate heated to 100 ° C. for 5 hours on the descending cooler at a pressure of about 100 to 150 mm. It is advisable to carry out the reaction in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is then concentrated to dryness in a high vacuum at a bath temperature of 100.degree. This gives 8.9 g of distillation residue which, without further purification, are immediately subjected to ring closure to butenolide as follows. The crude ester is dissolved in 40 cc of absolute methanol and 5.5 cc of sodium methylate solution (100 mg of sodium per cc) are added. In this case, the reaction mixture warms up spontaneously. After standing for 15 minutes, the reaction mixture is stirred into a mixture of 200 cc of water and 8 cc of 2N hydrochloric acid. The precipitate which separates out is filtered off with suction and recrystallized from ethanol.

Die Ausbeute an A 4-Androsten-on-(3)-,da,fl-(a-butyryl)-butenolid-(17) beträgt 5,7 g; Schmelzpunkt 133 bis 134'C. Beispiel 9 A 4#Androsten-on-(3)-Aaß-(a-benzoyl)-b-atenolid-(17) 6,6 g A4-Pregnen-dion-(3,20)-ol-(21) werden mit 70ccm Benzoylessigsäureäthylester (frisch destilliert) am absteigenden Kühler bei einem Druck von 100 mm 6 Stunden auf 100'C erwärmt. Dann wird das Reaktionsgemisch im Hochvakuum bei 160'C Badtemperatur vom überschüssigen Benzoylessigester befreit. Es werden so 10,65 g roher Ester erhalten. Der rohe Ester wird in 100 ccm absolutem Methanol gelöst und mit 5,5 ccm Natriummethylatlösung (100 mg Natrium pro ccm) versetzt. Nach 15minütigem Stehen wird mit 10 cem 2n-Salzsäure versetzt und in 100 ccm Wasser eingerührt. Der hierbei ausfallende Niederschlag wird abgesaugt und aus Methylalkohol umkristallisiert.The yield of A 4-androsten-one- (3) -, da, fl- (a-butyryl) -butenolide- (17) is 5.7 g; Melting point 133 to 134'C. Example 9 A 4 # Androsten-one- (3) -Aass- (a-benzoyl) -b-atenolide- (17) 6.6 g of A4-pregnen-dione- (3.20) -ol- (21) become with 70ccm benzoylacetic acid ethyl ester (freshly distilled) heated on the descending condenser at a pressure of 100 mm for 6 hours at 100.degree. The reaction mixture is then freed from excess benzoyl acetic ester in a high vacuum at a bath temperature of 160.degree. 10.65 g of crude ester are obtained in this way. The crude ester is dissolved in 100 cc of absolute methanol and 5.5 cc of sodium methylate solution (100 mg of sodium per cc) are added. After standing for 15 minutes, 10 cem of 2N hydrochloric acid are added and the mixture is stirred into 100 cc of water. The precipitate which separates out is filtered off with suction and recrystallized from methyl alcohol.

Die Ausbeute an A 4-Androsten-on-(3)-Aa,ß-(a-benzoyl)-butenolid-(17) beträgt 5,65 g; Schmelzpunkt 205'C. Beispiel 10 ,j4-Androsten-on-(3)-Aa,ß-(a-oxyacetyl)-butenolid-(17) 4,9 g d4-Pregnen-dion-(3,20)-ol-(21) werden mit 8,5 g y-Acetoxy-acetessigester am absteigenden Kühler bei 16 mm 3 1/, Stunden im Ölbad auf 125 bis 130'C erhitzt. Anschließend wird im Hochvakuum zur Trockne eingeengt. Das erhaltene rohe Pregnan-dion-(3,20)-ol-(21)-y-acetoxy-acetoacetat (Schmelzpunkt 115'C) wird in 130 ccm absolutem Methanol gelöst und unter Rühren mit 7,05 ccm Natriummethylatlösung, die 80 mg Natrium pro cem enthält, versetzt. Nach 6minütigem Stehen bei Zimmertemperatur wird noch 4 Minuten auf 60'C erwärmt, dann wird rasch abgekühlt und mit 5,3 ccm eines Methanol-Wasser-Gemisches, das 0,05 ccm Wasser pro ccm Methanol enthält, versetzt. Nach 3minütigem Rühren bei Zimmertemperatur werden rasch 12,3 ccm 2n-Salzsäure hinzugegeben. Dann wird mit Wasser bis zur beginnenden Kristallisation angespritzt. Nach einigem Stehen unter Eiskühlung werden die ausgeschiedenen Kristalle abgesaugt, mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen aus Methylenchlorid-Methanol umkristallisiert.The yield of A 4-androsten-one- (3) -Aa, β- (a-benzoyl) -butenolide- (17) is 5.65 g; Melting point 205'C. Example 10 , j4-Androsten-one- (3) -Aa, β- (α-oxyacetyl) -butenolide- (17) 4.9 g of d4-pregnen-dione- (3.20) -ol- (21) heated with 8.5 g of γ-acetoxy-acetic acid on a descending condenser at 16 mm 3 1/2 hours in an oil bath to 125 to 130 ° C. It is then concentrated to dryness in a high vacuum. The resulting crude pregnan-dione- (3,20) -ol- (21) -y-acetoxy-acetoacetate (melting point 115'C) is dissolved in 130 cc of absolute methanol and, with stirring, 7.05 cc of sodium methylate solution, the 80 mg Contains sodium per cem. After standing for 6 minutes at room temperature, the mixture is heated to 60.degree. C. for a further 4 minutes, then cooled rapidly, and 5.3 cc of a methanol-water mixture containing 0.05 cc of water per cc of methanol is added. After stirring for 3 minutes at room temperature, 12.3 ccm of 2N hydrochloric acid are quickly added. Then water is sprayed on until crystallization begins. After standing for a while with ice cooling, the precipitated crystals are filtered off with suction, washed with water and, after drying, recrystallized from methylene chloride-methanol.

Die Ausbeute an j 4-Androsten-on-(3)-Aa,fl-(a-oxyacetyl)-butenolid-(17) beträgt 5,01 g; Schmelzpunkt 266'C (Kofler Schmelzbank).The yield of j 4-androsten-one- (3) -Aa, fl- (a-oxyacetyl) -butenolide- (17) is 5.01 g; Melting point 266'C (Kofler melting bench).

Der zu obiger Synthese benötigte y-Acetoxyacetessigester kann wie folgt erhalten werden: 260 gy-Bromacetessigester werden in einer Lösung von 200 g Kaliumacetat in einer Mischung aus 30 ccm Eisessig 215 ccm Wasser, 850 ccm Aceton und 1000 ccm ÄtZnol 3 1/, Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann werden das Aceton und der Alkohol im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird zweimal mit je 200 cem Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge werden zweimal mit je 100 ccm Wasser ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat,%#,ird im Vakuum zurTrockne eingeengt. Der ölige Rückstand wird bei einem Druck von 0,3 mm der fraktionierten Destillation unterworfen. Der y-Acetoxyacetessigester geht hierbei bei 96 bis 98'C über.The y-acetoxyacetoacetic ester required for the above synthesis can be obtained as follows: 260 gy-bromoacetoacetic ester are dissolved in a solution of 200 g of potassium acetate in a mixture of 30 cc of glacial acetic acid, 215 cc of water, 850 cc of acetone and 1000 cc of ÄtZnol for 3 1/2 hours Reflux heated to boiling. Then the acetone and alcohol are evaporated in vacuo. The residue is extracted twice with 200 cem ether each time. The combined ether extracts are shaken out twice with 100 ccm of water each time. After drying over sodium sulfate,% #, it is concentrated to dryness in vacuo. The oily residue is subjected to fractional distillation at a pressure of 0.3 mm. The γ-acetoxyacetoacetic ester passes over at 96 to 98 ° C.

Beispiel 11 Al,4#Anclrostan-dien-dion-(3,11)-ol-(17a)-Aa,ß-(a-acetyl)-butenolid-(17) 3g A 1,4 -Pregnadien-trion-(3,11,20)-diol-(17a,21)werden mit 10 ccm Acetessigester unter Stickstoff 5 Stunden am absteigenden Kühler bei einem Druck von etwa 100 bis 150 ccm im Ölbad auf 110'C erwärmt. Dann wird im Vakuum und zum Schluß im Hochvakuum zur Trockne eingeengt. Der rohe Ester wird mit 30 cem absolutem Äthanol und 2,87 ccm einer Natriummethylatlösung, die 78,3 mg Natrium pro ccm enthält, versetzt. Es wird 6 Minuten auf dem Dampfbad unter Rühren und unter Rückfluß zum Sieden erwärmt, wobei alles in Lösung geht. Die Temperatur wird dann noch 7 Minuten auf 50'C gehalten. Es wird rasch abgekühlt, mit verdünnter Salzsäure schwach angesäuert und mit wenig Wasser bis zur beginnenden Kristallisation angespritzt. Nach einigem Stehen unter Eiskühlung werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und aus Methylenchlorid-Methanol umkristallisiert.Example 11 A1, 4 # anclrostan-diene- (3,11) -ol- (17a) -Aa, β- (α-acetyl) -butenolide- (17) 3g A 1,4 -pregnadiene-trione- ( 3,11,20) -diol- (17a, 21) are heated with 10 ccm acetoacetic ester under nitrogen for 5 hours on the descending cooler at a pressure of about 100 to 150 ccm in an oil bath to 110 ° C. It is then concentrated to dryness in vacuo and finally in a high vacuum. The crude ester is mixed with 30 cem of absolute ethanol and 2.87 cc of a sodium methylate solution containing 78.3 mg of sodium per cc. It is heated to the boil for 6 minutes on the steam bath with stirring and under reflux, during which everything goes into solution. The temperature is then held at 50 ° C. for a further 7 minutes. It is cooled quickly, made weakly acidic with dilute hydrochloric acid and sprayed with a little water until crystallization begins. After standing for a while with ice cooling, the precipitated crystals are filtered off and recrystallized from methylene chloride-methanol.

Die Ausbeute an A 1.4-Androstan-clien-dion-(3,1 1)-ol-(17a)-Aa,ß-(a-acetyl)-butenolid-(17) beträgt 2,04 g. Schmelzpunkt 225 bis 226'C unter Zersetzung (Kofler Schmelzbank.)The yield of A 1,4-androstan-clien-dione- (3.1 1) -ol- (17a) -Aa, β- (a-acetyl) -butenolide- (17) is 2.04 g. Melting point 225 to 226'C with decomposition (Kofler melting bank.)

Claims

PATENT CLAIM process for the production of lactones of the steroid series, characterized in that steroids of the C-21 series, which carry a keto group in the 20-position and a hydroxyl group in the 21-position, on this hydroxyl group with acids of the general formula HOOC - CH2 - Co - R, in which R is hydroxyl or an alkyl, aryl, aralkyl, oxalkyl, carbalkoxy or amino group, or esterified with their reactive derivatives in the customary manner and the esters obtained are treated with basic condensing agents.