CH359128A - Verfahren zur Herstellung von ungesättigten Lactonen der Phenylreihe - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von ungesättigten Lactonen der Phenylreihe
Die   Aglucone    der meisten pflanzlichen Herzgifte weisen als charakteristisches Merkmal am Kohlenstoffatom 17 des Steringerüstes eine ungesättigte   a, ss-Lacton-Gruppierung    auf, wie sie in nachstehender Teilformel wiedergegeben ist :
EMI1.1     

Es ist versucht worden, auch einfachere Butenolide als Modellsubstanzen der natürlichen Digitalisaglucone darzustellen (vgl. beispielsweise Burger, Medicinal Chem., Vol.   1    [1951], S. 232, Tabelle II).



  Jedoch konnten in keinem Fall cardiotonisch wirksame Verbindungen erhalten werden.



   Es wurde nun gefunden, dass man ungesättigte Lactone der Phenylreihe mit guter cardiotonischer Wirkung erhält, wenn man ein im Phenylkern gegebenenfalls substituiertes   co-Oxyacetophenon    an der   (, i-Hydroxylgruppe    mit einer organischen Säure verestert, die in   a-Stellung    eine Methylengruppe trägt, deren Wasserstoffatome durch eine benachbarte   elek-    tronegative Gruppe aktiviert sind, und den erhaltenen Ester mit basischen Kondensationsmitteln behandelt.

   Neben der unsubstituierten Verbindung kommen solche   c.,-Oxyacetophenone    in Frage, die am Phenylkern Substituenten, beispielsweise die Hydroxylgruppe, ferner eine Alkyloxy-, Aralkyloxy-, Aryloxy-, Alkyl-, Aralkyl-,   Aryl-,    Oxyalkyl-, Oxyaralkyl-, Oxyaryl-, Acylamino-, Sulfonsäuregruppe oder ein Halogenatom tragen. Inbesondere sind Hydroxylgruppen in 4-oder 3,   4-Stellung    bzw. entsprechende   Athergruppen    geeignet.



   Zur Aktivierung der Wasserstoffatome der in   a-Stellung    befindlichen Methylengruppe der organi  schen    Säuren sind beispielsweise nachstehende benachbarte elektronegative Gruppen geeignet : Die Carboxylgruppe, Acylgruppen, z. B. substituierte oder unsubstituierte Benzoyl-, Oxyacyl-, Carboxy  acyl-oder    Carbonamidgruppen. Die in diesen Gruppen enthaltenen Alkylreste können sowohl geradkettig als auch verzweigt sein und auch weitere Substituenten, wie Halogenatome und bzw. oder Hydroxylgruppen, enthalten. Es können Säuren mit niedrigmolekularen Alkylgruppen sowie auch solche mit höheren Resten herangezogen, werden.

   Als weitere Acylreste seien beispielsweise genannt : Acetyl, Propionyl, Butyryl   und Capronyl.    Anstelle der freien Säuren werden zweckmässig die entsprechenden Ester oder auch die Säureanhydride bzw. Halogenide bzw. andere funktionelle Derivate dieser Säuren eingesetzt. Vorzugsweise werden als derartige organische Säuren oder deren reaktionsfähige Derivate Acetessigester, Benzoylessigester,   Capronylessigester,    Ma  lonsäure,      Acetondicarbonsäure    oder Oxalessigester eingesetzt.



   Die in erster Stufe vorzunehmende Veresterung kann in üblicher Weise, beispielsweise durch Umesterung, Behandlung des Ketols mit Säurechloriden, Säureanhydriden oder mit Diketen durchgeführt werden.



   Der in zweiter Stufe erfolgende Ringschluss wird durch Einwirkung basischer Kondensationsmittel vorgenommen. Als solche werden vorzugsweise Metallalkoholate, Metallhydroxyde und Metalloxyde verwendet. Zweckmässig arbeitet man in Gegenwart organischer Lösungsmittel, wobei als solche vorzugsweise Alkohole oder Gemische aus Alkoholen und Wasser in Frage kommen. Als Umsetzungstemperatur sind sowohl Zimmertemperatur als auch erhöhte Temperaturen geeignet. Vorteilhaft werden Temperaturen zwischen 20 und   100     angewendet.



  Das Gelingen des   Ringschlusses    wird durch Substituenten am Phenylkern nicht beeinflusst. Vorhandene Aminogruppen werden zweckmässig vor der Reaktion acyliert.



   Die Umsetzung verläuft im Sinne nachstehenden Formelschemas :
EMI2.1     

Das erfindungsgemässe Verfahren ermöglicht, in technischem Massstab und in glatter Reaktion Phenylderivate darzustellen, die am Phenylkern eine in   a-Stellung    substituierte   a,      ss-ungesättigte    Butenolid Gruppe tragen und die im Gegensatz zu den bisher synthetisierten, in   a-Stellung    nicht substituierten Phenyl-butenoliden eine starke cardiotonische Wirkung zeigen.



   Beispielsweise besitzt das   #- (3,    4-Dihydroxy  pheny)-?α¯(a-acetyl)-butenolid    am isolierten Meerschweinchen-und Kaninchenvorhof des Herzens in einer   Verdünnung von 1035 y auf    40   cm3    Tyrodelösung eine positiv inotrope Wirkung. Die Zunahme der Schlaggrösse beträgt zwischen 14 und   2600/o.   



     Digitoxin fiihrt    in einer Verd nnung von 5-10   y    auf 40   cm3    Tyrodelösung zu einer Zunahme der Schlaggrösse zwischen 14 und   400 /o.    Die Herzfrequenz wird entweder nicht verändert oder nimmt leicht ab. Die Toxizität von   - (3,    4-Dihydroxy  phenyl)--laf-(a-acetyl)-butenolid    ist mindestens 25mal geringer als die von   Digitoxin.   



   Beispiel 1    - (3, 4-Dihydroxy-phenyl)-". - (a-acetyl)-    butenolid
10 g   c,),    3,   4-Trihydroxy-acetophenon    werden mit 70   cm3    Acetessigester am absteigenden Kühler bei einem Druck von etwa   100-150    mm in einem   01-    bad von   120       51/2    Stunden lang erhitzt. Anschliessend wird unter vermindertem Druck zur Trockne ein  geengt.    Der Rückstand wird aus einer Mischung von Aceton und Ather umkristallisiert.



   Es werden 10, 5 g   c, s,    3,   4-Trihydroxy-acetophenon-    acetoacetat vom Schmelzpunkt   134     (Kofler-Schmelzbank) erhalten.



   10, 5 des erhaltenen Acetoacetats werden in 30 cm3 absolutem Methanol suspendiert und unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre mit 18   cm3 Natriummethylatlösung    (96 mg Natrium pro cm3) versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 20 Minuten bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure schwach sauer gestellt. Nach kurzer Zeit fällt ein kristalliner Niederschlag aus, der abgesaugt und aus wenig Methanol umkristallisiert wird. Die Ausbeute an ¯-(3, 4-Di  hydroxy-phenyl)-    (a-acetyl)-butenolid beträgt 7, 02 g ; Schmelzpunkt 198-199  (Kofler-Schmelzbank).



   Beispiel 2    ¯-(3,4-Dihydroxy-pheny)?α¯-(a-butyryl)-    butenolid
25 g   M,    3, 4-Trihydroxy-acetophenon werden mit 210 cm3 Butyrylessigester am absteigenden Kühler bei einem Druck von etwa 100-150 mm in einem   61baud    von 120-140  drei Stunden lang erhitzt. Anschliessend wird der überschüssige Butyrylessigester im Hochvakuum abdestilliert. Der Rückstand wird noch warm mit wenig Äther verrieben, wobei Kristallisation eintritt. Von den Kristallen wird abgesaugt und der Filterrückstand aus der kleinen Menge einer Mischung aus Aceton und Ather umkristallisiert. Es werden 24, 42 g ?, 3,   4-Trihydroxy-aceto-    phenon-butyroacetat vom Schmelzpunkt   129-130     (Kofler-Schmelzbank) erhalten.



   20, 4 g des erhaltenen Butyroacetates werden in einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren mit 73 cm3 absolutem Methanol und mit 20, 0   cm3 Na-      triummethylatlösung    (86, 4 mg Natrium pro   cm3)    versetzt. Nach kurzer Zeit ist vollständige Lösung eingetreten. Nach 25 Minuten langem Stehen bei Zimmertemperatur werden 38 cm3 2n Salzsäure und etwa 100 cm3 Wasser bis zur eben auftretenden Trübung eingerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 0  abgekühlt. Nach einiger Zeit oder nach dem Animpfen fällt ein kristalliner Niederschlag aus, der abgesaugt und aus einer Mischung von Methanol und  Wasser umkristallisiert wird. Die Ausbeute an ss- (3, 4   Dihydroxy-phenyl)-Sa. A-(a-butyryl)-butenolid beträgt    15, 8 g ; Schmelzpunkt 105-106    (Kupferblock).   



   Beispiel 3    ss-(3, 4-Dihydroxy-phenyl)-SaJi-(a-benzoyl)-    butenolid
20 g   M,      3,    4-Trioxy-acetophenon werden mit 160 cm3   Benzoylessigester    am absteigenden Kühler in einem Ílbad von 140-150  bei einem Druck von 100-150 mm eine Stunde lang erhitzt. Dann wird der überschüssige   Benzoylessigester    im Hochvakuum abdestilliert. Der ölige Rückstand (37, 5 g) wird unter Rühren und in eine Stickstoffatmosphäre mit 140 cm3 absolutem Methanol und mit 40 cm3 Natriummethylatlösung (74, 7 mg Natrium pro cm3) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird fünf Minuten lang bei 50¯ und dann noch weitere 20 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt.

   Nach dem Versetzen des nun homogenen Reaktionsgemisches mit 70   cm3    2n Salzsäure und mit Wasser bis zur bleibenden Trübung wird auf 0  abgek hlt. Nach dem Animpfen fällt ein kristalliner Niederschlag aus, der abgesaugt und aus wenig Athanol umkristallisiert wird. Die Ausbeute an   p-(3, 4-Dihydlroxy-phenyl)-      ?α¯-      beträgt 13,    3 g ; Schmelzpunkt   126     (Kofler-Schmelzbank).   



   FSM/M-  ¯(3,4-Dibenzyloxy-phenyl)-?α¯-(a-acetyl)-    butenolid
10   g M,    3, 4-Trihydroxy-acetophenon-dibenzyl äther werden in 75 cm3 Acetessigester am absteigenden Kühler bei einem Druck von etwa 100-150 mm in einem   blbad    von   110-115  130    Minuten lang erhitzt. Nach dem Verdampfen des überschüssigen Acetessigesters unter vermindertem Druck wird das rohe Acetoacetat in einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren bei einer Temperatur von 35-40  mit 35   cm3    absolutem Methanol und mit 10 cm3 Natriummethylatlösung (74, 7 mg Natrium pro cm3) versetzt. Nach 20 Minuten wird mit 2n Salzsäure angesäuert und der hierbei ausfallende Niederschlag aus wenig Methanol umkristallisiert.

   Die Ausbeute an ¯ - (3,   4 - Dibenzyloxy - phenyl) - ?α¯-    (a-acetyl)butenolid beträgt 3, 5   g ;    Schmelzpunkt 80-81  (Kofler-Schmelzbank).   



   Beispiel S  -Phenyl-zj'- (a-acetyl)-butenolid   
10 g kristallwasserfreies Benzoylcarbinol werden mit 60   cm3    Acetessigester am absteigenden Kühler bei einem Druck von 100-150 mm in einem Ílbad von 110  vier Stunden lang erhitzt. Nach dem Verdampfen des überschüssigen Acetessigesters unter vermindertem Druck wird der Rückstand bei Zimmertemperatur unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre mit 50 cm3 absolutem Methanol und mit 22, 5 cm3   Natriummethylatlösung    (74, 6 mg Natrium pro   cm3)    versetzt. Nach 25 Minuten langem Rühren wird das nunmehr homogene Reaktionsgemisch mit 2n Salzsäure angesäuert, ausgeäthert und die ätherische Schicht mit Wasser gewaschen.



  Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die ätherische Lösung sehr stark eingeengt, auf 0  abgekühlt und angeimpft. Die nach einigem Stehen aus  geschiedenen    Kristalle werden abgesaugt und aus wenig Methanol umkristallisiert. Die Ausbeute an   ss-Phenyl-3a 4-(a-acetyl)-butenolid beträgt    11, 5 g ; Schmelzpunkt   110  (Kofler-Schmelzbank).   



   Beispiel 6    fl- (4-Methoxy-phenyl-?α¯-(a-acetyl)-butenolid   
20 g   4-Methoxy-co-oxyacetophenon    werden mit 120 cm3 Acetessigester am absteigenden Kühler bei einem Druck von 100 mm in einem   Olbad    von 105 bis   115     zweieinhalb Stunden lang erhitzt. Nach dem Verdampfen des überschüssigen Acetessigesters unter vermindertem Druck wird der Rückstand bei Zimmertemperatur unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre mit 130 cm3 Methanol und mit 36 cm3 Natriummethylatlösung (84, 0 mg Natrium pro cm3) versetzt. Nach 25 Minuten langem Rühren wird das nun homogene Reaktionsgemisch mit 2n Salzsäure angesäuert und mit Wasser bis zur be  ginnenden    Kristallisation angespritzt.

   Der kristalline Niederschlag wird abgesaugt und aus wenig Methanol umkristallisiert. Die Ausbeute an ¯-(4-Methoxy  phenyl) Sa, ss-(a-acetyl)-butenolid beträgt    17, 5 g.



  Schmelzpunkt 98    (Kofler-Schmelzbank).   



   Beispiel 7    ¯-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-?α¯-(a-capronyl)    butenolid
20 g   co,    3,   4-Trioxy-acetophenon    werden mit 70 cm3 Capronylessigsäuremethylester am   absteigen-    den Kühler bei einem Druck von 100 mm in einem Ölbad 15 Minuten lang auf   150     erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird noch weitere drei Stunden auf   135     erwärmt ; nach dem Verdampfen des   über-    schüssigen Capronylessigesters im Hochvakuum wird der Rückstand noch warm aus wenig   Ather    umkristallisiert.

   Es werden 28, 5 g ?,3, 4-Trihydroxy  acetophenon-co-capronylacetat    vom Schmelzpunkt 127    (Kofler-Schmelzbank)    erhalten. 27 g des erhaltenen Esters werden unter Rühren und in einer Stick  stoffatmosphäre    mit 110 cm3 absolutem Methanol und mit 26, 2 cm3 Natriummethylatlösung (84, 6 mg Natrium pro cm3) versetzt. Nach 25 Minuten langem Rühren bei Zimmertemperatur wird das nunmehr homogene Reaktionsgemisch mit 50 cm3 2n Salzsäure versetzt. Nach einigem Stehen bei   0     wird der auskristallisierte Niederschlag abgesaugt und aus einer kleinen Menge einer Mischung von Ather und Petroläther umkristallisiert. Die Ausbeute an ¯-(3, 4  Dihydroxy-phenyl)-da- (a-capronyl)-butenolid    beträgt 22 g ; Schmelzpunkt 98    (Kofler-Schmelzbank).   



   Beispiel 8    - (4-Brom-phenyl)-zf. R- (a-acetyl)-butenolid   
6, 1 g   4-Brom-oo-oxy-acetophenon    werden mit 35 cm3 Acetessigester am absteigenden Kühler bei einem Druck von 100 mm in einem   Olbad    von 105 bis   110     3% Stunden lang erhitzt. Nach dem Verdampfen des überschüssigen Acetessigesters unter vermindertem Druck wird der Rückstand aus wenig Ather umkristallisiert. Es werden 8, 2 g   4-Brom-co-    hydroxy-acetophenon-acetoacetat vom Schmelzpunkt 89  (Kofler-Schmelzbank) erhalten. 8, 2 g dieses Acetoacetates werden bei Zimmertemperatur unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre mit 50 cm3 absolutem Methanol und mit 12   cm3    Natriummethylatlösung (84, 6 mg Natrium pro   cm3)    versetzt.

   Nach 25 Minuten langem Rühren wird die klare Lösung mit 2n Salzsäure angesäuert und mit Wasser bis zur beginnenden Kristallisation angespritzt. Der Niederschlag wird mit Ather   aufgenom-    men, mit wenig Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird zweimal aus Methanol umkristallisiert. Die Ausbeute an   - (4-Brom-phenyl)-/f"- (a-acetyl)-butenond    beträgt 5, 3 g ; Schmelzpunkt 98    (Kofler-Schmelzbank).   



   Beispiel 9    ¯-(3-Nitro-phenyl)-?α¯-(a-acetyl)-butenolid   
8, 1 g   3-Nitro-o-hydroxy-acetophenon    werden mit 40 cm3 Acetessigester am absteigenden Kühler bei einem Druck von 100 mm in einem Ílbad von 110  zwei Stunden erhitzt. Nach dem Verdampfen des überschüssigen Acetessigesters unter vermindertem Druck wird der verbleibende Rückstand unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre mit 70 cm3 absolutem Methanol und mit 12, 5 cm3 Na  triummethylatlösung    (100 mg Natrium pro   cm3)    versetzt. Es wird zunächst fünf Minuten lang bei   50     und dann noch 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Die klare Lösung wird nun mit 29 cm3 2n Salzsäure versetzt. Der hierbei ausfallende Niederschlag wird aus wenig Methanol umkristallisiert.



  Die Ausbeute an   ¯(3-Nitro-phenyl)-?α,¯-(a-acetyl)-    butenolid beträgt 2, 6 g ; Schmelzpunkt   126     (Kofler Schmelzbank).



   Beispiel 10    ¯-(4-Acetamino-phenyl)-?α,¯-(a-acetyl)-    butenolid
12, 7 g   4-Acetamino-o-hydroxy-acetophenon    werden mit 70   cm3    Acetessigester am absteigenden Kühler bei einem Druck von 100 mm in einem Ílbad von   105     drei Stunden lang erhitzt. Nach dem Verdampfen des überschüssigen Acetessigesters unter vermindertem Druck wird der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Es werden 8, 35 g 4-Acet  amino-oo-hydroxy-acetophenon-acetoacetat    vom Schmelzpunkt 180    (Kofler-Schmelzbank)    erhalten.



  7, 55 g dieses Acetoacetates werden bei   40 15O    unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre mit 45 cm3 absolutem Methanol und mit 6, 3 cm3 Natriummethylatlösung (100 mg Natrium pro cm3) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird zunächst fünf Minuten bei dieser Temperatur und dann noch 20 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Die klare Lösung wird nun mit 17 cm3 2n Salzsäure versetzt.



  Das hierbei auskristallisierende Reaktionsprodukt wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert.



  Die Ausbeute an   ss-      (4-Acetamino-phenyl)-    (a-acetyl)-butenolid beträgt 6,   3      g    ; Schmelzpunkt   177     (Kofler-Schmelzbank).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von ungesättigten Lactonen der Phenylreihe, dadurch gekennzeichnet, dass man ein im Phenylkern gegebenenfalls substituiertes c,-Hydroxy-acetophenon an der cu-Hydroxyl- gruppe mit einer organischen Säure verestert, die in a-Stellung eine Methylengruppe trägt, deren Wasserstoffatome durch eine benachbarte elektronegative Gruppe aktiviert sind, und den erhaltenen Ester mit basischen Kondensationsmitteln behandelt.