DE1026751B

DE1026751B - Verfahren zur Herstellung von Thiopyrimidinverbindungen

Info

Publication number: DE1026751B
Application number: DEF18194A
Authority: DE
Inventors: Dr Kurt Westphal; Dr Dr H C Gerhard Domagk
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1955-08-13
Filing date: 1955-08-13
Publication date: 1958-03-27

Description

Verfahren zur Herstellung von Thiopyrimidinverbindungen Gegenstand der Patentanmeldung F 17863 IVb/12p ist die Herstellung von Thiopyrimidinverbindungen der allgemeinen Formel worin R, und R2 Alkylgruppen, die auch mit dem Stickstoffatom zum heterocyclischen Ring geschlossen sein können, R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkylrest, R4 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeuten. Die Verbindungen werden dargestellt, indem man entweder 2-Halogen-4-aminopyrimidine, in denen die Aminogruppe tertiär ist, mit gegebenenfalls substituierten Aralkylmercaptanen umsetzt oder indem man gegebenenfalls substituierte Isothioharnstoffaralkyläther mit ß-Ketocarbonsäureestern kondensiert, die entstandenen 4-Oxypyrimidine zu Halogenpyrimidinen halogeniert und diese mit sekundären Aminen umsetzt. Die so erhaltenen Verbindungen sind von pharmakologischem Interesse und zeigen insbesondere cytostatische Wirkung.
Es wurde nun gefunden, daß man zu den gleichen Verbindungen auch gelangen kann, wenn man 2-Mercapto-4-aminopyrimidine, in denen die Aminogruppe tertiär ist, mit gegebenenfalls substituierten Aralkylverbindungen, die im aliphatischen Teil einen für das Veräthern der 2-Mercaptogruppe geeigneten Substituenten, vorzugsweise ein Halogenatom tragen, umsetzt. In an sich üblicher Weise wird die Thioätherdarstellung in Gegenwart von alkalischen Kondensationsmitteln, z. B. Alkaliäthylat oder -hydroxyd, vorgenommen. Bei einer solchen Verfahrensweise konnte die Bildung von N-Aralkylverbindungen vollkommen unterdrückt werden.
Beispiel 16,9 g 2-Mercapto-4-dimethylamino-6-methylpyrimidin (dargestellt durch Kochen von 2-Chlor-4-dimethylamino-6-methylpyrimidin und Natriumsulfhydrat in verdünntem Alkohol, F. 294°C) werden mit einer Lösung von 2,3 g Natrium in 150 ccm absolutem Alkohol gekocht und langsam mit 16,1 g o-Chlorbenzylchlorid versetzt. Nach 7 Stunden wird die Reaktionsmischung vom Alkohol befreit und mit Wasser und Methylenchlorid durchgeschüttelt. Nach Verdampfen des Methylenchlorids aus der wasserfreien Lösung kristallisiert der Rückstand. Er wird in Alkohol gelöst und mit alkoholischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Es fallen Kristalle aus, die, aus Alkohol umkristallisiert, bei 226°C schmelzen. Man erhält so das 2-o-Chlorbenzylmercapto-4-dimethylamino-6-methylpyrimidin-hydrochlorid mit den in der Patentanmeldung F l7863 IV b 12 p beschriebenen Eigenschaften.
Es ist zwar aus Bulletin de la societe chimique de France, 1948, S. 392 ff. (referiert in Chemical Abstracts, Bd. 42, 1948, Spalte 5916') bekannt, 2-Aralkylthio-4-amino-6-alkylpyrimidinverbindungen durch Kondensation von 2-Mercapto-4-amino-6-alkylpyrimidinabkömmlingen mit Aralkylhalogenderivaten herzustellen. Man erhält dabei jedoch Verbindungen, die keinen merklichen cytostatischen Effekt aufweisen.
Der Vorteil der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen liegt demgegenüber darin, daß sie diesen Effekt in hohem Maße besitzen.
Zum Nachweis der größeren cytostatischen Wirksamkeit der Verfahrensprodukte gegenüber bekannten analogen Verbindungen wurde das verfahrensgemäß erhältliche 2-Benzylmercapto -4- dimethylamino-6 -methylpyrimidin (I) mit dem aus >>Bulletin;<, a. a. 0., bekannten 2-Benzy lmercapto-4-amino-6-methylpyrimidin (1I) verglichen.
Zu diesem Zweck wurden je 16 Mäuse, die mit Ehrlich-Carcinomen behaftet waren, mit 0,1- und 1°/oigen Lösungen von I bzw. II behandelt. Bei den mit I behandelten Tieren waren nach der Behandlung elf Tiere vollkommen frei von Tumoren, bei vier Tieren waren die Tumore noch vorhanden und ein Tier war tot. Bei den mit 1I behandelten Tieren waren nach der Behandlung nur vier tumorfrei. Bei elf Tieren waren die Tumore noch vorhanden und ein Tier war tot.
Diese Versuche zeigen, daß die cytostatische Wirkung von I wesentlich größer ist als die von II.

Claims

PATENTANSPRUCH-Verfahren zur Herstellung von Thiopyrimidinverbindungen nach Patentanmeldung F 17 863 IVb/ 12p, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Mercapto-4-aminopyrimidine, in denen die Aminogruppe tertiär ist, mit Aralkylverbindungen umsetzt, die im aliphatischen Rest ein Halogenatom tragen. In Betracht gezogene Druckschriften: Bulletin de Ja societe chimique de France, 1948, S. 392 ff., referiert in Chemical Abstracts, Bd.42 [1948], Spalte 5916i.