DE1025873B

DE1025873B - Verfahren zur Herstellung von 11ª‰-Oxy-17ª‡-methyltestosteron bzw. 11ª‰-Oxy-17ª‡-methyl-19-nortestosteron und deren Estern

Info

Publication number: DE1025873B
Application number: DEU3771A
Authority: DE
Inventors: Milton Edwin Herr
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1955-03-11
Filing date: 1956-02-28
Publication date: 1958-03-13

Description

Verfahren zur Herstellung von 11ß-Oxy-17a@-methyltestosteron bzw.11ß-Oxy-17a-methyl-19-nortestosteron und deren Estern Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von dem Testosteron verwandten Steroidverbindungen, insbesondere von 11 ß-Oxy-17 a-methyltestosteronen der Formel: in der R Wasserstoff oder Methyl bedeutet und deren Estern.
Diese Verbindungen sind bei oraler Verabreichung anabolisch wirksame Mittel, die eine höhere orale anabolische Aktivität und ein höheres Verhältnis von oraler anabolischer Aktivität zu androgener Aktivität besitzen als nahe verwandte Verbindungen, wie 11 a-Oxy-17 amethyltestosteron, 11 ß-Oxytestosteron, 11 a-Oxytestosteron und 17 a-Methyltestosteron.

Die orale anabolische Wirksamkeit und das Verhältnis von oraler anabolischer Wirksamkeit zur androgenen Wirksamkeit der 11 ß-Oxy-17 a-methyltestosterone im Vergleich zu anderen nahe verwandten Verbindungen ist in der nachstehenden Tabelle zusammengestellt. Die 17-Monoacylate und 11,17-Diacylate der 11 ß-Oxy-17 amethyltestosterone der vorstehend genannten Formel, in denen ein Acylatrest z. B. der Acetat-, Propionat-, Trimethylacetat-, a- oder ß-Cyklopentylpropionat-, Benzoat-, Phenylacetat-, Cyklohexylacetat-, a- oder ß-Phenylpropionat- oder ein anderer Carbonsäurerest, vorzugsweise mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, sein kann, eignen sich ebenfalls für den gleichen Zweck.

Wirksamkeit der geprüften Gewichts-

Verbindung, verglichen mit Verhältnis von verhältnis der

1'7a-Methyltestosteron anabolischer zu geprüften Ver-

Geprüfte Verbindung androgener bindungen zur

Orale androgene Orale Wirksamkeit Erreichung der

Wirksamkeit anabolische gleichen anabo-

Wirksamkeit lischen Wirkung

17 a-Methyltestosteron (Standard) . . . . . . . . . . . . . . . 1,0 1,0 1,0 1,00

11 ß-Oxy-17 a-methyltestosteron . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,8 2,8 3,5 0,36

17 a-Oxy-17 a-methyltestosteron . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,25 0,70 2,8 1,43

11 ß-Oxytestosteron ............................ 0,31 0,35 1,1 2,86

11 a-Oxytestosteron ............................ inaktiv inaktiv - -

Die :Wirksamkeit der geprüften Verbindung, verglichen mit 17 a-Methyltestosteron«, wurde ermittelt, indem man 26 bis 27 Tage alten kastrierten männlichen Ratten während 9 Tagen täglich gleiche Dosen von 0,2 mg in 0,2 cm3 Baumwollsamenöl oral verabreichte und am Tage nach der letzten Verabreichung bei der Autopsie das Körpergewicht, das Gewicht der Samenbläschen und das Gewicht des Levator-ani-Muskels bestimmte. Das Gewicht der Samenbläschen pro 100 g Körpergewicht diente als Index für die androgene Wirksamkeit und dasjenige des Levator ani pro 100 g Körpergewicht als Index für die anabolische Wirksamkeit. Aus der Tabelle ergibt sich, daß das 11 ß-Oxy-17 a-Methyltestosteron mit seinem hohen Verhältnis von oraler anabolischer Wirksamkeit zu androgener Wirksamkeit sowie auch hinsichtlich der kleineren Dosierung zur Erreichung der gleichen anabolischen Wirkung deutlich überlegen ist. Die llß-Oxy-17a-methyltestosterone lassen sich leicht aus den entsprechenden 11-Keto-17a-methyltestosteronen (USA.-Patentschrift 2 678 933) herstellen, indem man zuerst nach bekannten Methoden die 3ständige Ketogruppe mit einer schützenden Gruppe, z. B. einer Enamingruppe oder Ketalgruppe, verschließt, dann die llständige Ketogruppe zur 11ß-ständigen Oxygruppe reduziert, z. B. mit LiAIHi, und schließlich die Schutzgruppe in 3-Stellung hydrolysiert, um die 3ständige Ketogruppe wieder herzustellen.

Man kann 1l ß-Oxy-17a-methyltestosterone auch nach ebenfalls bekannten Methoden aus den entsprechenden 11ß-Oxy-4-androsten-3,17-dionen herstellen, indem man zuerst die 3ständige Ketogruppe, z. B. mit einer Enamin-oder Ketalgruppe schützt, dann die 17ständige Ketogruppe in eine 17ß-Oxy-1 7 a-methylgruppe durch Umsetzung mit Methylmagnesiumhalogenid nach Grignard überführt und schließlich die Schutzgruppe in 3-Stellung unter Rückbildung der 3ständigen Ketogruppe hydrolysiert. Die nach den gleichen Methoden hergestellten llß-Oxy-17a-äthyltestosterone haben ähnliche anabolische Wirkung.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel 1 a) Man löst 0,5 g 11-Keto-17a-methyltestosterone in 3 cm3 absolutem Methanol und vermischt bei 50'C mit 0,5 cm3 Pyrrolidin. Man läßt auf Zimmertemperatur abkühlen und filtriert nach etwa 30 Minuten vom ausgeschiedenen 3-Enaminprodukt [3-(N-Pyrrolidyl)-17a-methyl-17ß-oxy-3,5-androstadien-11-on] ab und trocknet im Vakuum. Die Ausbeute an hochreinem 3-Enaminprodukt beträgt 0,452 g vom Schmelzpunkt 180 bis 195°C unter Zersetzung.
Man wiederholt das Verfahren mit 1,52 g 11-Keto-17amethyltestosteron in 10 cm3 Methanol, das mit 0,75 cm3 Pyrrolidin vermischt ist, und erhält 1,36 g 3-Enaminprodukt vom Schmelzpunkt über 180°C unter Zersetzung.
Verwendet man an Stelle von 11-Keto-17a-methyltestosteron das 11-Keto-10-normethyl-17a-methyltestosteron, so erhält man das entsprechende 10-Normethyl-3-enamin.
b) Eine Lösung von 1,79g 11-Keto-17a-methyltestosteron-3-enamin, hergestellt nach Beispiel la), in einer Mischung von 25 cm' thiophenfreiem Benzol und 25 cm3 wasserfreiem Äther wird unter mechanischem Rühren in eine Mischung von 0,5 g Li AIHi und 85 cm3 trockenen Äther getropft. Die Zugabe dauert etwa 5 Minuten, wonach man weitere 15 Minuten rührt. Man gibt unter weiterem Rühren vorsichtig 10 cm3 Äthylacetat und dann 10 cm3 Wasser tropfenweise zu. Die Mischung wird im Vakuum zu einem dicken Brei eingedampft. Man gibt 100 cm3 Methanol zu und rührt 10 Minuten bei etwa 50°C. Dann setzt man 18 cm3 5°/oige wäßrige Natronlauge zu und rührt weitere 10 Minuten bei der gleichen Temperatur. Nach Zugabe von 5 cm3 Essigsäure konzentriert man im Vakuum. Man setzt eine Mischung von 50 cm3 Wasser und 8 cm3 konzentrierter Salzsäure zti, filtriert vom festen Produkt ab, wäscht mit Wasser und trocknet an der Luft. Die Ausbeute an Ilß-Oxy-17amethyltestosteron beträgt 1,29 g; Schmelzpunkt 207'C. Nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Hexanen (bekannt unter dem Handelsnamen »Skellysolve B«) erhält man 0,977 g gereinigtes Produkt vom Schmelzpunkt 209 bis 211°C; [a]ö = -@- 128°C in Chloroform.

Analyse für C2a H3o 03 :

Berechnet . . . . . . . . C 75,44, H 9,49;

gefunden . . . . . . . . . C 75,14, H 9,85.

Verwendet man im vorstehenden Beispiel an Stelle von 11-Keto-17a-methyltestosteron-3-enamin das entsprechende 10-Normethyl-3-enamin, so erhält man das 10-Normetliylderivat des 11N-Oxy-l7a-methyltestosterons, d. 1i. 11ß-Oxy--17(z-meth_\-1-19-nortestosteron.
c) Eine Lösung von llß-Oxy-17a-metliyltestosteron in wasserfreiem Pyridin wird mit Essigsäureanhydrid im Molverhältnis von etwa 1 : 3 behandelt und die Mischung etwa 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Man kühlt ab, verdünnt unter Rühren mit Wasser und filtriert vorn festen Niederschlag ab. Der Rückstand wird mit 2°.'oiger wäßriger Salzsäure und Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Durch U mkristallisieren oder chromatographische Trennung erhält man gereinigtes llß-Oxy-17amethyltestosteron-17-acetat. 1n genau der gleichen Weise erhält man bei Verwendung von 10-Normethyl-11 ß-oxy-17a-methyltestosteron als Ausgangssteroid das 10-Normethyl-llß-oxy-17a-methyltestosteron-17-acetat. Ersetzt man im vorstehenden Prozeß das Essigsäureanhydrid durch ein anderes geeignetes Acylierungsmittel, z. B. ein Säureanhydrid, Säurechlorid oder die Säure, so erhält man andere 17 Acylate des 11 ß-Oxy-17a-methvltestosterons und 10-Normethyl-llß-oxy-17a-methvltestosterons, z. B. das Formrat, Propionat, Benzoat, Phenylacetat, a- oder ß-Fttrylacrylat, Valeriat, 1-lethacrvlat usw.
d) Eine Mischung von 11ß-Oxy-17a-metliyltestosteron mit einem großen LTberschuß von Essigsäureanhydrid, der sowohl als Lösungsmittel als auch als Acylierungsmittel dient, und eine Spur Schwefelsäure als stark saurer Katalysator wird 12 Stunden auf etwa 100°C erhitzt. Die heiße Mischung wird dann auf zerstoßenes Eis gegossen und so lange gerührt, bis das überschüssige Anhydrid hvdrolvsiert ist. Man filtriert vom festen Produkt ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum. Durch Umkristallisieren oder chromatographische Trennung erhält man gereinigtes 11ß-Oxy-17a-meth-#-1testosteron-11,17-diacetat. Das 10-Normethyl-llß-oxy-17a-methyltestosteron-11,17-diacetat erhält man in genau der gleichen Weise, wenn man als Ausgangssteroid 10-Normethyl-llß-oxy-17a-methyltestosteron verwendet. Bei Verwendung der geeigneten Acylierungsmittel, wie z. B. der passenden Säureanhydride oder Isopropenylacylate im vorstehenden Verfahren, erhält man andere 11,17-Diacylate des llß-Oxy-17a-methyltestosterons und 10-Normethyl-11ß-oxy-17a-methyltestosterons, wie z. B. das 11,17-Dipropionat, Di-(trimetliylacetat), Difuroat, Dia- oder ß-cyclohexylpropionat), Dibenzoat, Di-(phenylacelat), Di-(a- oder ß-cyclopentylpropionat, Di-(a- oder ß-phenylpropionat), Di-(methylbenzoate), Di-(a- oder ßfurylacrylate), Divaleriat, Di-(methacrylat), 11-Acetat-17-formiat, l1 ß-(Cyclopentylpropionat)-17-acetat usw. Beispiel 2 a) Eine Lösung von 3,02 g (0,01 1o1) 11 ß-Oxy-4-androsten-3,17-dion in 1-lethanol wird bei 60C mit 1,5 cm3 Pyrrolidin vermischt. Es scheidet sich beinahe sofort ein schwerer Niederschlag aus. Nach einer Stunde Stehen bei Zimmertemperatur und einer weiteren Stunde bei 5'C filtriert man vom Niederschlag ab, wäscht mit Methanol und trocknet im Vakuum. Die Ausbeute an 3-(N-Pyrrolidyl)-11ß-oxy-3,5-androstadien-17-on beträgt 3,30g; Schmelzpunkt über 185°C unter Zersetzung; [a] ö - 81'C in Chloroform.

Analyse für C.3H"N O2:

Berechnet . . . . .... C 77,69, H 9,36;

gefunden ......... C 78,09, H 9,55.

b) Man gibt 50 cm3 einer klaren etwa 4molaren Ätherlösung von Methylmagnesiumbromid in einen Dreihalskolben mit Rückflußkühler, Rührer, Stickstoffeinleitungsrohr und Tropftrichter. Unter Rühren und Stickstoffatmosphäre gibt man langsam im Verlaufe von 10 Minuten eine Suspension von 3,12 g des 3-Enamins des Beispiels 2, a) in 250 cm3 einer Mischung von 1 Teil Benzol und 1 Teil wasserfreiem Äther. Man destilliert den Äther langsam ab, bis die Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung etwa 70°C beträgt, und hält 4 Stunden bei dieser Temperatur. Dann kühlt man im Eisbad und gibt vorsichtig 50 cm3 einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung zu. Die Mischung wird dann im Vakuum konzentriert, mit 200 cm3 Methanol und 35 cm3 5°/Qiger wäßriger Natronlauge versetzt und bei etwa 40°C etwa 30 Minuten gerührt. Dann wird mit 20 cm' Essigsäure angesäuert, im Vakuum konzentriert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Eztraht wird mit Wasser, verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Rückstandes verbleibt ein weißer fester Rückstand. Nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenchlorid und Skellysolve B (Hexangemisch) und aus verdünntem Aceton erhält man 1,144g 11ß-Oxy-17a-methyltestosteron vom Schmelzpunkt 209 bis 211'C [a] ö -', 132°C in Chloroform.

Analyse für C"H"03:

Berechnet . . . . . . . . C 75,44, H 9,49;

gefunden . . . . . . . . . C 75,43, H 9,42.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von 11ß-Oxy-17amethyltestosteron bzw. 11ß-Oxy-17a-methyl-19-nortestosteron und deren Estern, dadurch gekennzeichnet, daß man ein llß-Oxy-17a-methyltestosteron oder llß-Oxy-17a-methyl-19-nortestosteron, deren 3ständige Ketogruppe durch eine Schutzgruppe verschlossen ist, in bekannter Weise mit einem hydrolysierenden Mittel behandelt und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen in bekannter «'eise verestert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial ein 3-tert. Amino -17 a-methyl - 3,5 - androstadien -11 ß,17ß - diol, insbesondere 3-(N-Pyrrolidyl)-17a-methyl-3,5-androstadien-11ß,17ß-diol verwendet, das erhalten wurde durch Umsetzung von 11-Keto-17a-methyltestosteron mit einem sekundären Amin und anschließende Reduktion der llständigen Ketogruppe des so erhaltenen 3-tert. Amino-llß-oxy-17a-methyl-3,5-androstadien-11-ons mit einem Reduktionsmittel.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Ausgangsverbindung verwendet, die erhalten wurde durch Umsetzung von 11 ß-Oxy-4-androsten-3,17-dion mit einem sekundären Amin und anschließende Reaktion der 17ständigen Ketogruppe des so erhaltenen 3-tert. Amino-llß-oxy-3,5-androstadien-17-ons insbesondere des so erhaltenen 3-(N-Pyrrolidyl)-11ß-oxy-3,5-androstadien-17-ons mit einem Methyl-magnesiumhalogenid, insbesondere Methylmagnesiumbromid.