MXPA05003039A - Formulaciones farmaceuticas solidas que comparten telmisartan. - Google Patents

Abstract

La invencion se relaciona a nuevas composiciones farmaceuticas solidas que comprenden el antagonista del receptor de la angiotensina II telmisartan, un agente basico, un tensioactivo o emulsionador y un diluyente soluble en agua, por ejemplo, en forma de granulos o en forma de un polvo, asi como formulaciones orales solidas listas para utilizar/ingerir, por ejemplo, formulaciones en capsulas y tabletas fabricadas a partir de las composiciones farmaceuticas utilizando un proceso de granulacion en lecho de fluido o un proceso de secado por aspersion.

Description

FORMULACIONES FARMACEUTICAS SOLIDAS QUE COMPRENDEN TELMISARTAN CAMPO DE La presente se relaciona a composiciones sólidas que comprenden el antagonista del receptor de la II por en forma de gránulos o en forma ce un asi como formulaciones orales sólidas listas para utiliza por formulaciones en cápsulas y tabletas fabricadas a partir de las composiciones f La presente invención también proporciona métodos para producir las composiciones y ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN telmisartan INN es un antagonista del receptor de la angioLensina desarrollado para el de la hipertensión y otras indicaciones como describen en la nombre químico es ácido 4 que tiene la siguiente estructura se f brica generalmente y se suministra en forma de ácido se describe en la WO el sartan cristalino existe en formas polimórficas que tienen diferentes puntos de la influencia y la B de punto de fusión se transforma irreversiblemente el A de m or o de Ambas se caracterizan por una solubilidad muy mala en sistemas acuosos en el intervalo de pH fisiológico tracto gastrointestinal de e pH a El aelmisar tan es obtenible en el mercado bajo el nombre comercial de Comenzando a partir de la forma de ácido el telmisartan introducido en mercado se utilizando un proceso costoso secado aspersión Debido a la mala solubilidad de la de ácido la preparación de una formulación alternativa de telmisartan BREVE SUMARIO DE LA INVENCION Existe una clara para proporcionar formulaciones orales sólidas alterna ivas de Telmisartan que pueden prepararse utilizando procesos menos complicados y y epue cumplan todos les para uso estabilidad a largo de la formulación bajo condiciones climáticas diferentes v una suficiente de la sust activa para una absorción gas rointestinal suficiente en la región de pH ligeramente y neutral Es un primer objeto de la intención proporcionar las composiciones armacéuticas sólidas alternativas que comprenden por en forma de aráñalos un en una forma que que el compuesto activo se libere con la suficiente solubilidad para la absorción gastrointestinal en la región de pH ligeramente ácido y a partir de las composiciones y las formulaciones deben tener características de liberación inmediata y una solución que no muestre una dependencia esencial del pH dentro del intervalo de pH fisiológico relevante del tracto Es un segundo objeto de la invención proporcionar otras formulaciones orales solidas listas para por e formulaciones en cápsulas y fabricadas a partir las composiciones farmacéuticas mencionadas en el primer aspecto de la Un tercer objeto de la invención se relaciona a métodos para producir las compo y formulaciones mencionadas en la presente DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Primer objeto de la invención se encontrado que la solubilidad del puede ui un factor de varios centenares mediante una composición que comprende 3 a en peso de r tan dispersado en una matriz solvente ose comprende agente básico usa proporción molar de aqente telmisa a un tensioactivo o en una cantidad aproximadamente i a en peso de la composición 25 en peso de un soluble en opcionalmente 0 a peso de excipientes adicionales la de todos los componentes agregados a El termino de tabletas se refiere a una formulación base de tabletas farmacéutica que tiene características liberación inmediats que se disuelve con rapidez en un medio acuoso específicos de agen es básicos adecuados son h i dróxidos de metal álcali tales y KOH además aminoácidos básicos tales como y meglumina Los y emuls ser iónicos o no preferidos Ejemplos específicos tensioacti vos y emulsionadores con tales como poioxémeros o inonoestearato de de aceite de ricino hidrogenado y Con respecto a los o adecuados como tensioac i no iónicos y emul se refiere a la dada en The Merck que se incorpora en la presente por poloxámeros adecuados pueden tener un peso promedio desde 2000 a preferiblemente 4000 a más preferiblemente 6000 a más preferido 3000 a Ejemplos de poloxámeros específicos son poloxámero poloxámero 331 poloxámero Ejemplos específicos de solubles en agua adecuados son carbohidratos tales como oligosacár idos como y alcoholes de azúcares como y Los diluyentes preferidos son y acaro Excipientes adicionales y adyuvantes por seleccionado a partir de agentes de control de la y agentes colorantes El ligando puede del grupo de ligandos secos del grupo de ligandos de granulación en D dependiendo del proceso de f elegido para la Los ligancos secos adecuados por polvo de celulosa celulosa ácido silícico annidro específicos de andos de granulación son almidón de í de de vinilo y derivados de celulosa como hidroxipropilcelulosa e Los disgregantes adecuados por glicolato do Crospoviaona de sodio y de maíz seco Excipientes adicionales y se se seleccionan riblemente de diluyentes y portadores tales como polvo de celulosa cristalina o celulosa derivados celulosa como i uios a hidroxipropilcelulosa e fosfato de almidón de almidón poliviniipirrolidona lubricantes tales como ácido estearato de rato de tribehenaio de agentes control del tales como sílice silícico anhidro celulosa retardadores de la cristalización como e agentes ocluyendo t y pigmentos talen como Óxido cié Hierro o dióxido de y mezclas de os o más de estos excipientes Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la tésente invención una mejorada del que es poco soluble hasta una oncentración de de facilitando con ello la del fármaco en el nivel de oh y ropcrciona una liberación inmediata partir la matriz de gregación La presencia del componente un tensioactivo o mulsicnador es esencial para Lograr una solución me orada del ingrediente asi como para 1 uso de un proceso de fabricación ral como la en leche de fluido en lugar de un secado por para preparar las farmacéuticas olidas de acuerdo con la En modalidad composición ce acuerdo con la invención comprende a en eso de dispersado en matriz solvente que un agente en ana proporción molar de gente básico a 5 un tensioactivo no iónico o emuls en una antidad 1 a en peso de la composición en peso de un di solarle en opcionalmente 0 a peso de excipientes adicionales la de todos los componentes agregados a Todos los componentes especificados a mencionados en lo anterior en la presente pueden utilizarse en las modalidades mientras que los agentes básicos con y ios tensicactivos no iónicos o preferidos se seleccionan a partir de 1 let aceite de hidrogenado y los solubles en agua preferidos se seleccionan a partir de y x o1 y excipientes adicionales adyuvantes opcionales preferidos se seleccionan a partir de celulosa ácido silícico anhidro hidroxi etilcelulosa icelulosa estearato almidón de íme de v i r r ol acetato de ácido estearato 1 fumara o oovido y En a modalidad más la composición do acuerdo con la comprende a en de tel isartan dispersado en matriz solvente que un agente en una proporción molar de telmisartan a un o en una cantidao de 2 en peso de composición 35 a en peso de un ailuyente soluble en 0 a n peso excipientes y la suma de todos los apreciados a Todos componentes especificados a mencionados en lo anterior en la presente pueden utilizarse en modalidades más mientras que el agente básico más preferido es meg1 los no iónicos más se aleccionan a de los solubles en mea preferidos se seleccionan a partir de i sorbí toi y a sa y los excipientes adicionales o adyuvantes opcionales mas preteridos se seleccionan a partir celulosa silícico anhidro ligero y estear de En modalidad la invención presentarse o más de los iónicos o solubles en agua y excipientes uvantes Segundo objeto de la invención lista para Un secando objeto de la invención está dirigido a formulaciones orales solidas listas para por e en cápsulas y fabricadas a partir de las composiciones mencionadas en lo cumulaciones en capsulas pueden obtenerse roduciendo las formulaciones en polvo o granuladas en en cápsulas por cápsulas de gelatina dura o Las en tabletas también pueden prepararse mediante técnicas por medi compresión directa de las formulaciones armacéuticas en polvo o granuladas en Las tabletas obtenidas de esta manera pueden seguir procesándose utilizando técnicas por pueden revestirse utilizando revestimientos adecuados conocidos en técnica afectan negativamente a las propiedades de solución ce la formulación las tabletas pueden con un revestimiento sellado para la protección humedad fundiendo un polietilenglicol de alto peso molecular o cualquier polietilenglicol que es sólido a ambiente sobre ios las tabletas Aunque el polímero es soluble en su velocidad de solución es lo suficientemente lenta para ofrecer al núcleo de las una protección de la Pueden utilizarse polímeros que ofrecen una solubilidad similar en agua y un grado similar de protección la Adiciona los agentes tales como cera de goma ftalato acetato de ftalato acetato de polímeros formaciores de película tales como y metacriiatos poliméricos pueden disolverse en solvente adecuado y aplicarse a las con la condición de que el nc produzca un efecto sustancial sobre la de la forma de y de que forma de dosificación revestida sea estable Después de sellar la forma de puede aplicarse un revestimiento de sobre la forma de dosificación El revestimiento de azúcar puede comprender sacarosa y similares o mezclas de los Si se agregarse colorantes ficantes a solución de La composición de formulaciones de cápsulas y rabiatas es preferiblemente la misma que la mencionada en lo anterior con respecso a las formulaciones farmacéuticas Como ueden agregarse otras cantidades de excipientes adyuvantes opcionales mencionados en lo anterior antes de introducir las formulaciones en polvo o granuladas en el interior de las o de imirlas en por para a justar la concentración del compuesto activo a un cierto valor e emplo agregando más mejorar fluidez de las en para me orar la compresibi idad regando más lubricante o u otro proceso de de rutina conocido por aquellos expertos en la Las formulaciones orales sólidas de acuerdo con la presente invención generalmente o a 160 preferiblemente 20 a 80 mg de Las formas preferidas en a actualidad comprenden u 30 de Por la composición total de las formulaciones cápsulas y ce con la puede dentro de les aponientes con la condición se cumpla la composición proporcional dada a o te con respecto a las composiciones rmacéur icas S 1 C 10 a de 10 a mg de meglumina o o 2 a 33 de o 3 46 de KOH o 4 a 80 mg de o 2 a 0 mg de iónicos i 20 a 200 de diiuyentes solubles en y 0 a de excipientes adici onales adyuvantes preferiblemente 20 a 80 de 20 a G0 de o 4 a mg de o 6 a 23 mg de 4 a 20 mg de no íon cos o s onadore s seleccionados de poloxámeros e ilengl coles aceite de ricino v especialmente preferidos los 40 a 100 mg de diiuyentes solubles en agua seleccionados eritri sorbitoi a n i t o 1 y xi 1 o y mg de excipientes adicionales adyuvantes de celulosa ácido icico anhidro t hidr o estearato de almidón de rolidona opol de de anido estearato de earilf umarato de sílice povidona y agen más preferido 35 a 45 q de 35 a 45 de 6 a 10 mg de tensioactivos no iónicos o s ionadores seleccionados ce siendo especialmente el poloxámero 70 a 90 mg de solubles en agua seleccionados de o bitol y y mg de excipientes adicionales adyuvantes seleccionados de celulosa ácido anhidro y estearato de Debe que para las ciones en puede ser ventajoso agregar un agente cié control del tales como sílice silícico anhidro celulosa antes de llenar la cápsula en una máquina para llenar cápsulas con la composición en polvo para me las propiedades de lo en las formulaciones en eí contenido en excipientes adicionales adyuvantes pref riblemente se en el intervalo por en ei intervalo de en peso oe total En los agentes de control del ercbiement e no agregan para ia producción de las en tabletas acuerdo con la presente invención puesto que estos combinación las altas fuerzas ce compr sión utilizadas en la de deterioran disolución o disgregación de las lo en las ondulaciones en el contenido de los excipientes adicionales adyuvantes preferiblemente se encontrará en el intervalo por el intervalo de a en preferiblemente a en peso de la formulación puesto que sólo deben estar presentes cantidades bajas oe i cantes Las en tabletas de acuerdo con la presente invención pueden también utilizarse para la preparación cié productos de combinación de dosis por junto con un diurético como el segundo componente Los diuréticos adecuados y diuréticos análogos a la como ni oclorot ida o cloróte idona y cualquier otro diurético adecuado en tratamiento de ia hipertensión por furosemrda y y combinaciones de los con amilorida y La HCTZ os incompatible con acentos básicos que son un ce las en tabletas de teimisartan de acuerde con la Este puede solucionarse mediante una tablera de doble que comprende una primera capa de tableta que contiene preparada a de una composición farmacéutica mencionada lo anterior el primer aspecto y una segunda capa tableta contiene un diurético en una matriz de rabietas La composición de la segunda capa de la tableta generalmente comprende a en 2 a peso del ingrediente 25 a en preferiblemente 35 a en peso de una 10 a en preferiblemente 15 a en peso de un ligando a en 1 a en peso de un ligando de granulación en y 1 a en preferiblemente 2 a en peso de un Los excipientes adicionales y adyuvantes generalmente se emplean en misma como la primera composición de capa de la carga puede seleccionarse de lactosa lactosa secada aspersión y 1 a c t osa On idra t ada Las tabletas de la presente invención a ser muy pocas higroscópicas y pueden envasarse ampollas de ampollas PVDC o un material de envasado a prueba de humedad tal como envases de ampollas de lámina de tubos de botellas ce vidrio y botellas de Tercer objeto de la invención para preparar composiciones y composiciones El er de la esta dirigido a para producir las composiciones sólidas composiciones que t an de acuerdo con invención pueden prepararse mediente cualquier adecuado conocido por aquellos expertos en la por mediante liof disoluciones revés temiente partículas del portador en un lecho de y mediante depósito del solvente sobre gránalos de azúcar u portadores adicionales Sin preferiblemente las composiciones rmacéuticas se preparen utilizando un proceso de ejemplo el proceso de granulación en lecho o como el de secado por aspersión descritos de forma especifica la presente a continuación prefiere el proceso granulación en lecho de fluido complicado y más Puesto que durante el posterior el sartan se disuelve normalmente y se en una forma sustancrairnente su morfología cristalina y tamaño de articula inici les tienen poca importancia para las propiedades físicas y biofarmacéut ce de la composiciones farmacéutica En primera puede utilizarse un proceso Granulación en lecho de fluido para la de as composiciones farmacéuticas de con la aracterizado por las siguientes preparar un liquido granulación como una elución acuosa disolviendo 3 a en peso telmisartan renco con los siguientes componentes en o ee una solución de v un agente básico en una proporción molar de gente sar an a tensioactivo no iónico o emulsionador en una 1 a en 25 a en peso de un diluyente soluble n agua en un lecho unto con 10 a en peso de un ligando incluyendo una tapa de lleva a cabe la granulación en lecho de fluido tilizando el liquido de granulación para sobre los colocados en el i después de terminar el secado de granulación tamizar el granulado opcionalmente mezclar el uranulado con incipientes adicionales para ar la composición y opcionalmente moler el granulado obtenido de sta manera para producir una en polvo con una istiibución definida del tamaño de par en donde todas cantidacier en se relacionan con la composición final que se va a Las preferidas del proceso con respecte a los componentes y las cantidades específicos se corresponden con los en anterior con respecto al aspeetc de la En la apa de prem la etapa puede utilizarse una temperatura de entrada aire de aproximadamente 60 a En la e apa de granulación puede utilizarse una temperatura de entrada de aproximadamente 80 a La velocidad de aspersión depende gran parte del tipo de granulador utilizado asi come del tamaño lote y una persona experta puede ustarla de ma Sólo por ej una velocidad de aspersión de 400 a 1000 puede resultar adecuada para un lote granulado de 200 También pueden utilizarse velocidades de menores o mayores la etapa de secado de la etapa puede utilizarse una temperatura de entrada de aproximadamente 60 a y una curación de secado de aproximadamente 1 a 30 En la etapa de tamizado resultar adecuado un tamiz con un tamaño de malla de a 3 Una persona experta puede llevar a cabo e etapa de molienda opcional En una segunda modalidad puede utilizarse un proceso de secado por aspersión para La preparación de las de acuerdo con carac erizado por las siguientes proparar una solución de aspersión disolviendo 3 en peso de te tan con los siguientes tes en agua o solución de etanol y un agente básico en proporción molar de agente a un ensioactivo no iónico o emulsionador en una cantidad de aproximadamente 1 a en secar por aspersión solución de aspersión acuosa para obtener un granulado de secado por mezclar el granulado secado por aspersión con 25 a en peso de un diluyenos soluble en agua para obtener una opciona Imente mezclar la premezcla con un 1 opciona agregar excipientes adicionales adyuvantes en cualquiera de las etapas a en donde todas las cantidades en porcentaje dadas se relacionan con la final que se va a preparar Si es necesario ajustar una distribución concreta del tamaño de en una composici n en polvo de esta puede aplicarse etapa de molienda antes de la adición opcional de un lubricante acuerdo con la etapa una composición polvo puede convertirse en composición ranulada aplicando técnicas de granula convencionales Las preferidas proceso con respecte a los componentes y cantidades proporcionales específicos totalmente con los descrieos en lo anterior con respecto al primer aspecto de la En una modalidad preferida del proceso se prepara una solución alcalina acuosa de telmisarcan disolviendo el ingrediente activo en agua o solución mixta de etanol y agua con la ayuda de uno o más agentes básicos como hidróxido de sodio o puede agregarse un retardante de recristalización El contenido en materia seca de la solución acuosa ce partida generalmente es 10 a en preferiblemente 20 a en La solución acuosa entonces se seca por aspersión a temperatura ambiente o preferiblemente a temperatura por entre 50 y en un secador por aspersión de o a una temperatura de por 1 a 4 Generalmente las condiciones de secado por se eligen en tal manera que se obtiene un granulado de secado por aspersión que tiene una humedad residual de en preferiblemente en suso en ciclón de este la de salida del aire del secador por aspersión se prer eribiemen en un valor de aproximadamente 80 a mientras los otros parámetros del proceso cales como presión velocidad de temperatura de entrada del ajustan por El granulado de secado por aspersión obtenido preferiblemente es un polvo fino que tiene la siguiente distribución de 20 preferiblemente 10 preferiblemente a 55 preferiblemen e 50 a 150 Después de secar por el ingrediente activo asi como los excipientes contenidos en el granulado de secado por se encuentran en un estado amorfo sin cristalinioad Desde un punto de vista el granulado secado aspersión es solución solidificada o vidrio que tiene una temperatura de transición Tg de preferiblemente más de El lubricante generalmente se agrega a la en una cantidad desde a en preferiblemente a en basado en el peso de la composición rinal La mezcla se lleva a en es en primera etapa de mezcla se el granulado de secado y el diluyente por un c i u do r de o un caída y en una segunda etapa de bricante s e mezcla con la preferiblemente también condiciones de alto ci El método de la sin se limita a procedimientos de mezcla pueden emplearse procedimientos os de mezcla en cualquier etapa del proceso que comprende un procedimiento de tal como por mezcla en el recipiente con un tamizado intermedio Los lotes de granulados con diferente composición obtenidos mediante el proceso o pueden mezclarse para ajustarse a una composición blanca y pueden mezclarse adicionalmente n excipientes adicionales adyuvantes tales como si se requiere para ajustarse a una composición final para el posterior procesamiento en una formulación final lista para utilizar por p introducirla en cápsulas utilizando una máquina de relleno de cápsulas adecuada o para la compresión directa tabletas utilizando una prensa para tabletas rotatoria Para la compresión la composición final puede prepararse mezclando en loe componentes p mediante un mezclador de alta intensidad o un de caída la composición puede prepararse lazando una técnica de en donde una solución de un de granulación seco se a una premezcla y subsecuentemente el granulado húmedo obtenido por en un de lecho de a luido o cámara de La mezcla seca se y después se mezcla un por utilizando un mezclador de tambor giratorio o un mezclador de caída después de lo cual la composición está lista para la Puede prepararse una tableta ae doble caoa mencionado en el segundo aspecto de la invención los siguientes procesos proporcionar una p composición de capa de tableta que comprende tan mediante el uso del proceso de en lecho de o el proceso de secado por aspersión descritos anteriormente en la una segunda composición de capa de mezclar granular un diuréteo con los ata una matriz de tabletas disgregable onalraent e excipientes adicionales mezclar un lubricante obtener una mezcla final para la segunda capa de la introducir la primera o segunda composición de capa de la tableta en una prensa para la composición de capa de la tableta formar una capa de la oducir otra ce la en la para y comprimir ambas capa de la tableta para formar una tableta de doble Para preparar la tableta de cluble cepa de acuerdo con presente la primera y secunda composición de capa de tableta pueden comprimirse de manera habi ual en una prensa para tabletas de doble cor e una prensa de alta velocidad n un modo de formación de tabletas de doble Pin debe tenerse cuidado para no mplear una excesiva fuerza de compresión para la primera capa de la la proporción entre la fuerza de compresión aplicada durante la de primera capa de tableta a la fuerza de compresión aplicada durante la compresión la primera y segunda capa de la tableta se encuentra en ci Intervalo desde a la capa tableta puede comprimirse con una fuerza moderada de 4 P mientras que la compresión principal de primera y ra segunda capa se a con una fuerza de a 20 ce compresión de capa una formación de enlaces adecuada entre las dos capas mediante fuerzas de atracción distancia e interbloquec mecánico entre las Para evitar cualquier entre ia y capa de la ta ce r d u os caaos ceben cuidadosamente ia a s bi e t a s ediante succión intensa del troquel ia dentro de la de formación de Estudio de liberación del ingrediente activo Las formulaciones orales coi d ia presente invención liberan el ingrediente ivo de el isartan con rapidez y e a menor dependencia del pH al y r al menos la carca del fármaco se disuelve después de 30 minutos y ia liberación de la fracción se p en menos de mi La tabla 1 muestra una en cápsulas tí que contiene ana composición de acuerdo con la denominada formulación que el tensioactivo no iónico o de Poloxámero 188 i 1 i polioxipropilen 30 j icol y 1 ación d referencia cor es candiente denominada que contiene en 1 ir del de otros 8 mg de La disolución de estas formulaciones en cápsulas se en acuosas de pH y de acuerdo con el método 100 medio de 1er y pH ácido detección Los resultados obtenidos p edén observarse en la qura 1 y 2 que muestra la liberacio del ingrediente activo teimisarta como La liberación del lmisartan esencialmente es más en presencia del 1 oxámero Tabla 1 Composición de las formulaciones en cápsulas ensayadas ación sartan 40 mg Meglumina 40 40 Poloxáraero 188 o mg 0 mq n i t ol o i mg 89 mg lina 30 Es rato de e si o 1 mg 1 mq To c a 20 200 DESCRIPCION CORTA DE LOS DIBUJOS La figura 1 muestra el de liberación del ingrediente activo de telmisartan a de la cápsula de la formulación A de acuerdo con la comparación con la correspondían cápsula de la 3 sin el poloxáraero 183 en una de ensayo acuosa fluido pH La ra 2 muestra de del telmisartan a de la formulación en comparación con la B un tampón de ácido acerico acuoso a Para aún más lo presente nvención se los ejemplos no La tabla composiciones farmacéuticas idas de acuerdo la Las F y G son formulaciones granuladas que pueden introducirse en formulaciones F y G también pueden comprimirse para tabletas s las ienen 40 mq de telm que las formulaciones alternativas en cápsulas y tabletas contienen 20 u 80 mg de telmisartan son formulaciones homóloqas Tabla 2 Liquido de granulación solución cíe Se midieron 90 kg agua purificada en recipiente de acero inoxidable adecuado a temperatura de entre Se en S kg de Poloxémero 188 polioxipropilen mg de y 40 de telmisartan del polimorfo A y en el agua purificada con agitación intensa hasta que se obtiene una solución virtualmente transparente El volumen total es aproximadamente 160 Granulación Alternativa para producir la formulación Se colocan de y 30 de celulosa cristalina e Avicel PK101 ó en un granulador cié lecho de se realiza una breve v se pulveriza con 178 kg de liquido de granulación contiene 88 de masa Después se pulveriza con 2 L de agua seguido de una etapa de secado y una etapa de Alternativa para producir la formulación Se colocan kg de en un granulador de lecho de fluido y se pulveriza con 178 kg de liquido de contiene 88 de pulveriza 2 L de agua gurdo o una etapa de secado y una etapa de Alternativa producir la formulación Se colocan kq de eritritol y kg de ácido silícico anhidro ligero en un granulador de lecho de fluido y se pulveriza con 178 kg de liquido de granulación contiene 88 de masa Después se con 2 L de ua seguido de una etapa de secado y una etapa de zado Alternativa para producir la formulación Se colocan kq de eritritol y lt en un aranulador de lecho de fluido y de liquido de granulación contiene kc Después se pulveriza con 2 L de agua purificada etapa de secado y una etapa de Alternativa para producir la Se colocan kg de sacarosa en un granulador de lecho de y se pulveriza 178 kg liquido de granulación contiene kg de masa Después se pulveriza con 2 de agua seguido una etapa de y una etapa de del procese de Temperatura de rada del Final le la premezcla interior aproximadamente tos del procese de Temperatura de entrada del Velocidad de del proceso de la etapa de Temperatura de entrada del Final de la del interior más de Duración del aproximadamente 5 Datos del proceso de la etapa de o Los qránulos se po ejemplo un oscilador o de tamizado con un tamaño de malla de Mezcla final para la preparación de la torinulación en oa psu 1 a s Dos lotes de kg granulos tamizados producidos de acuerdo con la de granulación se mezclador adecuado con revoluciones de 10 rpm durante a dando como ra altado aa late mixto de kg que por último se mezcla 1 ag de de utilizando un mezclador adecuado con revoluciones de rpm aproximadamente 15 produciendo con mezcla final Mezcla final para la preparación de la formulación t a s Dos lotes de kg de gránalos tamizados producidos de acuerdo con la alternativa de granulación o se mezclan utilizando un mezclador adecuado con revoluciones de 10 rpm durante 10 a 20 dando como resultado un lote mixto de 399 kg que por último se mezcla con 1 kg de estearato de utilizando un mezclador adecuado con revoluciones 10 rpm durante aproximadamente 15 produciendo con la mezcla final Llenado de capsulas La mezcla final para la formulación en cápsulas se cápsulas utilizando una máquina llenado de cápsulas 200 ó 400 mg por Compresión de las tabletas una prensa tabletas rotatoria abletas se 3 Parámetros proceso para la formación de a de de tableras Ve dad de la cuchilla del agitador idamente 0 de 7 kN La dureza de la tableta puede ajustarse variando la de compresión Producción de una formulación secada por La solución de aspersión descrita en lo anterior se pulveriza en un secador por aspersión por ejemplo un Niro P equipaao con boquillas de atomización Schlick con un diámetro de con un serpen ín calentamiento por flujo interior conectado corriente arriba del y se seca para producir un fino de color blanco a b anco crema El modo de aspersión es a con una presión de aspersión de imadamente 3 una teraperacura de entrada del aire de y velocidad de aspersión de aproximadamen e 11 dando como resultado una temperatura de salida del aire de aproximadamente La 3 A baño ds agua del serpe in de o interior se ajusta a una tura de aproximadamente 0 C Se mezclan 88 de ??e gránulos secados por aspersión con kg de polvo utilizando un adecuado con revoluciones de 10 ante aproximadamente por se mezcla con kg de de produciendo con ello una mezcla final lista para introducir en las o lista para comprimir a formar table insufficientOCRQuality

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES cómprenos 3 a en peso de telrnrsartan dispersado en matriz solvente un agente b en proporción molar de agente a un en s íoact vo o en ana cantidad de aproximadame te i a 201 en peso de la composición a peso de un soluble en y op imente 0 a en peso de excipientes adicionales ia suma de todos los componentes agregados a Composición farmacéutica de la indicación en donde el agente básico es un metálico tales como y o se selecciona de de aminoácidos básicos como y Composición farmacéutica la en donde los Uensioactivos y se seleccionan de ooloxameros o i de polisorbatos de y aceite de ricino hidrogenado y Composición farmacéutica de la reivindicación donde los y emulsicixxiores se seleccionan de poloxámeros que tienen un medio de aproximadamente 2x00 a Composición farmacéutica la en conde el se de p 3 1 y farmacéutica ia reivindicación en donde los solubles en se se de por monosac como qosacáridos como y de como y Composición farmacéutica Ce la reivindicación donde loe excipientes adicionales adyuvantes se seleccionan agentes de control del retardantes Ce la solubilizantes y agentes Formulación farmacéutica lista para 1 i zar producida a de composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a Formulación de la reivindicación 8 en forma de una cápsula o una Formulación de la reivindicación ó que una unidad de dosificación de 10 160 de bleta farmacéutica de que comprende una primera capa de la tableta contiene preoarada a partir de una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones l e y una segunda capa de la tableta que contiene un diurético una matriz de tabletas regable para preparar la composición la reivindi 1 utilizando un proceso de granulación en lecho de fluido caracterizado por las siguientes preparar un liquido como solución disolviendo 3 a en peso telmisartan junto con los siguientes en agua o una solución mixta de y agente básico una proporción molar de rugente a un no iónico o emulsionador en una cantidad de apro iraaclamente 1 a en colocar 25 a un peso de un diluvente soluble en aguo en un granulador de lecho de i con 10 a en de un ligando incluyendo una etapa de llevar a cabo la ciranulación en lecho de fluido utilizando el liquido de granulación pera pulverizarlo sobre ios componentes colocados en el después de minar secado de la tamizar el granulado mezclar el excipientes adicionales adyuvantes para preparar la composición y opcionalmente moler el granulado de esta manera para una composición en con distribución definida de en donde todas las cantidades porcentaje se relacionan con a composición finar que v a Proceso para preparar le la utilizando un procese ce secado por u i por las siguientes una solución de aspersión disolviendo 3 a peso de iunto con los siguientes componentes en o en una solución mixta de y un agente básico en una proporción molar de ce telmisartan a un tensioactivo no iónico o en una cantidad de aproximadamente i a en secar por aspersión la solución de aspersión acuosa para obtener un granulado de secado por i mezclar el granulado secado por aspersión con 25 a peso un diluyente soluble en agua para obtener una opcionalmente mezclar la premeccia con un opcionalmente agregar excipientes adicionales adyuvantes en cualquiera de las etapas a en donde rodas las cantidades en porcentaje dadas se relacionan con la composición nal que se a preparar Proceso para preparar la tableta doble capa de la reivindicación utilizando las siguientes proporcionar una primera composición capa la tableta que comprende telmisartan mediante el eco del proceso de la 12 ó proporcionar una secunda capa de la tableta mezclar granular un diuréteo con constituyentes matriz tabletas excipientes adicionales zclar un ara obtener una mezcla final para la segunda capa de la introducir la o composición capa de la tableta en una prensa para l de capa de tableta para formar una capa de la introducir la otra composición de capa de la tableta en la prensa para y comprimir ambas composiciones de capa de la tableta para formar una tableta de doble insufficientOCRQuality