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DE10161767A1 - 2-Guanidino-4-heterocyclyl-chinazoline - Google Patents

2-Guanidino-4-heterocyclyl-chinazoline

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Publication number
DE10161767A1
DE10161767A1 DE10161767A DE10161767A DE10161767A1 DE 10161767 A1 DE10161767 A1 DE 10161767A1 DE 10161767 A DE10161767 A DE 10161767A DE 10161767 A DE10161767 A DE 10161767A DE 10161767 A1 DE10161767 A1 DE 10161767A1
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DE
Germany
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formula
compounds
solvates
salts
preparation
Prior art date
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Withdrawn
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DE10161767A
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English (en)
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DE10161767T1 (de
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Rolf Gericke
Norbert Beier
Claudia Wilm
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Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
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Publication date
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Priority to AU2002342918A priority patent/AU2002342918A1/en
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Abstract

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I DOLLAR F1 worin Y DOLLAR F2 oder DOLLAR F3 bedeutet und Het, R·1·, R·2·, R·5·, R·6·, R·7· und R·8· die angegebene Bedeutung aufweisen, sowie deren Salze und Solvate und deren Verwendung als NHE-3-Inhibitoren.

Description

  • Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I


    Het einen unsubstituierten oder einfach oder mehrfach durch R3 und/oder R4 substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen heterocyclischen Rest,
    R1, R2, R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA, Hal, CF3, CH2CONH2, CH2CO2H, CH2CO2A, CH2NH2, CH2NA2, CH2NHA, CH2OH, CH2OA, OH, NO2, NH2, NHA, NA2, NH-CO-A, NH-CO- Ph, SA, SO-A, SO2-A, SO2-Ph, CN, OCF3, CO-A, CO2H, CO2A, CO-NH2, CO-NHA, CO-NA2, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, CHO, unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach durch A, OH, OA, Hal, CN oder CF3 substituiertes Phenyl, Benzyl, Cyclohexylmethyl oder einen einfach oder mehrfach durch A, OH, OA, Hal, CN oder CF3 substituierten heterocyclischen Rest,
    A Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,
    Hal F, Cl, Br oder I
    R5, R6R7, R8 jeweils unabhängig voneinander H, Benzyl, Allyl oder eine andere Aminoschutzgruppe, A oder unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach durch A, OA, CN, Hal oder CF3 substituiertes Phenyl bedeutet, wobei R5 und R7, R5 und R6 sowie R7 und R8 5-7-gliedrige Ringe bilden können,
    sowie deren Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze und Solvate.
  • Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung der Verbindungen der Formel I und deren Salze und Solvate als NHE-3-Inhibitoren.
  • Andere Inhibitoren des Natrium/Protonen-Austauschers Subtyp 3 sind z. B. in der EP 0 825 178 beschrieben.
  • Chinazolinyl-guanidinderivate sind beschrieben von V. I. Shvedov et al. in Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.) 1980, 14, 532-538 oder in Khim. Farm. Zh. 1980, 14, 38-43, sowie von S. C. Bell et al. in J. Med. Pharm. Chem. 1962, 5, 63-69.
  • Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
  • Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit den Natrium/Protonen-Austauscher Subtyp 3 inhibieren.
  • Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden.
  • Es ist bekannt, daß der Na+/H+-Austauscher eine Familie mit mindestens 6 unterschiedlichen Isoformen darstellt (NHE-1 bis NHE-6), die bereits alle kloniert sind. Während der Subtyp NHE-1 ubiquitär im ganzen Körper in allen Geweben verteilt ist, werden die übrigen NHE-Subtypen selektiv in spezifischen Organen wie in der Niere oder in der Lumenwand und Kontraluminalwand des Dünndarms exprimiert. Diese Verteilung spiegelt die spezifischen Funktionen wider, denen die verschiedenen Isoformen dienen, nämlich einerseits die Regulation des intrazellulären pH-Werts und des Zellvolumens durch den Subtyp NHE-1 und andererseits die Na+ -Aufnahme und -Wiederaufnahme in Darm und Niere durch die Isoformen NHE-2 bzw. NHE-3. Die Isoform NHE-4 wurde hauptsächlich im Magen gefunden. Die Expression von NHE-5 beschränkt sich auf Gehirn und Neuronengewebe. NHE-6 stellt diejenige Isoform dar, die den Natriumprotonenaustauscher in den Mitochondrien bildet.
  • Die Isoform NHE-3 wird insbesondere in der Apicalmembran der proximalen Nierentubuli exprimiert; ein NHE-3-Hemmstoff übt daher u. a. eine Nierenschutzwirkung aus.
  • Die therapeutische Verwendung eines selektiven Hemmstoffs für NHE-3- Isoformen ist vielseitig. NHE-3-Hemmstoffe hemmen oder verringern Gewebeschäden und Zellnekrosen nach pathophysiologischen hypoxischen und ischemischen Ereignissen, die zu einer Verstärkung der NHE-Aktivität führen, wie dies während Nierenischämie oder während der Entfernung, des Transports und der Reperfusion einer Niere bei der Nierenverpflanzung der Fall ist.
  • Die Verbindungen der Formel I wirken zytoprotektiv, indem sie die überschiessende Aufnahme von Natrium und Wasser in die Zellen von mit Sauerstoff unterversorgten Organen verhindern.
  • Die Verbindungen der Formel I wirken blutdrucksenkend und eignen sich als Arzneimittelwirkstoffe zur Behandlung der Hypertonie. Weiterhin eignen sie sich als Diuretika.
  • Die Verbindungen der Formel I wirken alleine oder in Verbindung mit NHE- Inhibitoren anderer Subtypspezifität antiischämisch und können verwendet werden bei Thrombosen, Atherosklerose, Gefäßspasmen, zum Schutz von Organen, z. B. Niere und Leber, vor und während Operationen, sowie bei chronischem oder akutem Nierenversagen.
  • Weiterhin können sie verwendet werden zur Behandlung von Schlaganfall, des Hirnödems, Ischämien des Nervensystems, verschiedenen Formen des Schocks, z. B. des allergischen, kardiologischen, hypovolaäischen oder bakteroellen Schocks, sowie zur Verbesserung des Atemantriebs bei beispielsweise folgenden Zuständen: zentrale Schlafapnoen, plötzlicher Kindstod, postoperative Hypoxie und anderen Atemstörungen.
  • Durch die Kombination mit einem Carboanhydrase-Hemmer kann die Atmungstätigkeit weiter verbessert werden.
  • Die Verbindungen der Formel I wirken inhibierend auf die Proliferationen von Zellen, beispielsweise der Fibroblasten-Zellproliferation und der Proliferation der glatten Gefäßmuskelzellen und können daher zur Behandlung von Krankheiten verwendet werden, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt. Die Verbindungen der Formel I können verwendet werden gegen diabetische Spätkomplikationen, Krebserkrankungen, fibrotische Erkrankungen, endotheliale Disfunktion, Organhypertrophien und -hyperplasien, insbesondere bei Prostatahyperplasie bzw. Prostatahypertrophie.
  • Ferner eignen sie sich als Diagnostika zur Bestimmung und Unterscheidung bestimmter Formen der Hypertonie, der Atherosklerose, des Diabetes und proliferativer Erkrankungen.
  • Da die Verbindungen der Formel I auch den Spiegel der Serumlipoproteine vorteilhaft beeinflussen, können sie zur Behandlung eines erhöhten Blutfettspiegels alleine oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln eingesetzt werden.
  • Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Thrombosen, ischämischen Zuständen des Herzens, des peripheren und zentralen Nervensystems und des Schlaganfalls, ischämischen Zuständen peripherer Organe und Gliedmaßen und zur Behandlung von Schockzuständen.
  • Gegenstand der Erfindung ist weiter die Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zum Einsatz bei chirurgischen Operationen und Organtransplantationen und zur Konservierung und Lagerung von Transplantaten für chirurgische Maßnahmen.
  • Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt, zur Behandlung oder Prophylaxe von Störungen des Fettstoffwechsels oder gestörtem Atemantrieb.
  • Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von ischämischer Niere, ischämischen Darmerkrankungen oder zur Prophylaxe von akuten oder chronischen Nierenerkrankungen.
  • Methoden zur Identifizierung von Substanzen, die den Natrium/Protonen- Austauscher Substyp 3 inhibieren, sind z. B. in US 5,871,919 beschrieben.
  • Die Verbindungen der Formel I sind zudem zur Behandlung von bakteriellen und parasitären Krankheiten geeignet.
  • Für alle Reste in den Verbindungen der Formel I, die mehrfach auftreten, wie z. B. A, gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.
  • Unter Solvaten der Verbindungen der Formel I werden Anlagerungen von Wasser oder anderen Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen der Formel I verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z. B. Hemi-, Mono- oder Dihydrate, Alkoholadditionsverbindungen mit z. B. Methanol oder Ethanol oder auch Etheradditionsverbindungen.
  • In den vorstehenden Formeln bedeutet A Alkyl, das linear oder verzweigt ist und 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome aufweist. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl.
  • OA bedeutet vorzugsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy oder Butoxy.
  • Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, insbesondere F oder Cl.
  • Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" umschließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Aminoschutzgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC (tert.-Butyloxycarbonyl), 2-Iodethoxycarbonyl; Alkenyloxycarbonyl wie Allyloxycarbonyl (Aloc), Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbobenzoxy", synonym mit Z), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl (MOZ), 4-Nitrobenzyloxycarbonyl oder 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (FMOC2- (Phenylsulfonyl)ethoxycarbonyl; Trimethylsilylethoxycarbonyl (Teoc) oder Arylsulfonyl wie 4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl-sulfonyl (Mtr). Aminoschutzgruppe bedeutet vorzugsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Phenylacetyl, Benzoyl, Toluyl, POA, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC, 2-Iodethoxycarbonyl, CBZ ("Carbobenzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC, Mtr oder Benzyl.
  • Vor- und nachstehend bedeutet Ph vorzugsweise einen unsubstituierten Phenylrest, sofern nichts anderes angegeben wurde.
  • Het ist vorzugsweise ein unsubstituierter oder durch A, OA und/oder Hal substituierter aromatischer und insbesondere gesättigter heterocyclischer Rest. Dieser heterocyclische Rest kann ein oder mehrkernig sein und ist vorzugsweise ein- oder zweikernig, insbesondere aber einkernig.
  • Vorstehend und nachfolgend kommt als heterocyclischer Rest bevorzugt z. B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4- Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3- Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 4- oder 5- Isoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1,3-Benzodioxol-5-yl, 1,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl in Frage.
  • Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein. Als heterocyclischer Rest kann also z. B. auch 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3- furyl, 1,3-Dioxolan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1,4- Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4-pyranyl, 1,4-Dioxanyl, 1,3-Dioxan-2-, -4- oder -5- yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5- pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-Piperazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3-Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3- Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)- phenyl, 2,3-Dihydrobenzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)- phenyl oder auch 3,4-Dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydrobenzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl verwendet werden.
  • Die genannten heterocyclischen Reste können zusätzlich durch A, OA und/oder Hal substituiert sein.
  • Weiterhin kann der heterocyclische Rest bevorzugt aus der folgenden Gruppe ausgewählt werden:













  • Besonders bevorzugt weist der heterocyclische Rest die Bedeutung 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, insbesondere 1- Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5- Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3- Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2- oder 3- Pyrrolidinyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, 1,4- Dioxanyl, 1,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, 1-, 2- oder 3-Piperazinyl auf. Weiterhin wird der heterocyclische Rest bevorzugt aus der folgenden Gruppe ausgewählt:




  • Sofern in den Verbindungen der Formel I mehrere heterocyclische Reste vorkommen, können diese identische oder verschiedene Bedeutungen aufweisen.
  • Bevorzugt bedeuten R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander H, A, OA, Hal, CF3, CH2CONH2, CH2CO2H, CH2CO2A, CH2NH2, CH2NA2, CH2NHA, CH2OH, CH2OA, OH, NO2, NH2, NHA, NA2, NH-CO-A, NH-CO-Ph, SA, SO-A, SO2-A, SO2-Ph, CN, OCF3, CO-A, CO2H, CO2A, CO-NH2, CO-NHA, CO-NA2, SO2NH2, SO2NHA oder SO2NA2, insbesondere H, A, OA, Hal, CF3, CH2CONH2, CH2CO2H, CH2CO2A, CH2NH2, OH, NO2, NH2, NHA, NA2, NH-CO-A.
  • Besonders bevorzugt bedeuten R5 und R7 gleichzeitig H, während R6 oder R8 H oder A, insbesondere aber H bedeutet.
  • Die Guanidino-Gruppe Y kann, sofern mindestens einer der Reste R5, R6, R7 und R8 H bedeutet, bezüglich der Doppelbindung unter allgemein bekannten Bedingungen isomerisieren. Die Formel I schließt alle Isomere dieser Gruppe ein.
  • Sofern R5 und R7 gemeinsam einen Ring bilden, nimmt Y bevorzugt eine der folgenden Strukturen an:


    worin R6 und R8 die oben angegebene Bedeutung aufweisen und n 1, 2 oder 3, bevorzugt 1 oder 2 bedeutet.
  • Sofern R7 und R8 gemeinsam einen Ring bilden, nimmt Y bevorzugt eine der folgenden Strukturen an:


    worin R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung aufweisen und n 1, 2 oder 3, bevorzugt 1 oder 2 bedeutet.
  • Sofern R5 und R6 gemeinsam einen Ring bilden, nimmt Y bevorzugt eine der folgenden Strukturen an:


    worin R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung aufweisen und n 1, 2 oder 3, bevorzugt 1 oder 2 bedeutet.
  • Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat sowie deren Verwendung. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Ie ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
    in Ia R1 H, OH, OA, SA oder Hal, insbesondere H
    bedeutet;
    in Ib R1 H, OH, OA, SA oder Hal, insbesondere H,
    R2 H, Hal, OH, A, NH2, NO2 oder CN, insbesondere H, Cl, OH, CH3 oder NH2
    bedeuten;
    in Ic R1 H, OH, OA, SA oder Hal, insbesondere H, OH, OCH3 oder CH3
    R2 H, Hal, OH, A, NH2, NO2 oder CN, insbesondere H, Cl, OH, CH3 oder NH2,
    Het 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3- Pyrrolyl, insbesondere 1-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5- Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5- Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5- Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4- Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4- Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3- Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4- Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, 1,4- Dioxanyl, 1,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, 1-, 2- oder 3- Piperazinyl,
    R3, R4 H, A, OA oder Hal, insbesondere H, Br, Cl, CH3 oder OCH3
    bedeuten;
    in Id R1 H, OH, OA, SA oder Hal, insbesondere H,
    R2 H, Hal, OH, A, NH2, NO2 oder CN, insbesondere H, Cl, OH, CH3 oder NH2


    bedeuten.
  • Weiterhin bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I sowie deren Salze und Solvate, worin mindestens einer der Reste R1, R2, R3, R4 eine der folgenden Bedeutungen aufweist:
    OH, NO2, NH2, NHA, NA2, NH-CO-A, NH-CO-Ph, SA, SO-A, SO2-A, SO2- Ph, CN, OCF3, CO-A, CO2H, CO2A, CO-NH2, CO-NHA, CO-NA2, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2 oder unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach durch A, OA, Hal, CF3 substituiertes Phenyl.
  • Besonders bevorzugt sind ferner die folgenden Verbindungen der Formeln IA, IB und IC:


    worin R1, R2, Het und Y die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und R2 bevorzugt Hal, insbesondere Cl bedeutet.
  • Insbesondere sind Verbindungen der Formeln ID


    bevorzugt, worin Hal die oben angegebene Bedeutung aufweist und insbesondere Cl bedeutet.
  • Verbindungen der Formel I, deren Rest R3 Methyl bedeutet weisen eine besonders ausgeprägte Selektivität der Bindung an den NHE-3-Rezeptor auf.
  • Verbindungen der Formel I, deren Rest R4 NH2 bedeutet zeigen eine besonders gute Löslichkeit in wässrigen Lösungen.
  • Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formeln I1 bis I14 sowie deren Salze und Solvate:




  • R2 bedeutet bevorzugt H, Cl, A, NH2, NO2, SCH3, SOCH3, SO2CH3, OCH3, OH, CN, CF3, OCF3 oder F, insbesondere H, Cl, F, Br, OH, CH3, NO2 oder NH2. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R2 Cl.
  • R3 bedeutet bevorzugt H, Cl, OA, NH2, NO2, SCH3, CN, C2H5, OCF3 oder C6H5, insbesondere H, OA oder CH3. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R3 H oder OCH3.
  • R4 bedeutet bevorzugt H, F, NH2 oder NO2, insbesondere H oder NH2. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R4 H oder NH2.
  • Vorzugsweise nimmt Y eine der folgenden Bedeutungen an:


  • Insbesondere bevorzugt weist Y eine der folgenden Bedeutungen auf:


  • Die Hydrochloride und p-Toluolsulfonate der Verbindungen der Formeln I sind ganz besonders bevorzugt.
  • Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome aufweisen und können dementsprechend als reine Enantiomere oder einer Mischung der Enantiomere vorkommen. Ebenso können bei Anwesenheit von mehreren asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome verschiedene Diastereomere auftreten. Die verschiedenen Diastereomere und Enantiomere und deren Mischungen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
  • Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
  • Die Verbindungen der Formel I werden vorzugsweise hergestellt, indem man o-Aminophenylheterocyclylketone oder der Formel II


    worin R1, R2 und Het die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit 1-Cyanguanidin oder einem entsprechend N-alkylierten oder Narylierten 1-Cyanguanidin der Formel NC-Y umsetzt, worin Y die oben angegebene Bedeutung aufweist.
  • Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel, vorzugsweise einem inerten Lösungsmittel, erfolgen.
  • Als Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
  • Vorzugsweise wird DMF, Wasser oder ein Alkohol verwendet. Ganz besonders bevorzugt wird die Reaktion ohne ein Lösungsmittel, d. h. in der Schmelze, bei Temperaturen zwischen 100 und 200°C durchgeführt.
  • Von Vorteil ist die Anwesenheit eines sauren Katalysators wie AlCl3, TiCl4, p-Toluolsulfonsäure, BF3, Essigsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, POCl3 oder Phosphorpentoxid.
  • Eine bevorzugte Variante besteht darin, daß einer der Reaktanden bereits als Salz, z. B. als Hydrochlorid, eingesetzt wird.
  • Eine weitere wertvolle Methode zur Herstellung der Verbindungen der Formel I besteht darin, daß man anstatt einer Verbindung der Formel NC-Y eine Verbindung der Formel III

    HN = CX-Y III

    worin
    X -S-Alkyl, -S-Aryl, -O-Alkyl oder -OAryl
    und Alkyl vorzugsweise die oben angegebene Bedeutung von A aufweist und Aryl bevorzugt unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach durch A, OH, OA, Hal, CN oder CF3 substituiertes Phenyl bedeutet,
    mit einer Verbindung der Formel II umsetzt.
  • Schließlich können die Verbindungen der Formel I durch Umsetzung von Verbindungen der Formel IV


    worin Het, R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel HY hergestellt werden, worin Y die oben angegebene Bedeutung aufweist. Besonders bevorzugt bedeutet HY Guanidin. Bevorzugt wird hierbei in Gegenwart einer starken Base wie Alkalialkoholat oder stark basischen Aminen gearbeitet. Insbesondere finden als Basen bevorzugt Natrium- oder Kaliummethanolat oder -ethanolat, Kalium-tert-Butanolat, DBN, DBU oder DABCO Verwendung. Als Lösungsmittel für die Umsetzung von Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel HY werden vorzugsweise DMSO, NMP oder DMF verwendet.
  • Die Verbindungen der Formel IV können nach an sich bekannten Herstellungsmethoden erhalten werden.
  • Besonders bevorzugt werden die Verbindungen der Formel IV durch Umsetzung der Verbindungen der Formel V


    • a) mit heterocyclischen Boronsäuren der Formel Het-B(OH)2 in Gegenwart einer Palladiumverbindung wie z. B. Bis(triphenylphosphin)-palladium(II)- chlorid im Sinne einer Suzuki-Kupplung. Viele Varianten dieser Reaktion sind in der Literatur bereits bekannt (z. B. S. L. Buchwald und J. M. Fox, The Strem Chemiker 200, 18,1).
    • b) mit heterocyclischen Tributylzinnverbindungen der Formel Het-Sn(n-C2H5)3 im Sinne einer Stille-Kupplung (z. B. J. K Stille Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508)
      oder
    • c) mit Stickstoffheterocyclen mit freier NH-Funktion wie z. B. Pyridone oder Pyrrol im Sinne einer nukleophilen Verdrängung. Der Heterocyclus ist dann über N angebunden. Bevorzugt wird dabei in Gegenwart eines Säurefängers wie z. B. Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat und eines polaren Lösungsmittel wie DMSO, NMP oder DMF gearbeitet.
  • Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel V ist ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Anmeldung.
  • Die neuen Verbindungen der Formeln II und IV sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Anmeldung.
  • In einigen Fällen kann es sinnvoll sein, die Reste R1, R2, R3, R4 und andere funktionelle Gruppen erst nach der Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit den Verbindungen der Formel NC-Y oder den Verbindungen der Formel III, z. B. durch Entfernen einer Schutzgruppe, Etherspaltung oder Hydrierung von Nitrogruppen zu Aminogruppen, zu erzeugen. Entsprechend kann ebenso sinnvoll sein, die Reste R1, R2, R3, R4 und andere funktionelle Gruppen erst nach der Umsetzung der Verbindungen der Formel IV mit den Verbindungen der Formel HY durch die oben genannten Maßnahmen zu erzeugen.
  • Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem vorzugsweise inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefelsäure. Salze von Verbindungen der Formel I mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden und sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I als NHE-3-Inhibitoren und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
  • Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens einen NHE-3-Inhibitor der Formel I und/oder eines seiner physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
  • Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder, oder transdermal in Patches.
  • Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.
  • Als pharmazeutische Zubereitung für die Verabreichung in Form von Aerosolen oder Sprays sind geeignet z. B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen des Wirkstoffs der Formel I in einem pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittel.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate können zur Behandlung und/oder Prophylaxe der oben beschrieben Krankheiten oder Krankheitszuständen verwendet werden.
  • Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 0,1 und 100 mg, insbesondere zwischen 1 und 10 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,001 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
    • Beispiele
  • Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation.
    Massenspektrometrie (MS): EI (Elektronenstoß-Ionisation) M+
    FAB (Fast Atom Bombardment) (M + H)+ Beispiel 1

  • Eine Mischung aus 10,0 g der Verbindung 1, 7,0 g Cyanoguanidin (2) und 22,0 g p-Toluolsulfonsäure wird eine Stunde bei 160°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit 80 ml und Methanol erhitzt, mit einer 1 n wässrigen Lösung von Natriumhydroxid alkalisch gestellt und filtriert. Der Rückstand wird wie üblich aufgearbeitet, und mit einer Lösung von Chlorwasserstoffgas in Isopropanol behandelt, wodurch nach Filtration das Produkt 3 erhalten wird (F.p.: 345°C). Beispiel 2

  • Eine Lösung von 200 mg der Verbindung 3a (erhältlich durch Freisetzung der Base aus dem entsprechenden Hydrochlorid) in 40 ml Methanol wird bei normalem Druck in Gegenwart von Pt/C (5%ig) hydriert. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand wie üblich aufgearbeitet, wodurch nach Zugabe von methanolischer Salzsäurelösung und Filtration das Produkt 4 erhalten wird. Beispiel 3

  • Eine Mischung aus 1,35 g der Verbindung 7 (erhältlich nach Okabe et al., Tetrahedron 1995, 51, 1861-1866), 0,75 g der Boronsäure (8), 309 mg Natriumhydroxid und 116 mg Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) in 19 ml Diethylenglycoldimethylether wird für sechs Stunden auf 130°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird anschließend mit Wasser versetzt und aufgearbeitet, wodurch das Produkt 9 erhalten wird (F.p.: 174-176°C). Beispiel 4

  • Eine Mischung aus 1,10 g der Verbindung 5, 1,82 g Guanidiniumchlord und 2,89 g 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en in 10,0 ml 1-Methyl-2- pyrrolidon wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird wie üblich aufgearbeitet, wodurch nach Zugabe von methanolischer Salzsäurelösung das Produkt 6 erhalten wird (F.p.: 294-297°C). Beispiel 5

  • Eine Mischung aus 0,50 g der Verbindung 7, 0,765 g 2- (Tributylstannyl)furan (10), und 0,150 g Bis(triphenylphosphin)-Palladium (II)-chlorid in 25 ml Dioxan wird für zwei Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand wie üblich aufgearbeitet, wodurch die Verbindung 11 erhalten wird. Beispiel 6

  • 0,901 g Guanidiniumchlorid wird mit 1,75 ml einer 30-prozentigen Lösung von Natriummethylat in Methanol für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mit einer Lösung von 0,25 g der Verbindung 11 in 10 ml Dimethylformamid versetzt. Die Mischung wird für zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend wie üblich aufgearbeitet, wodurch die Verbindung 12 erhalten wird (F.p.: 209-212°C). Beispiel 7

  • 1,05 g der Verbindung 7, 0,55 g 13 und 2,0 g Kaliumcarbonat werden in 15 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und filtriert. Durch übliche Aufarbeitung des Rückstandes wird das Produkt 14 erhalten. Beispiel 8

  • 250 mg der Verbindung 14 werden in 3 ml Dimethylsulfoxid gelöst und mit 100 mg DABCO versetzt. Anschließend wird eine stöchiometrische Menge Guanidin Base (aus Guanidiniumchlord durch Natriummethylat freigesetzt) in Dimethylsulfoxid zugefügt und für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser wird filtriert, der Rückstand wie üblich aufgearbeitet und nach Zugabe einer Lösung von HCl in Isopropanol und Filtration in das Produkt 15 überführt (F.p.: 285 Grad). Beispiel 9

  • Eine Lösung von 0,70 ml Pyrrol in 10 ml Dimethylsulfoxid wird unter Stickstoff-Atmosphäre mit 340 mg Natrium in Weissöl versetzt und für 30 Minuten gerührt. Die erhaltene Lösung wird unter Kühlung in eine Lösung von 2,33 g der Verbindung 7 in 10 ml Dimethylsulfoxid getropft und für weitere zwei Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird anschließend mit Wasser versetzt und wie üblich aufgearbeitet, wodurch das Produkt 16 erhalten wird. Beispiel 10

  • Eine Lösung von 528 mg der Verbindung 16 in 5 ml Dimethylsulfoxid wird mit 225 mg DABCO versetzt und für 30 Minuten gerührt. Anschließend werden 0,10 ml Guanidin Base zugegeben und für weitere 30 Minuten gerührt. Nach Zugabe von Wasser wird wie üblich aufgearbeitet, wodurch das Produkt 17 erhalten wird (F.p.: 153°C). Beispiel 11

  • 530 mg der Verbindung 16 werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 340 mg NBS versetzt und für zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach erneuter Zugabe von 250 mg NBS wird die Reaktionsmischung für zwei Stunden gerührt, mit Wasser verdünnt und wie üblich aufgearbeitet, wodurch das Produkt 18 erhalten wird.
  • Aus Verbindung 18 wird analog Beispiel 10 die entsprechende Guanidin Verbindung erhalten.
  • Analog zu den oben angegebenen Verfahren wurden unter Verwendung der entsprechenden Vorstufen die folgenden Verbindungen als NHE-3- Inhibitoren in Form Ihrer bevorzugten Säureadditionssalze erhalten:
    Im Folgenden bedeutet pTsOH p-Toluolsulfonsäure. Beispiele 12-29

    Beispiele 30-47

    Beispiele 48-65

    Beispiele 66-83

    Beispiele 84-101

    Beispiele 102-119

    Beispiele 120-137

    Beispiele 138-155

    Beispiele 156-173

    Beispiele 174-191

    Beispiele 192-212



    Beispiele 213-232



    Beispiele 233-252



    • Pharmakologische Tests
  • Im folgenden ist die Methodik dargestellt, die zur Charakterisierung der Verbindungen der Formel I als NHE-3-Inhibitoren verwendet wird.
  • Die Verbindungen der Formel I werden in bezug auf ihre Selektivität gegenüber den Isoformen NHE-1 bis NHE-3 charakterisiert. Die drei Isoformen werden in Maus-Fibroblastenzellinien stabil exprimiert. Die Hemmwirkung der Verbindungen wird durch Bestimmung der EIPAempfindlichen 22Na+-Aufnahme in die Zellen nach intrazellulärer Acidose beurteilt.
    • Material und Methoden LAP1-Zellinien, die die unterschiedlichen NHE-Isoformen exprimieren
  • Die LAP1-Zellinien, die die Isoformen NHE-1, -2 und -3 exprimieren (eine Maus-Fibroblastenzellinie), wurden von Prof. J. Pouyssegur (Nice, Frankreich) erhalten. Die Transfektionen werden nach dem Verfahren von Franchi et al. (1986) durchgeführt. Die Zellen werden in Dulbeccos modifiziertem Eagle-Medium (DMEM) mit 10% inaktiviertem fötalem Kälberserum (FKS) kultiviert. Zur Selektion der NHE-exprimierenden Zellen wird das sogenannte "Säureabtötungsverfahren" von Sardet et al. (1989) verwendet. Die Zellen werden zuerst 30 Minuten in einem NH4Cl-haltigen bicarbonat- und natriumfreien Puffer inkubiert. Danach wird das extrazelluläre NH4Cl durch Waschen mit einem bicarbonat-, NH4Cl- und natriumfreien Puffer entfernt. Im Anschluß daran werden die Zellen in einem bicarbonatfreien, NaCl-haltigen Puffer inkubiert. Nur diejenigen Zellen, die NHE funktionell exprimieren, können in der intrazellulären Ansäuerung, der sie ausgesetzt werden, überleben.
    • Charakterisierung von NHE-Hemmstoffen in bezug auf ihre Isoformselektivität
  • Mit den obengenannten Maus-Fibroblastenzellinien, die die Isoformen NHE-1, NHE-2 und NHE-3 exprimieren, werden Verbindungen nach der von Counillon et al. (1993) und Scholz et al. (1995) beschriebenen Vorgehensweise auf Selektivität gegenüber den Isoformen geprüft. Die Zellen werden intrazellulär nach dem NH4Cl-Prepulse-Verfahren und anschließend durch Inkubation in einem bicarbonatfreien 22Na+-haltigen Puffer angesäuert. Aufgrund der intrazellulären Ansäuerung wird NHE aktiviert und Natrium wird in die Zellen aufgenommen. Die Auswirkung der Prüfverbindung wird als Hemmung der EIPA (Ethyl-isopropylamilorid)- empfindlichen 22Na+-Aufnahme ausgedrückt.
  • Die Zellen, die NHE-1, NHE-2 und NHE-3 exprimierten, werden in einer Dichte von 5-7,5 × 104 Zellen/Näpfchen in Mikrotiterplatten mit 24 Näpfchen ausgesät und 24 bis 48 Stunden bis zur Konfluenz gezüchtet. Das Medium wird abgesaugt und die Zellen werden 60 Minuten bei 37°C im NH4Cl-Puffer (50 mM NH4Cl, 70 mM Cholinchlorid, 15 mM MOPS, pH 7,0) inkubiert. Anschließend wird der Puffer entfernt und die Zellen werden rasch zweimal mit dem Cholinchlorid-Waschpuffer (120 mM Cholinchlorid, 15 mM PIPES/Tris, 0,1 mM Ouabain, 1 mM MgCl2, 2 mM CaCl2, pH 7,4) überschichtet und abgesaugt. Im Anschluß daran werden die Zellen mit dem Cholinchlorid-Beladungspuffer (120 mM Cholinchlorid, 15 mM PIPES/Tris, 0,1 mM PIPES/Tris, 0,1 mM Ouabain, 1 mM MgCl2, 2 mM CaCl2, pH 7.4, 22Na± (0,925 kBg/100 ml Beladungspuffer)) überschichtet und darin für 6 Minuten inkubiert. Nach Ablaufen der Inkubationszeit wird der Inkubationspuffer abgesaugt. Zwecks Entfernung extrazellulärer Radioaktivität werden die Zellen viermal rasch mit eiskalter phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) gewaschen. Danach werden die Zellen durch Zusatz von 0,3 ml 0,1 N NaOH pro Näpfchen solubilisiert. Die zellfragmenthaltigen Lösungen werden in Szintillationsröhrchen überführt. Jedes Näpfchen wird noch zweimal mit 0,3 ml 0,1 N NaOH gewaschen und die Waschlösungen werden ebenfalls in die entsprechenden Szintillationsröhrchen gegeben. Die das Zellysat enthaltenden Röhrchen werden mit Szintillationscocktail versetzt und die in die Zellen aufgenommene Radioaktivität wird durch Bestimmung der 13- Strahlung bestimmt. Literatur Counillon et al. (1993) Mol. Pharmacol. 44: 1041-1045 J. Membrane Biol. 120, 41-49
    Franchi et al. (1986) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83: 9388-9392 J. Membrane Biol. 118, 193-214
    Sardet et al. (1989) Cell 56: 271-280
    Scholz et al. (1995) Cardiovasc. Res. 29: 260-268
  • Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
    • Beispiel A: Injektionsgläser
  • Eine Lösung von 100 g eines NHE-3-Inhibitors der Formel I und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
    • Beispiel B: Suppositorien
  • Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines NHE-3-Inhibitors der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
    • Beispiel C: Lösung
  • Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines NHE-3-Inhibitors der Formel I, 9,38 g NaH2PO4.2 H2O, 28,48 g Na2HPO4.12 H2O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
    • Beispiel D: Salbe
  • Man mischt 500 mg eines NHE-3-Inhibitors der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
    • Beispiel E: Tabletten
  • Ein Gemisch von 1 kg eines NHE-3-Inhibitors der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
    • Beispiel F: Dragees
  • Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
    • Beispiel 6: Kapseln
  • 2 kg eines NHE-3-Inhibitors der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
    • Beispiel H: Ampullen
  • Eine Lösung von 1 kg NHE-3-Inhibitor der Formel I in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims (25)

1. Verbindungen der Formel I


Het einen unsubstituierten oder einfach oder mehrfach durch R3 und/oder R4 substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen heterocyclischen Rest,
R1, R2, R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA, Hal, CF3, CH2CONH2, CH2CO2H, CH2CO2A, CH2NH2, CH2NA2, CH2NHA, CH2OH, CH2OA, OH, NO2, NH2, NHA, NA2, NH- CO-A, NH-CO-Ph, SA, SO-A, SO2-A, SO2-Ph, CN, OCF3, CO-A, CO2H, CO2A, CO-NH2, CO-NHA, CO-NA2, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, CHO, unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach durch A, OH, OA, Hal, CN oder CF3 substituiertes Phenyl, Benzyl, Cyclohexylmethyl oder einen einfach oder mehrfach durch A, OH, OA, Hal, CN oder CF3 substituierten heterocyclischen Rest,
A Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I
R5, R6 R7, R8 jeweils unabhängig voneinander H, Benzyl, Allyl oder eine andere Aminoschutzgruppe, A oder unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach durch A, OA, CN, Hal oder CF3 substituiertes Phenyl bedeutet, wobei R5 und R7, R5 und R6 sowie R7 und R8 5-7-gliedrige Ringe bilden können,
sowie deren Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen und ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate.
2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Het die Bedeutung 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3- Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, insbesondere 1-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4- Morpholinyl, 1,4-Dioxanyl, 1,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl oder 1-, 2- oder 3-Piperazinyl aufweist oder aus der folgenden Gruppe ausgewählt wird:




3. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander H, A, OA, Hal, CF3, CH2CONH2, CH2CO2H, CH2CO2A, CH2NH2, OH, NO2, NH2, NHA, NA2, NH-CO-A bedeuten.
4. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R5 und R7 gleichzeitig H bedeutet, während R6 oder R8 die Bedeutung H oder A aufweist.
5. Verbindungen der Formeln IA, IB und IC:


worin R1, R2, Het und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen.
6. Verbindungen der Formel IA, IB und IC nach Anspruch 5, worin R2 die Bedeutung Cl aufweist.
7. Verbindungen der Formeln I1 bis I14 sowie deren Salze und Solvate:




8. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche sowie deren Salze und/oder Solvate als NHE 3-Inhibitoren.
9. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Anwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
10. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels.
11. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Hypertonie, von Thrombosen, ischämischen Zuständen des Herzens, des peripheren und zentralen Nervensystems und des Schlaganfalls, ischämischen Zuständen peripherer Organe und Gliedmaßen und zur Behandlung von Schockzuständen.
12. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zum Einsatz bei chirurgischen Operationen und Organtransplantationen und zur Konservierung und Lagerung von Transplantaten für chirurgische Maßnahmen.
13. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt, zur Behandlung oder Prophylaxe von Störungen des Fettstoffwechsels oder gestörtem Atemantrieb.
14. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von ischämischer Niere, ischämischen Darmerkrankungen oder zur Prophylaxe von akutem oder chronischen Nierenerkrankungen.
15. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von bakteriellen und parasitären Krankheiten.
16. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt mindestens eines NHE-3-Inhibitors nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate.
17. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 und/oder eines ihrer physiologischen unbedenklichen Salze und Solvate zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
18. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, die durch eine verstärkte NHE-Aktivität verursacht werden und/oder durch eine Verringerung der NHE-Aktivität beeinflußt werden können.
19. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten oder Zuständen, die durch erhöhte Aufnahme von Natriumionen und Wasser in Zellen von mit Sauerstoff unterversorgten Organen verursacht werden.
20. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
21. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate und
b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
22. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 als Arzneimittelwirkstoffe.
23. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I sowie deren Salze und Solvate, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
a) Verbindungen der Formel II


worin R1, R2 und Het die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit 1-Cyanguanidin oder einem entsprechend N-alkylierten oder N- arylierten Cyanguanidin der Formel NC-Y umsetzt, worin Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist
oder
b) anstatt einer Verbindung der Formel NC-Y eine Verbindung der Formel III

HN = CX-Y III

worin X -S-Alkyl, -S-Aryl, -O-Alkyl oder -OAryl bedeutet, mit einer Verbindung der Formel II umsetzt
oder
c) Verbindungen der Formel IV


worin Het, R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben mit
einer Verbindung der Formel HY umsetzt, worin Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist
und gegebenenfalls im Anschluß an die Schritte (a), (b) oder (c) eine basische oder saure Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure oder Base in eines ihrer Salze oder Solvate umwandelt.
24. Verbindungen der Formel II


worin R1, R2 und Het die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen.
25. Verbindungen der Formel IV


worin Het, R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen.
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