DE10213371C1

DE10213371C1 - Verfahren zur Herstellung von 7alpha-Methylsteroiden

Info

Publication number: DE10213371C1
Application number: DE2002113371
Authority: DE
Inventors: Marc Willuhn; Orlin Petrov; Evelin Amoulong-Kirstein; Stefan Vettel; Agnes Matzeit
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2002-03-21
Filing date: 2002-03-21
Publication date: 2003-12-24
Anticipated expiration: 2022-03-22
Also published as: AU2003212373A8; AR039099A1; WO2003079961A3; TW200400825A; WO2003079961A2; AU2003212373A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 7alpha-Methylsteroiden der allgemeinen Formel I, DOLLAR F1 ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel II, DOLLAR F2 die in einem aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart von 1-30 Mol-% einer Kupferverbindung CuY¶n¶L¶m¶ mit 1-3 Moläquivalenten CH¶3¶MgX, anschließend mit einer starken Säure umgesetzt werden. DOLLAR A Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich dadurch aus, dass 7alpha-Methylsteroide in guten Ausbeuten sowie hoher chemischer Reinheit und hohen Diastereomerenreinheiten erhalten werden. Das Verfahren zeichnet sich dadurch aus, dass weniger Abfälle bei deutlich höherem Durchsatz anfallen. Das erfindungsgemäße Verfahren kann sich daher für die Herstellung von 7alpha-Methylsteroiden im großen Maßstab eignen.

Description

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von 7α-Methylsteroiden. Das erfindungsgemäße Verfahren liefert 7α-Methylsteroide in guten Ausbeuten sowie hoher chemischer Reinheit und hohen Diastereomerenreinheiten und erlaubt die Herstellung von 7α-Methylsteroiden im großen Maßstab.

Androgene, insbesondere Testosteron, werden zur Therapie des Klimakterium virile und zur Entwicklung der männlichen Sexualorgane sowie zur männlichen Fertilitäts kontrolle eingesetzt. Außerdem besitzen diese Hormone auch partielle anabole Wirk komponenten, die unter anderem das Muskelwachstum fördern (E. Nieschlag, H. Behre, "Andrologie - Grundlagen und Klinik der reproduktiven Gesundheit des Man nes", Springer Verlag, Berlin 2000).

Zum Hormonersatz des Testosterons in diesen Indikationsbereichen wird 7α-Methyl-19- nortestosteron (17β-Hydroxy-7α-methylestr-4-en-3-on) vorgeschlagen, das zum einen eine höhere biologische Wirksamkeit als Testosteron aufweist (J. A. Campbell et al., Steroids 1963, 1, 317-324), da es eine höhere Bindungsaffinität am Androgenrezeptor hat. Zum anderen zeichnet es sich durch eine vermutlich auf einen sterischen Effekt der 7α-Methylgruppe zurückzuführende metabolische Stabilität aus (WO 99/13812, WO 99/13883, US 5,342,834; K. Sundaram et al., Int. J. Androl. 2000, 23 (Suppl. 2), 13- 15; D. E. Cummings et al., J. Clin. Endrocinol. Metab. 1998, 83, 4212-4219).

Den meisten dem Fachmann bekannten Synthesen von 7α-Methylsteroiden ist gemeinsam, dass die Einführung der 7α-Methylgruppe durch die 1,6-Addition (S. Woodward, Chem. Soc. Rev. 2000, 29, 393-401) einer metallorganischen Verbindung an ein Derivat von Estra-4,6-dien-3-on erfolgt.

Bei dem in US 4,000,273 beschriebenen Verfahren zur Herstellung von 7α-Methyl-19- nortestosteron wird 17β-Acetoxy-4,6-estradien-3-on mit mindestens drei Äquivalenten Dimethyllithiumcuprat (Me₂CuLi) umgesetzt, das durch Reaktion von Methyllithium mit einem Kupferhalogenid getrennt hergestellt wird. Anschließend wird sauer aufge arbeitet, die Δ^4,5 zur Δ^3,4-Doppelbindung isomerisiert und die 17-Acetylgruppe verseift. Nach Kristallisation wird 7α-Methyl-19-nortestosteron in nur 36% Ausbeute erhalten (Beispiel 4 in US 4,000,273). Nachteile dieses Verfahrens sind die geringe Ausbeute, die niedrige Raum/Zeit-Ausbeute, die hohen Überschüsse an Reagenz und die hohe (überstöchiometrische) Menge an Kupfersalzen. Dies führt zusätzlich zu Problemen sowohl bei der Entfernung von Kupfer aus dem Wirkstoff als auch aus Umweltschutz gründen bei der Abwasserentsorgung.

Nach dem in US 3,341,557 beschriebenen Verfahren wird ein 6-Dehydrotestosteron (4,6-Estradien-3-on) mit einem Überschuss von mindestens fünf Äquivalenten Methyl magnesiumhalogenid in Gegenwart von Kupfersalzen umgesetzt. Anschließend wird mit Pyridin/Acetanhydrid umgesetzt und zweimal chromatographisch aufgereinigt. Die Ausbeute für 17β-Acetoxy-7α-methyl-19-nortestosteron nach dieser Methode liegt bei 34% (8,5 Moläquivalente CH₃MgBr). Für die nachfolgende Verseifung zu 7α-Methyl- 19-nortestosteron mit K₂CO₃ in MeOH unter Rückfluss ist keine Ausbeute angegeben (Bsp. 27-28 in US 3,341,557). Ein Nachteil dieses Verfahrens sind die großen Über schüsse des Reagenzes Methylmagnesiumhalogenid. Dadurch bedingt kommt es zur verstärkten Bildung von methylierten Nebenprodukten, und die schlechte Reinheit des Zwischenprodukts macht die zweifache chromatographische Aufreinigung notwendig. Außerdem wird durch den großen Überschuss an Methylmagnesiumhalogenid das 17- Acetat teilweise verseift. Für die chromatographische Aufreinigung muss das schon ver seifte Zwischenprodukt wieder acetyliert werden. Ein weiterer Nachteil neben den großen Reagenzüberschüssen und der aufwendigen Aufarbeitung und Aufreinigung ist die hohe Verdünnung bei der Reaktion und damit die geringe Raum/Zeit-Ausbeute.

Das in US 3,341,557 beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Form auch für andere steroidale 4,6-Dien-3-one verwendet (J. A. Campbell et al., J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 4069-4074). Bei der Umsetzung von 3-Oxo-17α-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton wurden nach chromatographischer Aufreinigung und Umkristallisation nur 22% der ent sprechenden 7α-Methylverbindung erhalten (N. W. Atwater et al., J. Org. Chem. 1961, 26, 3077-3083). Auch an anderen Stellen wurde in der Literatur beschrieben, dass die Kupfer-katalysierte Umsetzung von steroidalen 4,6-Dien-3-onen mit Alkyl magnesiumhalogenid die 7α-Alkylverbindung nur in schlechten Ausbeuten liefert (J. R. Grunwell et al., Steroids 1976, 27, 759-771; G. C. Buzby et al., J. Med. Chem. 1966, 9, 782-784; N. P. von Vliet et all, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 1986, 105, 111-115). Für 7α- Methyltestosteron wurde nach diesem Verfahren eine Ausbeute von nur 40% erhalten (M. E. Wolff et al., J. Med. Chem. 1970, 13, 531-534).

Mit keinem der bisher dem Fachmann zugänglichen Verfahren war es aufgrund niedriger Ausbeuten und niedriger Raum/Zeit-Ausbeuten sowie hoher Überschüsse an Reagenzien möglich, 7α-Methylsteroide in großtechnischem Maßstab wirtschaftlich und mit vertretbaren Umweltbelastungen herzustellen.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein verbessertes Verfahren zur Synthese von 7α-Methylsteroiden zu finden, das geringere Reagenzienmengen benötigt, ohne chromatographische Aufreinigung auskommt, höhere Ausbeuten und einen höheren Durchsatz liefert, zugleich ökonomisch und ökologisch ist und sich damit für die großtechnische Herstellung eignet.

Die Aufgabe wird durch die vorliegende Erfindung gelöst.

Diese betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 7α-Methylsteroiden der allgemeinen Formel I,

worin
R¹⁰ Wasserstoff oder Methyl,
R^11a Wasserstoff,
R^11b Wasserstoff, Hydroxy, Fluor oder -OC(O)R¹⁹, oder zusammen mit R^11a ein Sauerstoffatom,
R¹⁹ eine C₁-C₁₂-Alkylgruppe,
R¹³ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl,
R^17a Wasserstoff,
R^17b Wasserstoff, Hydroxy, R¹⁹, -OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, oder zusammen mit R^17a ein Sauerstoffatom darstellen,
das folgende Schritte umfasst:

a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II
worin
R¹⁰ Wasserstoff oder Methyl,
R^11a Wasserstoff,
R^11b Wasserstoff, Fluor oder -OC(O)R¹⁹, oder zusammen mit R^11a ein Sauerstoffatom,
R¹⁹ eine C₁-C₁₂-Alkylgruppe,
R¹³ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl,
R^17a Wasserstoff,
R^17b Wasserstoff, Hydroxy, R¹⁹, -OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, oder zusammen mit R^17a ein Sauerstoffatom darstellen,
in einem aprotischen Lösungsmittel mit 1-3 Moläquivalenten CH₃MgX, worin
X Chlor, Brom, Iod oder Methyl sein kann,
in Gegenwart von 1-30 mol% einer Kupferverbindung CuY_nL_m, worin
Y ein anorganisches oder organisches Anion,
L ein Ligand,
n 1 oder 2,
m 0 oder eine natürliche ganze Zahl sein können,
b) Zugabe einer starken Säure zum Reaktionsgemisch und Nachrühren,
c) Isolierung und Reinigung.

Im Fall, dass R^17a oder R^17b Hydroxy darstellen, wird ein zusätzliches Äquivalent CH₃MgX benötigt.

Im Fall, dass X = Methyl ist, kann anstelle von 1-3 Moläquivalenten CH₃MgX auch die halbe Menge an (CH₃)₂Mg verwendet werden.

Bei den C₁-C₁₂-Alkylgruppen für den Rest R¹⁹ kann es sich beispielsweise um unverzweigte Alkylgruppen wie die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, n-Pentyl-, n- Hexyl-, n-Heptyl-, n-Octyl-, n-Nonyl-, n-Decyl-, n-Undecyl- oder n-Dodecylgruppe, oder um verzweigte Alkylgruppen wie die iso-Propyl-, iso-Butyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, iso- Pentyl-, neo-Pentyl-, 2-Methylpentyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutyl-, 2-Methyl hexyl-, 2,2-Dimethylpentyl-, 2,2,3-Trimethylbutyl- oder 2,3,3-Trimethylbutylgruppe handeln.

Bei den Liganden kann es sich beispielsweise um folgende Verbindungen handeln:
Wasser, Dialkylether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dialkylsulfide wie Dimethyl sulfid, Diethylsulfid oder Di(iso-propyl)sulfid; Benzol; chirale oder achirale Phosphane oder Bisphosphane wie z. B. Triphenylphosphane, [1,1'-Binaphthalin]-2,2'-diylbis(di phenylphosphan).

Bei den anorganischen Anionen kann es sich beispielsweise um Fluorid, Chlorid, Bromid, Iodid oder Cyanid handeln. Bei den organischen Anionen kann es sich beispielsweise um Trifluormethylsulfonat oder Acetat handeln.

Bei der Kupferverbindung CuY_nL_m kann es sich beispielsweise um Kupferhalogenide wie Kupfer(II)fluorid, Kupfer(I)chlorid, Kupfer(II)chlorid, Kupfer(I)bromid, Kupfer(I)- bromid-Dimethylsulfidkomplex, Kupfer(II)bromid oder Kupfer(I)iodid, Kupfer(I)cyanid, Kupfer(I)trifluormethylsulfonat, Kupfer(II)trifluormethylsulfonat, Kupfer(II)acetat handeln.

Bei den Säuren kann es sich beispielsweise um mineralische Säuren wie Schwefel säure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, oder um starke organische Säuren wie Trifluormethansulfonsäure, Methansulfonsäure, para- Toluolsulfonsäure handeln.

Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich besonders für die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R¹⁰ und R^11a Wasserstoff, R¹³ Methyl, R^11b Wasserstoff oder Fluor, R^17bOC(O)R¹⁹, R^17a Wasserstoff, oder R^17a und R^17b zusammen ein Sauerstoffatom darstellen.

Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich ganz besonders für die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R¹⁰, R^11a, R^11b und R^17a Wasserstoff, R¹³ Methyl, und R^17b-OC(O)R¹⁹ darstellen.

Für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kommen beispielsweise Tetrahydrofuran (THF), 2-Methyltetrahydrofuran oder Methyl-tert-butylether (MTBE) als aprotische Lösungsmittel in Betracht. Es wird in einer Verdünnung von 3- bis 10-fach gearbeitet. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von -40°C bis 0°C durchgeführt.

Bevorzugt werden 1,0-1,8 Moläquivalente CH₃MgX in Anwesenheit von 5 bis 25 mol-% Kupferverbindung verwendet.

Besonders bevorzugt werden 1,2-1,35 Moläquivalente Methylmagnesiumchlorid in Gegenwart von 10 bis 20 mol-% Kupfer(I)-chlorid in THF bei einer Reaktionstemperatur von -35°C bis -15°C verwendet. Die besonders bevorzugte Verdünnung liegt bei 4- bis 6-volumenfach Lösungsmittel bezogen auf das eingesetzte Steroid.

Bei Bedarf können die gegebenenfalls im Produkt vorhandenen Acylgruppen C(O)R¹⁹ durch Verseifung mit starken Basen in alkoholischen Lösungsmitteln entfernt werden, um zu den entsprechenden 11- oder 17-Hydroxy-, bzw. 11,17-Dihydroxy-7α-methyl steroiden zu gelangen. Hierzu werden bevorzugt NaOH oder KOH in Methanol, Ethanol oder iso-Propanol verwendet.

Die Reinigung des Produkts erfolgt bevorzugt durch Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln wie z. B. Methylacetat, Ethylacetat, Isopropylacetat, MTBE, Diethyl ether, Di(iso-propyl)ether, THF, Hexan, Heptan, Aceton, Dichlormethan, Toluol, Methanol oder Ethanol. Besonders gute Ergebnisse werden mit Ethylacetat oder MTBE erzielt. Die Kristallisation wird bei Temperaturen von -40°C bis Rückflusstemperatur durchgeführt, bevorzugt jedoch bei -20°C bis 40°C.

Die Ausbeute liegt nach Umkristallisation bei 50-75% d. Th.

Bei der Anwendung üblicher dem Fachmann bekannter Methoden zur Synthese von 7α-Methyl-19-nortestosteronen werden Verunreinigung gebildet, die die Kristallisation inhibieren und dadurch die Ausbeute an 7α-Methylsteroid verringern. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die Bildung solcher Nebenprodukte auch minimiert. Dieser Umstand führt dazu, dass die Kristallisationseigenschaften der Reaktions produkte so vorteilhaft sind, dass die Ausbringung der Kristallisation gesteigert wird. Dies wird sichergestellt, auch indem der Abbruch der 1,6-Additionsreaktion durch schnelle Zugabe starker Säuren durchgeführt wird, und nach erfolgter Zugabe noch eine gewisse Zeit bei pH-Werten von kleiner 1 nachgerührt wird. In den meisten Fällen reichen 10-60 min als Nachrührzeit aus.

Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich dadurch aus, dass 7α-Methylsteroide in guten Ausbeuten sowie hoher chemischer Reinheit und hohen Diastereomeren reinheiten erhalten werden. Das Verfahren zeichnet sich dadurch aus, dass weniger Abfälle bei deutlich höherem Durchsatz anfallen. Das erfindungsgemäße Verfahren kann sich daher für die Herstellung von 7α-Methylsteroiden im großen Maßstab eignen.

Herstellungsverfahren

Die Ausgangsmaterialien der Synthese nach allgemeiner Formel II können in an sich bekannter Weise aus den entsprechenden steroidalen 4-En-3-onen hergestellt werden, beispielsweise durch Überführung in das Enolacetat gefolgt von Bromierung und Dehydrobromierung (siehe J. Fried et al., Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold, London 1972). Eine andere Möglichkeit ist die Dehydrierung der entsprechenden steroidalen 4-En-3-one (siehe z. B. E. J. Agnello et al., J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 4293-4299).

Arbeitsvorschrift (AV1) zur Herstellung von 7α-Methylsteroiden in den Beispielen 1-3 durch 1,6-Addition und Verseifung

Zu einer Lösung von 0,32 mol einer Verbindung der allgemeinen Formel II und 5,7 g (0,058 mol) Kupfer(I)chlorid in 500 ml THF werden unter Stickstoff bei -30°C 140 ml Methylmagnesiumchlorid 3 M in THF (0,42 mol) innerhalb von 3-4 h getropft. An schließend werden 32 ml 50 Vol%-ige Schwefelsäure innerhalb von 20 min zugegeben und 30 min nachgerührt. Die Mischung wird mit 250 ml Wasser verdünnt und 30 min nachgerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und dreimal mit je 300 ml wässriger Ammoniumchlorid/Ammoniak-Lösung ausgerührt. Die Lösung wird im Vakuum auf ca. 400 ml eingeengt. Zu der Lösung werden 100 ml einer 10%-igen methanolischen KOH- Lösung gegeben und unter Stickstoff 3-4 h gerührt. Dann wird durch Zugabe von 60 ml 10%-iger Citronensäurelösung ein pH-Wert von 6 eingestellt und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 1600 ml MTBE aufgenommen und die organische Phase mit 400 ml Wasser gewaschen. Durch Abdestillieren von Lösungs mittel im Vakuum und Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Produkt kristallisiert. Das Kristallisat wird in 800-1200 ml MTBE bei 50-60°C gelöst und durch Abdestillieren auf ca. 150-250 ml Restvolumen im Vakuum und Abkühlen auf Raumtemperatur das Produkt kristallisiert.

Diese Arbeitsvorschrift (AV1) ist die bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.

Beispiel 1 7α-Methyl-19-nortestosteron(17β-Hydroxy-7α-methylestr-4-en-3-on)

Nach AV1 werden aus 100 g 17β-Acetoxy-4,6-estradien-3-on (0,32 mol) 56 g 7α- Methyl-19-nortestosteron (0,20 mol) hergestellt.
Ausbeute: 62%
HPLC (Reinheit 100%): 99,1%
HRMS: ber. 288,2089; gefunden 288,2088

Beispiel 2 7α-Methyltestosteron(17β-Hydroxy-7α-methyl-androst-4-en-3-on)

In Analogie zu AV1 werden aus 100 g 17β-Acetoxy-4,6-androstadien-3-on (0,30 mol) 50 g 7α-Methyltestosteron (0,17 mol) hergestellt.
Ausbeute: 57%
HPLC (Reinheit 100%): 98,6%
HRMS: ber. 302,2247; gefunden 302,2245

Beispiel 3 17β-Hydroxy-7α,18-dimethylestr-4-en-3-on

In Analogie zu AV1 werden aus 100 g 17β-Acetoxy-18-methyl-4,6-estradien-3-on (0,30 mol) 53 g 17β-Hydroxy-7α,18-dimethylestr-4-en-3-on (0,18 mol) hergestellt.
Ausbeute: 60%
HPLC (Reinheit 100%): 98,8%
HRMS: ber. 302,2247; gefunden 302,2246

Arbeitsvorschrift (AV2) zur Herstellung von 7α-Methylsteroiden in den Beispielen 4-5 durch 1,6-Addition

Zu einer Lösung von 0,32 mol einer Verbindung der allgemeinen Formel II und 5,7 g (0,058 mol) Kupfer(I)chlorid in 500 ml THF werden unter Stickstoff bei -30°C 140 ml Methylmagnesiumchlorid 3 M in THF (0,42 mol) innerhalb von 3-4 h getropft. An schließend werden 32 ml 50 Vol-%-ige Schwefelsäure in 5-10 Minuten zugeben und 30 min nachgerührt. Die Mischung wird mit 250 ml Wasser verdünnt und mit 250 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird dann dreimal mit je 150 ml wässriger Ammoniumchlorid/Ammoniak-Lösung ausgerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert. Anschließend wird das Produkt aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. MTBE kristallisiert oder säulenchromatographisch aufgereinigt.

Beispiel 4 11β-Fluor-7α-methylestr-4-en-3,17-dion

In Analogie zu AV2 werden aus 100 g 11β-Fluorestra-4,6-dien-3,17-dion (0,35 mol) 64 g 11β-Fluor-7α-methylestr-4-en-3,17-dion (0,21 mol) erhalten.
Ausbeute: 60%
HPLC (Reinheit 100%): 98,5%
HRMS: ber. 304,1838; gefunden 304,1838

Beispiel 5 7α-Methylandrost-4-en-3,11,17-trion

In Analogie zu AV2 werden aus 100 g 4,6-Androstadien-3,11,17-trion (0,34 mol) 58 g 7α-Methylandrost-4-en-3,11,17-trion (0,19 mol) erhalten.
Ausbeute: 56%
HPLC (Reinheit 100%): 99,0%
HRMS: ber. 300,1725; gefunden 300,1724

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 7α-Methylsteroiden der allgemeinen Formel I,
worin
R¹⁰ Wasserstoff oder Methyl,
R^11a Wasserstoff,
R^11b Wasserstoff, Hydroxy, Fluor oder -OC(O)R¹⁹, oder zusammen mit R^11a ein Sauerstoffatom,
R¹⁹ eine C₁-C₁₂-Alkylgruppe,
R¹³ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl,
R^17a Wasserstoff,
R^17b Wasserstoff, Hydroxy, R¹⁹, -OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, oder zusammen mit R^17a ein Sauerstoffatom darstellen,
umfassend folgende Schritte:

a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II
worin
R¹⁰ Wasserstoff oder Methyl,
R^11a Wasserstoff,
R^11b Wasserstoff, Fluor oder -OC(O)R¹⁹, oder zusammen mit R^11a ein Sauerstoffatom,
R¹⁹ eine C₁-C₁₂-Alkylgruppe,
R¹³ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl,
R^17a Wasserstoff,
R^17b Wasserstoff, Hydroxy, R¹⁹, -OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, oder zusammen mit R^17a ein Sauerstoffatom darstellen,
in einem aprotischen Lösungsmittel mit 1-3 Moläquivalenten CH₃MgX, worin
X Chlor, Brom, Iod oder Methyl sein kann,
in Gegenwart von 1 bis 30 mol% einer Kupferverbindung CuY_nL_m, worin
Y ein anorganisches oder organisches Anion,
L ein Ligand,
n 1 oder 2,
m 0 oder eine natürliche ganze Zahl sein können.
b) Zugabe einer starken mineralischen Säure zum Reaktionsgemisch und Nachrühren,
c) Isolierung und Reinigung.

2. Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass im Schritt b) Schwefelsäure verwendet wird.

3. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass zwischen den Schritten b) und c) ein zusätzlicher Schritt durchgeführt wird, zur Abspaltung der Acylgruppen -C(O)R¹⁹ durch Verseifung mit einer starker Base in einem alkoholischen Lösungsmittel.

4. Verfahren nach Anspruch 3 dadurch gekennzeichnet, dass zur Abspaltung der Acylgruppen -C(O)R¹⁹ NaOH oder KOH in Methanol, Ethanol oder iso-Propanol verwendet werden.

5. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass die Reinigung mittels Kristallisation erfolgt.

6. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass 1,0 bis 1,8 Moläquivalente CH₃MgX in Anwesenheit von 5 bis 25 mol-% einer Kupfer verbindung CuY_nL_m verwendet werden.

7. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass 1,2 bis 1,35 Moläquivalente Methylmagnesiumchlorid in Gegenwart von 10 bis 20 mol-% Kupfer(I)-chlorid in Tetrahydrofuran bei einer Reaktionstemperatur von -35C° bis -15°C und in einer Verdünnung von 4- bis 6-volumenfach Lösungsmittel bezogen auf das eingesetzte Steroid verwendet werden.

8. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel I R¹⁰, R^11a, R^11b und R^17a Wasserstoff, R¹³ Methyl, und R^11b-OC(O)R¹⁹ darstellen.

9. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche zur Herstellung einer Verbindung aus der Gruppe:
7α-Methyl-19-nortestosteron,
17β-Acetoxy-7α-methyl-19-nortestosteron,
7α-Methyltestosteron,
17β-Acetoxy-7α-methyltestosteron,
11β-Fluor-7α-methylestra-4,6-dien-3,17-dion,
11β-Fluor-17β-hydroxy-7α-methylestra-4,6-dien-3-on,
7α-Methylandrost-4-en-3,11,17-trion,
17β-Hydroxy-7α,18-dimethylestr-4-en-3-on,
17β-Acetoxy-7α,18-dimethylestr-4-en-3-on.