DD205169A1 - Verfahren zur herstellung von 9(11)-dehydro-oestra-1,3,5(10)-trienen - Google Patents
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Abstract
Es wird die Herstellung von 9(11)-Dehydro-oestra-1,3,5(10)-trienen der allgemeinen Formel I aus Oestra-1,3,5(10)-trienen der allgemeinen Formel II beschrieben, bei denen R tief1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit niederem Alkylrest oder eine Hydroxyalkylgruppe und R tief 2 = R tief 3 ein Sauerstoffatom, eine Ethylendioxygruppe, R tief 2 eine Hydroxy-, Alkanoyloxy- oder Aroyloxygruppe und R tief 3 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet. Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte,z.B. fuer die Synthese hormonell wirksamer Verbindungen. Die nach dem erfindungsgemaessen Verfahren hergestellten Verbindungen sind bekannt,das Verfahren zu ihrer Herstellung ist neu.Das Verfahren geht von Oestra-1,3,5(10)-trienen der allgemeinen Formel II aus, die durch Chlorierung mit Isocyanursaeurechlorid, N-Chlorsuccinimid, N-Chloriminokohlensaeurediethylester oder tert.-Butylhypochlorid in Gegenwart eines Alkohols in 10 Betta-Chlor-oestra-1,4-diene ueberfuehrt und anschliessend mittels Calciumcarbonat in DMF, Alkaliakoholat in DMF oder DMSO oder einer stickstoffhaltigen Base dehydrohalogeniert werden.
Description
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Verfahren zur Herstellung von 9(11)-Dehydro-östra-1,3,5(10)-trienen
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 9(11)-Dehydro-östra-1,3>5(10)-trienen der allgemeinen Formel I aus Östra-1,3i5(1°)-trienen der allgemeinen Formel II, bei denen R,.
ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit niederem Alkylrest oder eine Hydroxyalkylgruppe und R2 = R3 θ·η Sauerstoffatom>
Ethylendiöxygruppe, R2 eine Hydroxy-, Alkanoyloxy- oder Aroyloxygruppe und Ro ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet. Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Ausgangsprodukte, ζ. B. für die Synthese hormoneil wirksamer Verbindungen.
2£MAI1982*O1244O
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Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Die selektive Einführung einer olefinischen Doppelbindung in 9»11-Stellung von östra-1,3,5(1O)-trienen der allgemeinen Formel II ist eine häufig zu lösende Aufgabe. Es ist bekannt, daß dies nach chemischen und elektrochemischen Verfahren möglich ist.
So sind 9(11)~Dehydro-östron und 9(i1)-Dehydro-östron~3-methylether durch Umsetzung von östron bzw. östron-3-methylether mit 2,3-Dichlor~5>6-dicyano-benzochinon (W. Brown, J.W.A· Findlay, A.B. Turner: Chem. Commun. 1968, 10) oder mit 1-Adamantol (W.H.W. Lunn, E. Farkas: Tetrahedron 24, (1968), 6773) zugänglich. 9(11)-Dehydroöstron läßt sich auch durch Umsetzung von Östron-3-methylether mit Fluorsulfonsäure und Sb3JV herstellen (J.C. Jacquesi, B. Jacquesi, J.P. Gesson: Fr. 2151450; ref. O.A. 72 (1973) 7005Od), Obwohl bei den angeführten chemischen Verfahren Ausbeuten von 60.bis 70 % erzielt werden, besteht jedoch ein Nachteil darin, daß teure oder für die großtechnische Nutzung ungeeignete Reagenzien verwendet werden.
Es ist weiterhin bekannt, daß östron und östron-3-isobutter-säureether durch Halogenierung zunächst in iO-Halogen-östr-1,4-diene und durch anschließende Dehydrohalogenierung in 9(11)-Dehydroöstron bzw. 9(i1)-Dehydroöstron-3-isobutter-säureether überführt werden können (F. Mulcawa: Tet. Lett. 14 (1959) 17» A.D. Cross: US.Pat. 3423405, E. Schenk, CG. Castle, E. Joachim: J. org. Chem. 28 (1963), 136; J. S. Mills, J. Barrera, E. Olivares, H. Garcia: J. Amer. Chem. Soc. 82, 5882 (1969). Die Halogenierung von östron in aprotischen Lösungsmitteln, wäßrigem Dimethylformamid oder einem Essigsäure-tert.-Butanolgemisch führt nur mit positivem Chlor als Halogenquelle und mit mäßigen Ausbeuten zum 10-Chloröstra-1,4-dien-3on. Die Umsetzung über die Zwischenstufe des östrpn-3-isp-buttersäureethers ist im Vergleich dazu zu syntheseaufwendig, weil zunächst der Isobuttersäureether hergestellt und nach erfolgter Dehydrohalogenierung erneut umgewandelt werden muß. Eine solche Verfahrensweise ist erforderlich, wenm 9(11)_Dehydroöstron oder dessen 3-Alkylether nach dieser Methode hergestellt werden.
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Eine weitere Möglichkeit, 9(11)-Dehydroöstronderivate darzustellen, besteht in der Dehydratisierung von 11-Hydroxyöstr-1i3>5(1O)-trienen. Da aber letztere 11-Hydroxyverbindungen aus östra-1,3,5(iO)-trienen direkt schlecht zugänglich sind und normalerweise erst aus den 9(11)-Dehydroverbindungen hergestellt werden, hat diese Methode keine Bedeutung erlangt (R.P.Stein, G.C. Buzby, G.H. Douglas, H. Smith: Tet. Lett. 1967, 3603).
9(11)-Dehydroöstratriene sind nach Smith et al. (G.H. Douglas, J.M.H. Graves, D. Hartley, G.A. Hughes, B.J. McLoughlin, J. Siddall, H. Smith: J. ehem. Soc. 1963, 5072) auch durch Doppelbindungsisomerisierung aus 8(9)-Dehydroöstratrienen erhältlich. Da diese Reaktion aber nur teilweise erfolgt und die Trennung des Substanzgemisches mit Verlusten verbunden ist, hat auch diese Methode kaum Anwendung gefunden. Nahezu quantitativ lassen sich 3-Alkoxy-östra-1,3i5(10)-triene, die in 9-Stellung eine Methoxy-, Hydroxy- oder Azidogruppe enthalten, in Gegenwart von Säure in die 9(1/O-Dehyäroverbindungen überführen. Die 9~substituierten Verbindungen sind allerdings nur durch elektrochemische Umsetzung von 3-Alkoxy-östra-1,3»5(iO)-trienen und nicht von 3-Hydroxy-östra-1,3»5(10)-trienen zugänglich. Außerdem wurde die elektrochemische Methode bisher nur im Labormaßstab angewandt, für die Durchsetzung in der Technik fehlen gegenwärtig die apparativen Voraussetzungen.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Entwicklung eines technologisch einfachen Verfahrens zur Herstellung von 9(11:)-Dehydro-Östratrienen der allgemeinen Formel I aus östratrienen der allgemeinen Formel II für die Synthese hormonen wirksamer Verbindungen·
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein einfaches, tech-
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nologisch leicht zu realisierendes Verfahren anzugeben, das gestattet, sowohl 3-Alkoxy- als auch 3-Hydroxy—östra-1,3,5(iO)-triene mit guten Ausbeuten in 9(i1)-Dehydro-östra-1,3,5(iO)-triene der allgemeinen Formel I zu überführen. Die Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man östra-1»3j5(iO)-triene der allgemeinen Formel II, worin R^ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit niederem Alkylrest oder eine Hydroxyalkylgruppe und R2 = R- ein Sauerstoffatom oder eine Ethylendioxygruppe, R2 eine Hydroxy-, Alkanoylexy- oder Aroyloxygruppe und R^ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet, in einem einwertigen oder mehrwertigen Alkohol, beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol, tert. Butanol oder Glykol, gegebenenfalls unter Zusatz eines aprotischen Läsungsvermittlers bei Temperaturen zwischen -7O0G und 150C mit einem Chlorierungsmittel, beispielsweise Isocyanursäurechlorid, N-Chlorsuccinimid, N-Chloriminokohlensäurediethylester oder tert.-Butylhypochlorid, bei einem pH-Wert, der kleiner als sieben ist, zu 10ß-Chlor-östra-1,4-dienen der allgemeinen Formel III, worin R2 = R- ein Sauerstoffatom oder eine Ethylendioxygruppe, R2 eine Hydroxy-, Alkanoyloxy- oder Aroyloxygruppe, R~ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, R^ und R,- eine Hydroxy-, Alkoxygruppe mit niederem Alkylrest oder eine Hydroxyalkylgruppe und R^ = Rc
ein Sauerstoffatom oder eine Ethylendioxygruppe bedeutet, umsetzt und diese durch Dehydrohalogenierung mit Cabiumcarbonat in Dimethylformamid, einem Alkalialkoholat in Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Ethylenglykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether als aprotisch dipolaren Lösungsmittel oder einer organischen stickstoffhaltigen Base, beispielsweise Diazabicycloundecen oder Diazabicyclooctan in 9(11)-Dehydro-östra-1,3>5(iO)-triene der allgemeinen Formel I überführt.
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorteilhaft wie folgt ausgeführt:
Die Chlorierung wird in einem sauren Medium innerhalb eines pH-Bereiches von 2 bis 6 durchgeführt. Als Chlorierungsmittel eignet sich besonders Isocyanursäurechlorid. Um eine Spaltung der intermediär entstehenden, zum Teil sehr hydrolyseempfindlichen Ketale zu vermeiden, wird zur Abpufferung der ,frei werdenden Säure eine Pyridinbase zugefügt. Wird N-Chloriminokohlensäurediethylester oder N-ChIorsuccinimid verwendet, so ist ein Säurezusatz, z.B. katalytisch^ Mengen Essigsäure notwendig. Bei der Chlorierung von östra-1,3»5(1O)-trienen II in tert.-Butanol und ähnlich verzweigten voluminösen Alkoholen entstehen/lOß-Chlor-östra-ij^-diene, die durch Kochen am Rückfluß mit Calciumcarbonat in DMF in 3-Hydroxy-östra-1,3»5(iO),-9(11)-tetraene umgewandelt werden.
Die Dehydrohalogenierung der 3-Ketale der allgemeinen Formel III zu den 3-Alkoxy-östra-1,3»5(10), 9(11)-tetraenen I wird bevorzugt mit Kalium-tertw-butylat in DMSO oder mit Diazabicycloundecen unter Wasserausschluß vorgenommen. Mit Calciumcarbonat in DMF entsteht ein; Geraisch der 3-Alkoxy-östra-1,3,5(iO),9(iO-tetraene und 3-Hydroxy-östra-1,3»5(10), 9(11)-tetraene. Der Erfindung liegt die überraschende Feststellung zugrunde, daß neben den 3-Hydroxy-östra-1,3i5(iO)-trienen auch 3-Alkoxy-östra-1,3»5(iO)-triene, die totalsynthetisch sehr leicht zugänglich sind, verwendet werden können.
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Desweiteren wird durch die neue Verfahrensweise eine wesentlich höhere Ausbeute erzielt, weil im Vergleich zu den in der Literatur beschriebenen Halogenierungen und Dehydrohalogenierungen die Bildung von Nebenprodukten weitgehend vermieden werden kann.
Ausführungsbeispiele
1. 10ß-Chlor-3-,3-ethylendioxy-östra-1,4-dien~17-*on
568 mg östronmethylether werden in 12ml Chloroform und 2 ml Ethylenglykol gelöst. Die Reaktionslösung wird auf 0 bis 5 0C abgekühlt und unter Rühren mit einem Überschuß von 0,3 rriMol der stöchiometrisch berechneten Menge an Isocyanursäurechlorid (bei Verwendung von N-GhIorsuccinimid oder N-ChIoriminokohlensäurediethylester wird 0,1 ml Essigsäure hinzugefügt) versetzt. Man rührt etwa 1 bis 1,5 Stunden bei 5 0C u&d fügt nach beendeter Reaktion eine gesättigte NatriumhydrogencarbonatlÖsung hinzu. Anschließend wird die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Zugabe von 1 bis 2 Tropfen Pyridin wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der verbleibende Rückstand aus Methylenchlorid/n-Hexan kristallisiert, wobei 420 mg i0ß-Chlor-3,3-ethylendioxy-östra-1,4-dien-i7--on auskristallisieren. Weitere 158 mg der Verbindung können durch chromatographische Trennung aus den Mutterlaugen gewonnen werden.
FZers.s 1°5'"bis 127 0C /^: 84° (CHCl3; c = 1)
2· 10ß-Chlor-3,3-dimethoxy-östra-1,4-dien-17-on
1,14 g östronmethylether werden in 24 ml Chloroform, 4 ml Methanol' und 0,1" ml Pyridin gelöst und bei -15 0C mit 460 mg Isocyanursäurechlorid unter Rühren versetzt. Man rührt etwa 1 Stunde bei -15 0C und gibt anschließend eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung hinzu. Man extrahiert das Steroid mit Chloroform, wäscht die organische Phase mit Wasser und trocknet
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die abgetrennten organischen Extrakte mit Natriumsulfat. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird ein öliger Rückstand erhalten, der etwa 70 % iOß-Chlor-3,3-dimethoxy-östra-1,4-dien-17-on enthält. Aufgrund seiner Instabilität wurde die Verbindung ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
3. 10ß-Chlor-östra-1,^dien-3,17-dion
568 mg östronmethylether oder 5^-0 mg östron werden in 12 ml Chloroform und 2,5 ml tertiärem Butanol oder Methanol gelöst und bei 0 0C bis 5 °C unter Rühren mit 230 mg Isocyanursäurechlorid versetzt· Das Reaktionsgemisch wird dann 1 bis 1,5 Stunden bei der angegebenen Temperatur gerührt· Nach Zugabe einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung wird das Steroid mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen und anschließend mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Methylenchlorid-Methanol kristallisiert, wobei 412 mg 10ß-Chlor-östra-1,4-dien-3,17-dion auskristallisieren. Aus den Mutterlaugen können nach chromatographischer Trennung an Kieselgel oder Aluminiumoxid weitere 80 mg der Verbindung isoliert werden.
FZers.'· 152 bis Λ5Ί °° ^V : + 71 ° (CHCl3; c = 1,03)
A-. 3-(2^Hydroxyethyloxy)-östra-1,3>5(i0), 9(11)-tetraen-17-on
100 mg 10ß-Chlor-3,3-ethylendioxy-östra-1,4-dien-17-on werden in 5 ml DMSO gelöst und mit 50 mg Kalium-tert.-buty-lat versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch etwa 30 Minuten unter gelindem Erwärmen auf dem Wasserbad und gibt nach erfolgter Reaktion W1 asser hinzu. Danach wird das Steroid mit Ether extrahiert. Die Etherextrakte werden mit Wasser neutral gewaschen und anschließend mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird das dünnschichtchromatographisch reine Produkt über Kieselgel filtriert, um nichtsteroidale Verunreinigungen zu beseitigen. Nach Umkristalli-
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sation aus Methanol-Wasser erhält man 95 mg 3-(2-Hydroxyethyloxy)-östra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-i7-on.
F.: 151 bis 153 0C fcrf s 254,5° (CHCl.; c = 1)
5· 3-Hydroxy-östra-1,3>5(10),9(ii)-tetraen-i7-on 3-(2^Hydroxyethyloxy)-astra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17-on
500 mg 10ß-0hlor~3,3-ethylendioxy-östra-1,4-dien-17-on werden in 10 ml DMF gelöst und mit 900 mg Calciumcarbonat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird über eine G4-Fritte abgesaugt, der Rückstand mit DMF gewaschen und das Filtrat in Wasser eingerührt. Der dabei entstehende Niederschlag, der als Hauptprodukt 3-Hydroxy-Östra~1,3,5(10),9(11)-tetraen-i7-on enthält, wird abgefrittet und aus Methylenchlorid-Methanol umkristallisiert, wobei 329 mg auskristallisieren.
F.: 252 bis 255 0C (keine Depression mit authent. Material)
Aus den Mutterlaugen kann man nach Chromatographie an Kieselgel 40 mg 3-(2-Hydroxyethyloxy)-östra-1,3>5(10),9(11)- tetraen-17-on isolieren, das nach Umkristallisation aus Methanol-Wasser einen Schmelzpunkt F.: 151 bis 153 0C besitzt.
6. 3-Methoxy-östra-1,3,5(iO),9(i1)-tetraen-17-on
500 mg des bei der Chlorierung in absolutem Methanol anfallenden Rohprodukts bestehend aus i0ß-Chlor-3,3-dimethoxy-östra-1,4-dien-17-on werden in 50 ml Dimethylsulfoxid gelöst und anschließend mit 250 mg Kalium-tert.-butylat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten unter gelindem Erwärmen auf dem Wasserbad gerührt. Nach'erfolgter Umsetzung wird das Steroid mit Ether extrahiert. Die Etherextrakte werden mit Wasser neutral gewaschen und anschließend mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Benzen aufgenommen und zur Beseitigung nichtsteroidaler Verunreinigungen über Kieselgel filtriert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird aus Methylen-
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chlorid-Methanol kristallisiert, wobei 350 mg 3-Methoxy-östrä-1»3»5(10),9(11)-tetraen-17-on erhalten werden.
F.: 144 bis 146 0C /V7 : 298° (CHC1,; c = 1)
Claims (7)
- 2401Erfindungsanspruch1. Verfahren zur Herstellung von 9(ii)-Dehydro-östra-1,3,5(iO)-trienen der allgemeinen Formel I1 worin Rx. ein Wasser stoff atom, eine Alkylgruppe mit niederem Alkylrest oder eine Hydroxyalkylgruppe und R2 = R~ ein Sauerstoffatom oder eine Ethylendioxygruppe, R^ eine Hydroxy-, Alianoyloxy- oder Aroyloxygruppe und R, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man östra-1,3|5(iO)-triene der allgemeinen Formel II, worin R., R2 und R~ die- oben angegebene Bedeutung besitzen, in einem einwertigen oder mehrwertigen Alkohol, gegebenenfalls unter Zusatz eines aprotischen Lösungsvermittlers bei Temperaturen zwischen -70 0C und 15 0C mit einem Chlorierungsmittel bei einem pH-Wert, der kleiner als sieben ist, zu lOß-Chlor-ösjjra-i,4—dienen der allgemeinen Formel III, worin R2 = Ro ein Sauerstoffatom oder eine Ethylendioxygruppe, R2 eine Hydroxy-, Alkanoyloxy- oder Aroyloxygruppe, R^ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, R^ und R1- eine Hydroxy-Alkoxygruppe mit niederem Alkylrest oder eine Hydroxyalkylgruppe und R^ = R,-ein Sauerstoffatom oder eine Ethylendioxygruppe bedeutet, umsetzt und diese durch Dehydrohalogenierung mit Calciumcarbonat in Dimethylformamid, einem Alkalialkoholat in einem aprotisch dipolaren Lösungsmittel oder einer organischen stickstoffhaltigen Base in 9(11)-Dehydro-Östra-1,3»5(/!0)- triene der allgemeinen Formel I überführt.
- 2. Verfahren nach Punkt 1 dadurch gekennzeichnet, daß man als einwertigen Alkohol Methanol, Ethanol, Isdpropanol und/oder tert. Butanol und als mehrwertigen Alkohol Glykol verwendet·
- 3. Verfahren nach Punkt 1 und 2 dadurch gekennzeichnet, daß man durch Säurezugabe einen pH-Wert zwischen 2 und 6 einstellt.
- 4. Verfahren nach Punkt 1, 2 und 3 dadurch gekennzeichnet, daß man bei Verwendung von Isocyanursäurechlorid die bei der Reaktion freiwerdende Säure durch Zugabe einer Pyridinbase abpuffert.240 194 2
- 5. Verfahren nach Punkt 1 bis 4 dadurch gekennzeichnet, daß man als Chlorierungsmittel Isocyanursäurechlorid, N-Chlorsuccinimid, N-ChIoriminokohlensäurediethylester und tert.-Butylhypochlorid verwendet.
- 6. Verfahren nach Punkt 1 bis 5 dadurch gekennzeichnet, daß bei der Dehydrohalogenierung Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Ethylenglykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether als aprotisch dipolare Lösungsmittel verwendet werden.
- 7. Verfahren nach Punkt 1 bis 6 dadurch gekennzeichnet, daß als organische stickstoffhaltige Basen Diazabicycloundecen und Diazabicyclooctan verwendet werden*
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD24019482A DD205169A1 (de) | 1982-05-26 | 1982-05-26 | Verfahren zur herstellung von 9(11)-dehydro-oestra-1,3,5(10)-trienen |
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|---|---|---|---|
| DD24019482A DD205169A1 (de) | 1982-05-26 | 1982-05-26 | Verfahren zur herstellung von 9(11)-dehydro-oestra-1,3,5(10)-trienen |
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|---|---|
| DD205169A1 true DD205169A1 (de) | 1983-12-21 |
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| DD24019482A DD205169A1 (de) | 1982-05-26 | 1982-05-26 | Verfahren zur herstellung von 9(11)-dehydro-oestra-1,3,5(10)-trienen |
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|---|---|
| DD (1) | DD205169A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995027724A1 (en) * | 1994-04-08 | 1995-10-19 | American Home Products Corporation | An equilin double bond isomer from the acid isomerization of equilin |
-
1982
- 1982-05-26 DD DD24019482A patent/DD205169A1/de not_active IP Right Cessation
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995027724A1 (en) * | 1994-04-08 | 1995-10-19 | American Home Products Corporation | An equilin double bond isomer from the acid isomerization of equilin |
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