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DE10203195A1 - Verwendung von Alkylphosphocholinen in der Präventivbehandlung von Protozoenerkrankungen - Google Patents

Verwendung von Alkylphosphocholinen in der Präventivbehandlung von Protozoenerkrankungen

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Publication number
DE10203195A1
DE10203195A1 DE10203195A DE10203195A DE10203195A1 DE 10203195 A1 DE10203195 A1 DE 10203195A1 DE 10203195 A DE10203195 A DE 10203195A DE 10203195 A DE10203195 A DE 10203195A DE 10203195 A1 DE10203195 A1 DE 10203195A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
use according
miltefosine
leishmaniasis
active ingredient
hexadecylphosphocholine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE10203195A
Other languages
English (en)
Inventor
Juergen Engel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aeterna Zentaris GmbH
Original Assignee
Zentaris AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentaris AG filed Critical Zentaris AG
Priority to DE10203195A priority Critical patent/DE10203195A1/de
Priority to IL16249203A priority patent/IL162492A0/xx
Priority to PCT/EP2003/000072 priority patent/WO2003061669A1/de
Priority to EP03731619A priority patent/EP1467742A1/de
Priority to BR0307021-2A priority patent/BR0307021A/pt
Priority to CNA038027062A priority patent/CN1622811A/zh
Priority to CA002470185A priority patent/CA2470185A1/en
Priority to JP2003561613A priority patent/JP2005515244A/ja
Priority to NZ548040A priority patent/NZ548040A/en
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Priority to MXPA04007193A priority patent/MXPA04007193A/es
Priority to TW092100614A priority patent/TWI339582B/zh
Priority to PE2003000061A priority patent/PE20030732A1/es
Priority to ARP030100214A priority patent/AR038224A1/es
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Priority to IL162492A priority patent/IL162492A/en
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Withdrawn legal-status Critical Current

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Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend Alkylphosphocholine, insbesondere Hexadecylphosphocholin bzw. Octadecyl-(1,1-dimethyl-piperidinio-4-yl)-phosphat für die präventive Anwendung bei Protozoenerkrankungen, insbesondere Leishmaniase. Die Erfindung beschreibt auch ein Dosierungsschema von genannten Zusammensetzungen zur präventiven Anwendung genannter Erkrankungen.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Alkylphosphocholine, insbesondere Hexadecylphosphocholin (Miltefosin) bzw. Octadecyl-(1,1,-dimethylpiperidino-4-yl)-phosphat (Perifosin, D-21266) enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung bei der präventiven Behandlung von Protozoenerkrankungen, insbesondere von Leishmaniase, ferner einen Dosierungsplan für die orale Verabreichung dieser pharmazeutischen Zusammensetzung bei der präventiven Behandlung von Protozoenerkrankungen, insbesondere Leishmaniase und eine Kombination, die diese pharmazeutische Zusammensetzung, ein Antiemetikum und/oder ein Antidiarrhoikum umfaßt.
    • Stand der Technik
  • Leishmaniase ist eine Bezeichnung für verschiedene Tropenkrankheiten, welche durch Flagellaten der Gattung Leishmania hervorgerufen und durch verschiedene blutsaugende Insekten übertragen werden. Die Erscheinungsformen der Leishmaniase können viszeral (Kala-Azar), mucokutan (amerikanische Leishmaniase) oder kutan (Aleppo-Beule bzw. diffuse Hautleishmaniase) sein. Die Inkubationszeit beträgt Wochen bis Monate. Insbesondere bei der Kala-Azar und der amerikanischen Leishmaniase wird in unbehandelten Fällen eine sehr hohe Mortalitätsrate beobachtet.
  • Die bekannten Mittel in der Standard-Therapie zur Behandlung von Leishmaniaseerkrankungen, d. h. fünfwertige Antimonverbindungen (z. B. Natriumstibogluconat) und aromatische Diamidine mußten durch parenterale Injektion verabreicht werden, was nicht nur zu schweren Nebenwirkungen aufgrund ihrer hohen Toxizität führte, sondern auch ein Infektionsrisiko beinhaltete.
  • Dass sich Alkylphosphocholine, insbesondere Hexadecylphosphocholin (Miltefosin) zur oralen und topischen Behandlung von Leishmaniase eignen, wurde das erste Mal von Eibl et al. in der 1991 eingereichten Patentanmeldung DE-A-41 32 344 und in EP-A-534445 beschrieben.
  • Zahlreiche andere Autoren beschreiben die Behandlung von Leishmaniase mit Alkylphosphocholinen als einer neuen Klasse von Arzneimitteln mit bemerkenswerter antiprotozoaler Wirksamkeit.
  • So berichten T. Jha et al., Miltefosine, an oral agent, for the treatment of Indian visceral leishmaniasis, N. Engl. J. Med. (1999), 341 (24), 1795-1800 über eine Studie mit 120 Patienten, bei denen zwischen 50 bis 150 mg Miltefosin pro Tag über mehrere Wochen zur Anwendung kamen.
  • S. Sundar et al., Oral treatment of visceral leishmanisis with miltefosine, Ann. Trop. Med. Parasitol. (1999), 93 (6), 589-597 beobachten in einem Pilotversuch die orale Anwendung von 100 bis 200 mg Miltefosin pro Tag bei viszeraler Leishmaniase.
  • Miltefosin ist schwer zu handhaben, obwohl es in trockener Form als kristalline Plättchen mit einem definierten Schmelzpunkt von über 200°C erhältlich ist, da es sehr hygroskopisch ist. Die Aufnahme von Wassermolekülen kann zu einer Gewichtszunahme von bis zu 30 Gew.-%, zu einer Schmelzpunkterniedrigung und zu einem Zusammenbacken und Verklumpen der Kristalle führen. Die Verarbeitbarkeit des wasserhaltigen Miltefosins ist ungenügend für eine weitere Verarbeitung zu festen pharmazeutischen Zusammensetzungen wie Tabletten, Kapseln oder Sachets. Ungenügend ist insbesondere die Fließfähigkeit von wasserhaltigem Miltefosin. Eine zufriedenstellende Fließfähigkeit ist jedoch eine der unabdingbaren Voraussetzungen für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen in industriellem Maßstab.
  • Zusätzlich zeigt wasserfreies Miltefosin eine beträchtliche Neigung zu elektrostatischer Aufladung, insbesondere, wenn es in trockenem Zustand gerührt wird. Auch die Fließfähigkeit von elektrostatisch aufgeladenem Miltefosin ist unzureichend für eine weitergehende Verarbeitung zu festen pharmazeutischen Zusammensetzungen. Darüber hinaus sind elektrostatische Aufladungen wegen der damit zusammenhängenden Risiken sowohl von Explosionen als auch der Beschädigung von empfindlichen elektronischen Teilen stets mit beträchtlichen Sicherheitsbedenken verbunden.
  • Um das obengenannte Problem bei der Herstellung von festen, Miltefosin enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen zu umgehen, schlugen Eibl et al. vor, Miltefosin auf die Oberfläche von Siliciumdioxidpartikeln aufzutragen, indem man eine Suspension von 1 Gew.-Teil Siliciumdioxid in einer Lösung mit 1 Gew.-Teil Miltefosin zur Trockne eindampif. Die Fließfähigkeit der nach dem Vorschlag von Eibl et al. erhaltenen festen Dispersion ist in der Tat ausreichend für eine Abfüllung in Kapseln, zumindestens im Labormaßstab. Das von Eibl et al. beschriebene Verfahren beruht jedoch auf der Verwendung eines hochflüchtigen und gleichzeitig (wegen der elektrostatischen Aufladung) nicht entflammbaren Lösungsmittels. Für alle praktischen Anwendungen gibt es im Stand der Technik nur die Lösungsmittel Methylenchlorid und Chloroform, die diese Anforderungen erfüllen. Halogenkohlenwasserstoffe, insbesondere Chloroform, werden jedoch als toxische und krebserregende Verbindungen eingestuft. Weiterhin werden Halogenkohlenwasserstoffe im Fettgewebe angereichert und nur langsam abgebaut.
  • Es wurde bereits im Patent WO 99/37289 beschrieben, dass man die obengenannten Probleme lösen kann, indem man ein Alkylphosphocholin, insbesondere Hexadecylphosphocholin, wenigstens ein Fließmittel und/oder Gleitmittel, ausgewählt aus der aus feinteiligem Siliciumdioxid, Talk, Magnesiumstearat und Mischungen davon bestehenden Gruppe, und wenigstens einen Füllstoff aus der aus Lactose, mikrokristalliner Cellulose und Mischungen davon bestehenden Gruppe physikalisch mischt.
  • Gemäß der WO 99/37289 ist es möglich, durch einfaches physikalisches Vermengen von Alkylphosphocholinen, insbesondere Miltefosin, einem Fließmittel und/oder Gleitmittel und wenigstens einem Füllstoff eine feste pharmazeutische Mischung mit einer Fließfähigkeit zu erhalten, die ausreichend ist für eine weitergehende Verarbeitung beispielsweise zu Kapseln, Tabletten oder Sachets.
  • Gemäß dieser WO-Schrift kann man die feste pharmazeutische Zusammensetzung in Kapseln, vorzugsweise Hartgelatinekapseln, füllen oder zu Tabletten bzw. Brausetabletten verpressen oder - als Trinkmischung oder Brausemischung - in Sachets füllen.
  • Der Gehalt an Miltefosin pro Dosiseinheit liegt im Bereich von 10 bis 800 mg, vorzugsweise im Bereich von 10 bis 500 mg und besonders bevorzugt im Bereich von 50 bis 250 mg. Der am meisten bevorzugte Gehalt liegt im Bereich von 50 bis 150 mg.
  • Die Darstellung von Miltefosin ist ausführlich in den Beispielen für Hexadecylphosphocholin in der deutschen Patentanmeldung DE-A-41 32 344 beschrieben. Weitere Methoden zur Produktion und Reinigung von Miltefosin sind beispielsweise in den deutschen Patentanmeldungen DE-A 27 52 125, DE-A 36 41 379, DE-A 36 41 491, DE-A 40 13 632 und DE-A 36 41 377 beschrieben.
    • Darstellung der Erfindung
  • Überraschend und unerwartet wurde gemäß einem Aspekt der Anmeldung gefunden, dass Alkylphosphocholine, insbesondere Hexadecylphosphocholin (Miltefosin) bzw. Octadecyl-(1,1,-dimethylpiperidinio-4-yl)-phosphat (Perifosin, D-21266) geeignet sind für eine Präventivbehandlung von Protozoenerkrankungen, insbesondere Leishmaniase. Eine pharmazeutische Anwendung von Alkylphosphocholinen, insbesondere Hexadecylphosphocholin bzw. Octadecyl-(1,1,-dimethylpiperidinio-4-yl)-phosphat zur Prävention von Protozoenerkrankungen, insbesondere Leishmaniase ist weder beschrieben noch nahegelegt in den Mitteilungen des Standes der Technik.
  • Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Dosierungsplan für die präventive Behandlung von Leishmaniase in Menschen durch orale Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung bereitgestellt.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform eignet sich der folgende Dosierungsplan zur präventiven Behandlung von Leishmaniase in Menschen durch orale Verabreichung:
    Gesamttagesdosis: 10-250 mg Miltefosin-Wirkstoff, vorzugsweise 20-150 mg, insbesondere 30-100 mg;
    tägliche Einzel- oder Mehrfachdosis: eine Gesamttagesdosis von 10-50 mg Wirkstoff wird vorzugsweise als einzelne tägliche Dosis verabreicht;
    eine Dosis von 50-250 mg Wirkstoff, vorzugsweise von 50-150 mg Wirkstoff, wird täglich oral als tägliche Mehrfachdosis, vorzugsweise als zwei Dosen pro Tag (Gesamttagesdosis 100 mg Wirkstoff) oder als drei Dosen pro Tag (Gesamttagesdosis 150 mg Wirkstoff) verabreicht. In Hinsicht auf die Compliance der Patienten wird im allgemeinen eine in 4-5 Dosen aufgeteilte Tagesdosis als die obere Grenze angesehen. Zu präventiven Zwecken ist es jedoch auch möglich, das Mittel anders als in 1-5 Dosen pro Tag aufgeteilt zu verabreichen.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform werden tägliche Mehrfachdosen gleicher Größe verabreicht (z. B. 100 mg Wirkstoff/Tag = 2 × 50 mg Wirkstoff/Tag oder 150 mg Wirkstoff/Tag = 3 × 50 mg Wirkstoff/Tag).
  • Es ist auch eine Prophylaxe mit einer Initialdosis, gefolgt von Erhaltungsdosen möglich, wobei als Initialdosis z. B. 100 mg Wirkstoff oder mehr verabreicht werden, gefolgt von Erhaltungsdosen von z. B. 30 mg Wirkstoff.
  • Prophylaktische Anwendungsdauer: 2 Wochen bis 6 Monate, vorzugsweise über die Dauer des Infektionsrisikos.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Dosierungsplan für die präventive Behandlung von Leishmaniase in Säugetieren, bei denen es sich nicht um Menschen handelt, durch orale Verabreichung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung bereitgestellt.
  • Alle Säugetiere können behandelt werden. Mit dem Dosierungsplan ist eine präventive Behandlung aller Arten von Leishmaniase möglich, insbesondere von Leishmaniase major und Leishmaniase infantum. Gemäß dem Dosierungsplan liegt die Gesamttagesdosis bei der prophylaktischen Behandlung im Falle einer oralen Verabreichung im Bereich von 0,5-15 mg Miltefosin- bzw. Perifosin-Wirkstoff pro kg Körpergewicht des Tieres (mg Wirkstoff/kg). Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird die Prophylaxe mit einer Initialgesamteinzeldosis (Aufsättigungsdosis) im Bereich von 3-15, vorzugsweise 5-10 mg Wirkstoff/kg begonnen und dann mit einer Gesamttagesdosis (Erhaltungsdosen) im Bereich von 1-10, vorzugsweise 3-5 mg Wirkstoff/kg fortgesetzt. Die präventive Anwendungsdauer liegt im Bereich von 2 Wochen bis 6 Monaten, vorzugsweise über die Dauer des Infektionsrisikos.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt wird eine Kombination der pharmazeutischen Zusammensetzung mit einem Antiemetikum und/oder einem Antidiarrhoikum zur oralen Verabreichung bei der präventiven Behandlung von Leishmaniase bereitgestellt.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung verabreicht man die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kombiniert mit einem Antiemetikum und/oder einem Antidiarrhoikum. Die Verabreichung kann gleichzeitig oder nacheinander erfolgen. Antiemetikum und Antidiarrhoikum können unabhängig voneinander verabreicht werden. Das Antiemetikum und/oder Antidiarrhoikum kann/können entweder in der beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzung oder in einer davon unabhängigen pharmazeutischen Formulierung enthalten sein.
  • Geeignete Antiemetika sind beispielsweise 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten, substituierte Benzamide, Kortikosteroide, Antihistaminika, Neuroleptika des Phenothiatin-Typs, Neuroleptika des Butyrophenon-Typs, Benzodiazepine und Cannabinoide. Bevorzugte Antiemetika sind unter anderem Metoclopramid, Domperidon und Alizaprid.
  • Geeignete Antidiarrhoika sind unter anderem die Opioide wie z. B. Loperamid.
  • Die festen oralen pharmazeutischen Zusammensetzungen eignen sich vorzugsweise zur präventiven Behandlung von Leishmaniase. Andere durch Protozoen hervorgerufene Erkrankungen sind beispielsweise Malaria, Trypanosomiasis, Toxoplasmose, Babesiose, Amöbenruhr und Lambliasis.
    • Ausführungsbeispiele
  • Die Erfindung soll durch die folgenden Beispiele näher erläutert werden.
  • Beispiele für feste orale pharmazeutische Formulierungen, die zur Anwendung gelangen können
    • Beispiel 1 Hartgelatinekapsel (Inhalt: 10 mg Miltefosin)
  • 100 g Hexadecylphosphocholin, 808,50 g Lactose, 448,50 g mikrokristalline Cellulose, 26 g Talk und 13 g feinteiliges Siliciumdioxid werden durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,8 mm gegeben und dann 30 Minuten lang in einem geeigneten Mischer homogenisiert. Dann gibt man 4 g Magnesiumstearat (0,8 mm Sieb) zu und vermengt die Komponenten weitere 5 Minuten. Die so erhaltene Mischung wird auf bekannte Weise in 140-mg-Portionen in Hartgelatinekapseln mit einem Gewicht von 50 mg gefüllt, wofür man eine geeignete Einkapselmaschine verwendet.
  • Jede der so erhaltenen Kapseln (Gesamtgewicht: 190 mg) enthält 10 mg Hexadecylphosphocholin.
  • Das Verhältnis von Hexadecylphosphocholin : Fließmittel/Tensid : Füllstoffe in der Füllmischung beträgt 1 : 0,4 : 12,4 (Gew.-Teile).
    • Beispiel 2 Hartgelatinekapsel (Inhalt: 100 mg Miltefosin)
  • 1000 g Hexadecylphosphocholin, 584 g Lactose, 345 g mikrokristalline Cellulose, 50 g Talk, 15 g feinteiliges Siliciumdioxid und 6 g Magnesiumstearat wurden gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren vermengt.
  • Die so erhaltene Füllmischung wird auf bekannte Weise in 200-mg- Portionen in Hartgelatinekapseln mit einem Gewicht von 76 mg gefüllt, wofür man eine geeignete Einkapselmaschine verwendet.
  • Jede der so erhaltenen Kapseln (Gesamtgewicht: 276 mg) enthält 100 mg Hexadecylphosphocholin. Das Verhältnis von Hexadecylphosphocholin : Fließmittel : Füllstoffe in der Füllmischung beträgt 1 : 0,07 : 0,9 (Gew.- Teile).
    • Beispiel 3 Hartgelatinekapsel (Inhalt: 250 mg Miltefosin)
  • 250 g Hexadecylphosphocholin, 80 g Lactose, 50 g mikrokristalline Cellulose, 5 g Talk, 5 g feinteiliges Siliciumdioxid und 15 g Magnesiumstearat wurden gemäß Beispiel 1 vermengt. Die so erhaltene Füllmischung wird auf bekannte Weise in 405-mg-Portionen in Hartgelatinekapseln mit einem Gewicht von 97 mg gefüllt, wofür man eine geeignete Einkapselmaschine verwendet.
  • Jede der so erhaltenen Kapseln hat ein Gesamtgewicht von 502 mg und enthält 250 mg Hexadecylphosphocholin. Das Verhältnis von Hexadecylphosphocholin : Fließmittel : Füllstoffe in der Füllmischung beträgt 1 : 0,1 : 0,52 (Gew.-Teile).
    • Beispiel 4 Tabletten (Inhalt: 250 mg Hexadecylphosphocholin)
  • 50 g Hexadecylphosphocholin, 24,25 g mikrokristalline Cellulose und 22,00 g wasserfreies Dicalciumphosphat werden gesiebt und vermengt. 3,75 g Magnesiumstearat werden gesiebt und zu dem Gemisch gegeben. Die Mischung wird dann nochmals durchmischt. Das so erhaltene Gemisch wird dann zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 500 mg verpreßt. Die Tabletten enthalten jeweils 250 mg Hexadecylphosphocholin.
  • Das Verhältnis von Hexadecylphosphocholin : Fließmittel/Tensid : Füllstoffe in der Tablette beträgt 1 : 0,07 : 0,925 (Gew.-Teile).
    • Beispiel 5 Tabletten (Inhalt: 30 mg Hexadecylphosphocholin)
  • 23 g Hexadecylphosphocholin, 23 g mikrokristalline Cellulose und 52 g sprühgetrocknete Lactose werden gesiebt und vermengt. 1 g kolloidales Siliciumdioxid und 1 g Magnesiumstearat werden zugegeben. Die Mischung wird dann nochmals durchmischt.
  • Das so erhaltene Gemisch wird dann zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 130,5 mg verpreßt. Die Tabletten enthalten jeweils 30 mg Hexadecylphosphocholin.
  • Das Verhältnis von Hexadecylphosphocholin : Fließmittel/Tensid : Füllstoffe in der Tablette beträgt 1 : 0,087 : 0,31 (Gew.-Teile).
    • Beispiel 6 Brausetabletten und Brausemischung (Gehalt an Hexadecylphosphocholin: 250 mg)
  • 1700 g granulöses Natriumhydrogencarbonat werden in einem Ofen 60 min lang auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das umgewandelte Hydrogencarbonat mit 160 g granulösem monobasischen Calciumphosphat, 1030 g granulöser wasserfreier Zitronensäure, 100 g Talk und 50 g Magnesiumstearat gemischt. Die so erhaltene Mischung wird mit 300 g Hexadecylphosphocholin versetzt und 10 min lang durchmengt.
  • Die so erhaltene Brausemischung wird zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 278 mg verpreßt. Die Brausetabletten enthalten jeweils 250 mg Hexadecylphosphocholin.
  • Das Verhältnis von Hexadecylphosphocholin : Fließmittel/Tensid : Füllstoffe in der Tablette beträgt 1 : 0,50 : 0,53 (Gew.-Teile).
  • Alternativ dazu kann man jeweils 278 mg der Brausemischung in ein Sachet füllen, wodurch man eine Brausemischung erhält.
    • Beispiel 7 Brausetabletten und Brausemischung (Gehalt: 50 mg Hexadecylphosphocholin)
  • 1600 g granulöses Natriumhydrogencarbonat werden in einem Ofen 60 min lang auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das umgewandelte Hydrogencarbonat mit 150 g granulösem monobasischen Calciumphosphat, 900 g granulöser wasserfreier Zitronensäure, 80 g Talk und 30 g Magnesiumstearat gemischt. Die so erhaltene Mischung wird mit 200 g Hexadecylphosphocholin versetzt und 10 min lang durchmengt.
  • Die so erhaltene Mischung wird zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 740 mg verpreßt. Die Brausetabletten enthalten jeweils 50 mg Hexadecylphosphocholin.
  • Das Verhältnis von Hexadecylphosphocholin : Fließmittel/Tensid : Füllstoffe in der Tablette beträgt 1 : 0,55 : 0,75 (Gew.-Teile).
  • Alternativ dazu kann man jeweils 740 mg der Brausemischung in ein Sachet füllen, wodurch man eine Brausemischung erhält.
    • Beispiel 8 Trinkmischung (Sachets) (Inhalt: 50 mg Hexadecylphosphocholin)
  • 5 g Hexadecylphosphocholin, 308 g Lactose, 280 g mikrokristalline Cellulose, 5 g Saccharin und 2 g kolloidales Siliciumdioxid werden vermengt. Die Mischung wird in Sachets gefüllt. Die Sachets wiegen jeweils 6 g und enthalten 50 mg Hexadecylphosphocholin.
  • Das Verhältnis von Hexadecylphosphocholin : Fließmittel/Tensid : Füllstoffe in der Mischung beträgt 1 : 0,4 : 117,5 (Gew.-Teile).
    • Beispiel 9 Trinkmischung (Sachets) (Inhalt: 200 mg Hexadecylphosphocholin)
  • 20 g Hexadecylphosphocholin, 306 g Lactose, 403 g mikrokristalline Cellulose, 5 g Saccharin und 6 g kolloidales Siliciumdioxid werden vermengt. Die Mischung wird in Sachets gefüllt. Die Sachets wiegen jeweils 7,4 g und enthalten 200 mg Hexadecylphosphocholin.
  • Das Verhältnis von Hexadecylphosphocholin : Fließmittel/Tensid : Füllstoffe in der Mischung beträgt 1 : 0,3 : 35,5 (Gew.-Teile).
  • Die Beispiele können anstelle des Wirkstoffes Miltefosin auch Perifosin enthalten.

Claims (16)

1. Verwendung von Alkylphosphocholinen zur Herstellung eines Arzneimittels zur präventiven Behandlung von Protozoenerkrankungen in Menschen.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, bei der man über einen Zeitraum von 2 Wochen bis 6 Monaten, vorzugsweise über die Dauer des Infektionsrisikos Gesamttagesdosen im Bereich von 10 bis 250 mg Alkylphosphocholin-Wirkstoff oral verabreicht.
3. Verwendung nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass Hexadecylphosphocholin (Miltefosin) bzw. Octadecyl-(1,1,-dimethylpiperidinio-4-yl)-phosphat (Perifosin) zur Herstellung eines Arzneimittels zur präventiven Behandlung von insbesondere Leishmaniase in Menschen durch orale Verabreichung eingesetzt wird und über einen Zeitraum von 2 Wochen bis 6 Monaten, vorzugsweise über die Dauer des Infektionsrisikos Gesamttagesdosen im Bereich von 10 bis 250 mg Miltefosin- bzw. Perifosin-Wirkstoff oral verabreicht werden.
4. Verwendung nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Gesamttagesdosis etwa 20 bis etwa 150 mg Miltefosin- bzw. Perifosin-Wirkstoff beträgt.
5. Verwendung nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Gesamttagesdosis etwa 30-100 mg Miltefosin- bzw. Perifosin- Wirkstoff beträgt.
6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die orale Verabreichung ein-, zwei- oder dreimal täglich mit Gesamttagesdosen von 50, 100 bzw. 150 mg Miltefosin- bzw. Perifosin-Wirkstoff erfolgt.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß mehrfache tägliche Dosen in gleichen Portionen (z. B. 100 mg Wirkstoff/Tag = 2 × 50 mg Wirkstoff/Tag, 150 mg Wirkstoff/Tag = 3 × 50 mg Wirkstoff/Tag) verabreicht werden.
8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, gekennzeichnet durch eine Initialdosis, gefolgt von Erhaltungsdosen, wobei vorteilhaft die Initialdosis 100 mg Wirkstoff oder mehr und die Erhaltungsdosen 30 mg Wirkstoff aufweisen.
9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Leishmaniase um viszerale, mucokutane und/oder kutane Leishmaniase handelt.
10. Verwendung von Alkylphosphcholin, insbesondere Hexadecylphosphocholin (Miltefosin) bzw. Octadecyl-(1,1-dimethylpiperidinio-4-yl)-phosphat (Perifosin) zur Herstellung eines Medikaments zur präventiven Behandlung von Protozoenerkrankungen, insbesondere Leishmaniase in vom Menschen verschiedenen Säugetieren durch orale Verabreichung, bei der man Gesamttagesdosen im Bereich von 0,5 bis 15 mg Miltefosin-Wirkstoff pro kg Körpergewicht des Säugetieres (mg Wirkstoff/kg) verabreicht.
11. Verwendung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Initialgesamteinzeldosis (Aufsättigungsdosis) im Bereich von 3-15 mg Wirkstoff/kg und die anschließenden Gesamttagesdosen (Erhaltungsdosen) im Bereich von 1-10 mg Wirkstoff/kg liegen.
12. Verwendung nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Aufsättigungsdosis im Bereich von 5-10 mg Wirkstoff/kg liegt.
13. Verwendung nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Erhaltungsdosis im Bereich von 3-5 mg Wirkstoff/kg liegt.
14. Verwendung nach einem der Ansprüche 10 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß die orale Verabreichung über einen Zeitraum von 2 Wochen bis 6 Monaten, vorteilhaft über die Dauer des Infektionsrisikos erfolgt.
15. Verwendung nach einem der Ansprüche 10 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Leishmaniase um viszerale, mucokutane und/oder kutane Leishmaniase handelt.
16. Pharmazeutische Kombination für die präventive Behandlung von Protozoenerkrankungen, insbesondere Leishmaniase in Säugetieren, enthaltend eine Alkylphosphocholin, insbesondere Hexadecylphosphocholin (Miltefosin) bzw. Octadecyl-(1,1,-dimethylpiperidinio-4-yl)-phosphat (Perifosin) enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung, ein Antiemetikum und/oder ein Antidiarrhoikum, wobei die Alkylphosphocholin, insbesondere Hexadecylphosphocholin (Miltefosin) bzw. Octadecyl-(1,1-dimethylpiperidinio-4-yl)-phosphat (Perifosin) enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung, das Antiemetikum und/oder das Antidiarrhoikum entweder zusammen oder unabhängig voneinander verabreicht werden können.
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