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DE69833684T2 - Antioxidierende stabilisierungssysteme für pharmazeutische formulierungen - Google Patents

Antioxidierende stabilisierungssysteme für pharmazeutische formulierungen Download PDF

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DE69833684T2
DE69833684T2 DE69833684T DE69833684T DE69833684T2 DE 69833684 T2 DE69833684 T2 DE 69833684T2 DE 69833684 T DE69833684 T DE 69833684T DE 69833684 T DE69833684 T DE 69833684T DE 69833684 T2 DE69833684 T2 DE 69833684T2
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DE
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acid
alkyl
hydrogen
alkylthio
alkoxy
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C. Philip Toms River LANG
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Shire US Inc
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Roberts Laboratories Inc
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Publication date
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system

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  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ganz allgemein pharmazeutische Formulierungen und insbesondere ein antioxidierendes Stabilisatorsystem für Isoxazol-Derivate enthaltende, pharmazeutische Formulierungen, die zur Behandlung des Reizdarmsyndroms (IBS) verwendet werden.
  • Beschreibung des Stands der Technik
  • Pharmazeutische Formulierungen werden unter Verwendung von Materialien, wie Antibiotika, Antacida, Wirkstoffe und Vitamine hergestellt und werden in verschiedenen Formen, einschließlich Tabletten, Kapseln, Salben, Flüssigkeiten usw. zubereitet. Bei jeder pharmazeutischen Formulierung ist jedoch die Stabilität des Wirkstoffs eine vorrangige Aufgabe. Stabilität hängt im Allgemeinen mit einem Verlust an Wirksamkeit zusammen, aber der Verlust an Wirksamkeit kann außerdem mit der Bildung von gesundheitsgefährdenden Nebenprodukten einhergehen.
  • Das Reizdarmsyndrom (IBS) ist eine motorische Störung, die sich aus verändertem Darmverhalten, Abdominalschmerz und dem Fehlen einer nachweisbaren Pathologie zusammensetzt. IBS wird anhand seiner Symptome, die durch psychologische Faktoren und anstrengende Lebenssituationen merklich beeinflusst werden, erkannt.
  • IBS ist eine der am häufigsten vorkommenden gastrointestinalen Störungen. Zwischen 20 und 50 % der in gastrointestinale Kliniken überwiesenen Patienten leiden an IBS. Symptome von IBS treten bei etwa 14 % von ansonsten scheinbar gesunden Menschen auf. Es ist eine der am wenigsten verstandenen Krankheiten, zum Teil, weil es keine Krankheit sondern ein Syndrom ist, das sich aus einer Anzahl an Leiden mit ähnlichen Erscheinungsformen zusammensetzt. Die Hauptsymptome von IBS (verändertes Darmverhalten, Abdominalschmerz und Blähung) sind Erscheinungsformen der erhöhten Motilität im Darm und Hypersekretion von Magensäure.
  • Die übliche Behandlung von IBS umfasst pharmazeutische Formulierungen, die Verbindungen enthalten, die sowohl direkt wirkende 5-HT1A-Agonisten als auch selektive Mittel auf den cholinergen M1-Rezeptor sind. Da diese zwei Charakteristika für eine Normalisierung des Darmverhaltens und Nachlassen des Abdominalschmerzes und der Bauchblähung bei IBS wichtig sind, bewirken Mittel mit dieser Wirkungskombination eine Normalisierung der gastrointestinalen Motilität und sind zur Behandlung von IBS-Erkrankungen geeignet.
  • Das U.S.-Patent 5,434,174, auf das wird hiermit in vollem Umfang Bezug genommen wird, beschreibt pharmazeutische Formulierungen und ein Verfahren zur Behandlung von IBS in Säugern, einschließlich Menschen. Das Verfahren umfasst die Verabreichung einer wirksamen Dosis einer Verbindung der Formel I
    Figure 00020001
    worin:
    R für Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, Allyl oder
    Figure 00020002
    steht;
    R1 für Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, Allyl oder
    Figure 00020003
    oder -(CH2)n-X steht;
    n für 1 bis 5 steht;
    X für gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, wobei das substituierte Phenyl einen oder zwei unter C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, C1-C3-Alkylthio, Halogen, NO2 und CN ausgewählten Substituenten aufweist, oder X für C1-C3-Alkoxy oder C1-C3-Alkylthio steht;
    R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, C1-C3-Alkylthio, Halogen, CN oder Phenyl stehen; oder zusammen für -(CH2)p- stehen;
    p für 3 bis 6 steht;
    Y für -CH2-, -O-, -SOm-steht;
    m für 0, 1 oder 2 steht;
    oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes oder Solvats davon an einen Säuger, der einer IBS-Behandlung bedarf.
  • Das '174-Patent beschreibt auch für die Behandlung von IBS adaptierte pharmazeutische Formulierungen, die eine Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten dafür enthalten.
  • Leider sind pharmazeutische Formulierungen, die unter Verwendung von der Verbindung I entsprechenden Materialien und anderen Materialien mit oxidierbaren Gruppen hergestellt werden, während der Lagerung relativ instabil und verlieren ihre Wirksamkeit im Laufe der Zeit. Dies ist natürlich inakzeptabel und pharmazeutische Formulierungen mit erhöhter Lagerstabilität sind sehr erwünscht.
  • Die US-A-5691352 beschreibt die Stabilisierung von Terfenadin mitels einer α-Hydroxycarbonsäure und die US-A-5077069 beschreibt die Stabilisierung von Menhadenöl durch Verwendung einer Zusammensetzung, die Tocopherole, Ascorbinsäure, Citronensäure und Phospholipide enthält. Die GB-A-679192, GB-A-682205, J. Agric. Food Chem, 1997, 45, 2884–2889, Fett Wissenschaft Technologie, 1995, 97(9), 355–358 und Cereal Chemistry, 1993, 70(5), 562–567 beschreiben jeweils die Stabilisierung von verschiedenen Lebensmitteln und Lebensmittelextrakten mittels Antioxidantien und/oder Säuren.
  • Angesichts der Probleme und Unzulänglichkeiten des Stands der Technik ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung einer chemisch stabilen pharmazeutischen Zusammensetzung, die therapeutisch wirksame Mengen an Materialien, die einer Verbindung der Formel I entsprechen, enthält.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer chemisch stabilen pharmazeutischen Zusammensetzung, die therapeutisch wirksame Mengen an Materialien, die einer Verbindung der Formel I entsprechen, enthalten zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung des Reizdarmsyndroms.
  • Weitere Aufgaben und Vorteile der vorliegenden Erfindung sind ohne Weiteres aus der nachfolgenden Beschreibung ersichtlich.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Die obigen und weitere Aufgaben und Vorteile, die für den Fachmann ersichtlich sind, werden in der vorliegenden Erfindung gelöst bzw. erzielt, die in einem ersten Gegenstand auf eine chemisch stabile pharmazeutische Zusammensetzung gerichtet ist, umfassend ein Stabilisatorsystem, das eine unter Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Citronensäure ausgewählte organische Carbonsäure und ein unter Ascorbinsäure, Ascorbylpalmitat, butyliertem Hydroxyanisol, butyliertem Hydroxytoluol (BHT), Propylgallat und alpha-Tocopherol ausgewähltes Antioxidans oder Gemisch von Antioxidantien umfasst, und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I
    Figure 00030001
    worin:
    R Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, Allyl oder
    Figure 00030002
    ist;
    R1 Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, Allyl oder
    Figure 00030003
    oder -(CH2)n-X ist;
    n 1 bis 5 ist;
    X gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist, wobei das substituierte Phenyl einen oder zwei unter C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, C1-C3-Alkylthio, Halogen, NO2 und CN ausgewählte Substituenten aufweist, oder X C1-C3-Alkoxy oder C1-C3-Alkylthio ist;
    R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, C1-C3-Alkylthio, Halogen, CN oder Phenyl sind; oder zusammen -(CH2)P-sind;
    p 3 bis 6 ist;
    Y -CH2-, -O-, -SOm-ist; und
    m 0,1 oder 2 ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz oder Solvat davon.
  • In einem weiteren Gegenstand der Erfindung betrifft die Erfindung die Verwendung eines Stabilisatorsystems, das eine unter Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Citronensäure ausgewählte organische Carbonsäure und ein unter Ascorbinsäure, Ascorbylpalmitat, butyliertem Hydroxyanisol, butyliertem Hydroxytoluol (BHT), Propylgallat und alpha-Tocopherol ausgewähltes Antioxidans oder Gemisch von Antioxidantien umfasst, und einer therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I
    Figure 00040001
    worin:
    R Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, Allyl oder
    Figure 00040002
    ist;
    R1 Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, Allyl oder
    Figure 00040003
    oder -(CH2)n-X ist;
    n 1 bis 5 ist;
    X gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist, wobei das substituierte Phenyl einen oder zwei unter C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, C1-C3-Alkylthio, Halogen, NO2 und CN ausgewählte Substituenten aufweist, oder X C1-C3-Alkoxy oder C1-C3-Alkylthio ist;
    R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, C1-C3-Alkylthio, Halogen, CN oder Phenyl sind; oder zusammen -(CH2)P-sind;
    p 3 bis 6 ist;
    Y -CH2-, -O-, -SOm- ist; und
    m 0, 1 oder 2 ist;
    oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes oder Solvats davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung des Reizdarmsyndroms.
  • Das organische Carbonsäurematerial ist unter Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Citronensäure ausgewählt. Die organische Carbonsäure wird mit einem unter Ascorbinsäure, Ascorbylpalmitat, butyliertem Hydroxyanisol, butyliertem Hydroxytoluol (BHT), Propylgallat und α-Tocopherol ausgewähltem Antioxidans vermischt. Ein einzelnes Antioxidans kann mit dem Carbonsäurematerial verwendet werden, aber vorzugsweise wird ein Gemisch von Antiooxidantien, wie Ascorbinsäure und Ascorbylpalmitat und BHT in Beimischung mit der Carbonsäure verwendet. Die pharmazeutischen Formulierungen können pharmazeutisch akzeptable Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipienten enthalten, wie im Stand der Technik bekannt.
  • Art(en) zur Durchführung der Erfindung
  • Die in Formel I verwendeten allgemeinen chemischen Begriffe haben ihre übliche Bedeutung. Zum Beispiel steht der Begriff "Alkyl" für eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffen. C1-C3-Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl und Isopropyl;
    Figure 00050001
    Halogen steht für Brom, Chlor, Fluor oder Iod.
  • Gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet einen Phenylring, der einen oder zwei Substituenten aus der folgenden Auflistung aufweisen kann: C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, C1-C3-Alkylthio, Halogen, NO2 und CN.
  • Wie zuvor hierin erwähnt umfassen brauchbare Verbindungen zur Ausübung des erfindungsgemäßen Verfahrens pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze der durch die obige Formel I definierten Verbindungen. Da diese Verbindungen Amine sind, sind sie von Natur aus basisch und reagieren folglich mit vielen anorganischen und organischen Säuren unter Bildung pharmazeutisch akzeptabler Säureadditionssalze. Da die freien Amine dieser Verbindungen bei Raumtemperatur üblicherweise Öle sind, wandelt man die freien Amine vorzugsweise in ihre entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze für eine leichtere Handhabung und Verabreichung um, da letztere bei Raumtemperatur üblicherweise fest sind. Normalerweise zur Bildung solcher Salze verwendete Säuren sind anorganische Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen, und organische Säuren wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure, p-Bromphenylsulfonsäure, Kohlensäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Essigsäure und dergleichen. Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Salze sind somit das Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Acetat und dergleichen wie beschrieben in dem U.S.-Patent Nr. 5,434,174, supra. Bevorzugte pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze sind solche, die mit Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure gebildet werden, und solche, die mit organischen Säuren wie Maleinsäure gebildet werden.
  • Außerdem können einige dieser Salze Solvate mit Wasser oder organischen Lösungsmitteln wie Ethanol bilden. Solche Solvate fallen ebenfalls in den Umfang der vorliegenden Erfindung.
  • Die Verbindungen der Formel I eignen sich zur Behandlung von IBS aufgrund ihrer einzigartigen Fähigkeit, die Funktion sowohl von 5-HT1A- als auch von muscarinergen-(M1)-Rezeptoren in Säugern zu modulieren. Bevorzugten Klassen der Formel I sind solche, worin
    • a) R für C1-C3-Alkyl oder
      Figure 00060001
    • b) R1 für C1-C3-Alkyl oder
      Figure 00060002
    • c) R1 für Propyl steht;
    • d) R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl sind;
    • e) R2 und R3 zusammen -(CH)P sind, worin p für 3 bis 6 steht;
    • f) Y für O oder -(CH2)- steht.
  • Besonders bevorzugt sind solche Klassen der Formel I, worin
    • a) R und R1 für Propyl stehen;
    • b) R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl, vorzugsweise Wasserstoff, stehen; und
    • c) Y für CH2 steht.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind:
    • a) 8-(Isoxazol-5-yl)-2-di-n-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin; und
    • b) 8-(4-Methylisoxazol-5-yl)-2-dipropylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin;
    • c) 8-(3-Methylisoxazol-5-yl)2-dipropylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin; und
    • d) Säureadditionssalze davon.
  • Selbstverständlich können die obigen Klassen kombiniert werden, um weitere bevorzugte Klassen zu bilden.
  • Die Verbindungen der Formel I besitzen einen asymmetrischen Kohlenstoff, der in der folgenden Formel durch das mit einem Sternchen markierte Kohlenstoffatom dargestellt ist:
    Figure 00060003
    Daher kommt jede der Verbindungen als einzelne d- und I-Stereoisomere und auch als das racemische Gemisch der Isomere vor. Folglich umfassen die Verbindungen der vorliegen den Erfindung nicht nur die dI-Racemate sondern auch deren jeweiligen optisch aktiven d- und I-Isomere.
  • Die Verbindungen der Formel I können nach dem Fachmann bekannten Standardverfahren hergestellt werden und sind nach zahlreichen allgemeinen Reaktionen, wie in dem U.S.-Patent Nr. 5,434,174, supra, beschrieben, erhältlich.
  • Die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze der vorliegenden Erfindung werden üblicherweise durch Umsetzung einer Base der Formel I mit einer äquimolaren oder überschüssigen Menge an Säure hergestellt. Die Reaktanten werden im Allgemeinen in einem Lösungsmittel, in dem sie löslich sind, wie Diethylether oder Benzol, gemischt und üblicherweise fällt das Salz aus der Lösung innerhalb einer Stunde bis 10 Tagen aus und lässt sich durch Filtration isolieren.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch wirksame Menge", wie hierin verwendet, steht für eine Menge der Verbindung der Formel I, die sowohl an Serotonin 1A- als auch M1-Rezeptoren zu binden vermag. Die spezielle Dosis der verabreichten Verbindung der Formel I wird natürlich durch die besonderen Begleitumstände des Falls, einschließlich zum Beispiel der verabreichten Verbindung, dem Verabreichungsweg und dem zu behandelnden Zustand bestimmt. Eine typische Tagesdosis beträgt etwa 0,1 mg bis etwa 10 mg oder mehr des Wirkstoffs der Formel I. Eine bevorzugte Tagesdosis beträgt etwa 0,25 bis etwa 5 mg und ganz besonders bevorzugt etwa 0,5 bis etwa 3 mg.
  • Die Verbindungen der Formel I werden vorzugsweise vor der Verabreichung deshalb mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipienten formuliert. Die pharmazeutischen Formulierungen können nach bekannten Verfahren unter Verwendung bekannter und ohne weiteres erhältlicher Bestandteile zubereitet werden. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff üblicherweise mit einem Träger gemischt oder mit einem Träger verdünnt oder in einen Träger eingeschlossen, der als Kapsel, Sachet, Papier oder ein anderer Behälter vorliegen kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann er ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Exzipient oder Medium für den Wirkstoff fungiert. Somit können die Zusammensetzungen als Tabletten, Pillen, Pulver, Pastillen, Sachet, Cachet, Elixiere, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupe, Aerosole (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium), Salben, die beispielsweise bis zu 10 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten, Weich- und Hartgelatinekapseln, Suppositarien, sterile injiziierbare Lösungen, steril verpackte Pulver und dergleichen vorliegen.
  • Beispiele für geeignete Träger, Exzipienten und Verdünnungsmittel sind Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken wie Maisstärke, Gummi arabicum, Calciumsilikat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Wasser, Sirup, Methylcellulose, Methylhydroxybenzoate, Propylhydroxybenzoate, Talkum, Magnesiumstearat und Mineralöl. Die Formulierung kann zusätzlich Gleitmittel, Netzmittel, emulgierende Mittel, Suspendiermittel, Konservierungsmittel, Süßungsmittel, Geschmacksstoffe und dergleichen enthalten. Die erfin dungsgemäßen Zusammensetzungen können so formuliert werden, dass durch Verwendung bekannter Formulierungsverfahren eine rasche, andauernde oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach Verabreichung an den Patienten bereitgestellt wird.
  • Die den Wirkstoff der Formel I enthaltenen Zusammensetzungen sind vorzugsweise in einer Einheitsdosierungsform formuliert, wobei jede Dosierung im Allgemeinen bis zu etwa 500 mg und vorzugsweise bis etwa 200 mg und ganz besonders bevorzugt bis zu etwa 100 mg enthält. Der Begriff "Einheitsdosierungsform" bezeichnet physikalisch diskrete Einheiten, die als einheitliche Dosierungen für humane Patienten und andere Säuger geeignet sind, wie eine Tablette, wobei jede Einheit eine vorbestimmte, zur Erzeugung des gewünschten therapeutischen Effektes berechnete Menge an Wirkstoff zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger enthält.
  • Die Erfindung ist auf die Stabilität von Verbindungen, die der Formel I entsprechen, gerichtet, wobei man fand, dass Oxidation den größten Anteil an der Zersetzung des Materials hervorruft. Der Isoxazolring- und der Aminomolekülteil, z. B. Dipropylamino, sind vermutlich bei der Oxidation die Angriffsziele und das Stabilisatorsystem in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung stellt bei dieser Art und anderen derartigen oxidierbaren Gruppen ein effektives Stabilisatorsystem bereit.
  • Das Stabilisatorsystem in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung umfasst eine Beimengung einer unter Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Citronensäure ausgewählten organischen Carbonsäure und ein unter Ascorbinsäure, Ascorbylpalmitat, butyliertem Hydroxyanisol, butyliertem Hydroxytoluol (BHT), Propylgallat und alpha-Tocopherol ausgewähltes Antioxidans. Man kann ein Antioxidans als ein Material, üblicherweise eine organische Verbindung, definieren, das man einer Formulierung zufügt, um Oxidation, Verschlechterung, usw. der Bestandteile in der Formulierung, typischerweise des Wirkstoffs, zu verzögern.
  • Die organische Carbonsäure bewirkt, dass eine Oxidation/Zersetzung von Materialien, die der Formel I entsprechen, verhindert wird. Wenn Antioxidantien wie Ascorbinsäure und BHT in Beimengung mit der organischen Carbonsäure verwendet werden, so sorgen sie für erhöhte Stabilitätseffekte bei Verbindungen der Formel I wie nachfolgend gezeigt. Aufgrund ihrer gezeigten Wirksamkeit umfasst ein bevorzugtes Stabilisatorsystem Citronensäure, Ascorbinsäure und BHT.
  • Das eine organische Carbonsäure und ein Antioxidans enthaltende Stabilisatorsystem enthält im Allgemeinen mehr als 75 Gew.-% organische Carbonsäure, vorzugsweise 80 bis 95 Gew.-% und bis zu etwa 25 Gew.-% Antioxidans, vorzugsweise 5 bis 20 Gew.-%. Es ist bevorzugt, dass eine Beimengung von Antioxdantien in der Formulierung verwendet wird, aber ein einziges Antioxidans kann geeigneterweise mit der organischen Carbonsäure für bestimmte pharmazeutische Formulierungen verwendet werden.
  • Hinsichtlich der Verwendung als Stabilisatorsystem in einer pharmazeutischen Formulierung kann die Menge an Stabilisatorsystem in großem Umfang schwanken. Allgemein angege ben beträgt die Menge an Stabilisatorsystem in der Formulierungseinheitsdosis, bezogen auf das Gewicht des Wirkstoffs, etwa 50 bis 1000 % oder mehr, vorzugsweise 250 bis 600 %.
  • Verschiedene Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden nun unter Bezugnahme auf die folgenden speziellen Beispiele erläutert. Es versteht sich jedoch von selbst, dass diese Beispiele nur der Erläuterung dienen und die vorliegende Erfindung in keinster Weise dadurch einschränken sollen. Alle Teile und Prozente sind in Gewicht, Temperaturen in Grad Celsius angegeben, sofern nichts Gegenteiliges vermerkt ist.
  • Typische Formulierungen sind beispielsweise wie folgt: Tabelle 1
    Figure 00090001
    • * R und R1 sind Propyl; R2 und R3 sind Wasserstoff und Y ist CH2 und die Verbindung liegt als HCl-Salz vor.
  • Die obigen Formulierungen werden nach dem folgenden Verfahren zu Tabletten verarbeitet.
    • 1. Man lässt die mikrokristalline Cellulose, Citronensäure, Maisstärke und/oder Mannit durch eine Mühle mit einem geeigneten Sieb laufen und überführt in einen High-Shear-Granulator.
    • 2. Man löst die Verbindung der Formel I in gereinigtem Wasser auf (Menge muss bestimmt werden).
    • 3. Man gibt die Lösung aus Schritt 2 zu den Bestandteilen in den Granulator und mischt, bis eine gleichmäßige, feuchte Granulierung erhalten wird.
    • 4. Man überführt die Granulierung in einen Wirbelschichttrockner und lässt trocknen. Man zeichnet die Trocknungsbedingungen auf und bestimmt den Feuchtigkeitsgehalt.
    • 5. Man überführt die getrocknete Granulierung in einen geeigneten Mischer.
    • 6. Man lässt die Ascorbinsäure, BHT und Stearinsäure durch die Mühle laufen, gibt in den Mischer und mischt 2 bis 3 Minuten.
    • 7. Man trägt die endgültige Granulierung in einem vortarierten Behälter aus und zeichnet das Gewicht auf.
    • 8. Man presst zu Tabletten von geeigneter Härte und Dicke.
  • Viele Formulierungen wurden zubereitet wie nachfolgend in Tabelle 2 gezeigt. Formulierungen wurden durch Zusammenmischen der Bestandteile in den nachfolgend angegebenen Mengen (in mg) zubereitet. Tabelle 2
    Figure 00100001
    • * R und R1 sind Propyl; R2 und R3 sind Wasserstoff und Y ist CH2 und die Verbindung liegt als HCl-Salz vor.
  • Die obigen Formulierungen wurden auf erhöhte Stabilität bei 40°C und 80 % relative Feuchtigkeit über die in der nachfolgenden Tabelle 3 angegebenen Zeiträumen untersucht.
  • Tabelle 3
    Figure 00110001
  • Ein sechsmonatiger Zeitraum unter diesen Bedingungen entspricht etwa 2 Jahren bei 25 °C und 60 % relativer Feuchtigkeit. Die Ergebnisse zeigen klar den positiven Effekt von Citronensäure in Beimengung mit den Antioxidantien Ascorbinsäure und BHT auf die Stabilität der obigen Formulierung.
  • Somit ist die Erfindung beschrieben und es folgen die Ansprüche.

Claims (5)

  1. Chemisch stabile pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein Stabilisatorsystem, das eine unter Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Citronensäure ausgewählte organische Carbonsäure und ein unter Ascorbinsäure, Ascorbylpalmitat, butyliertem Hydroxyanisol, butyliertem Hydroxytoluol (BHT), Propylgallat und α-Tocopherol ausgewähltes Antioxidans oder Gemisch von Antioxidantien umfasst, und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß Formel I
    Figure 00120001
    worin: R Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, Allyl oder
    Figure 00120002
    ist; R1 Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, Allyl oder
    Figure 00120003
    oder -(CH2)n-X ist; n 1 bis 5 ist; X gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist, wobei das substituierte Phenyl einen oder zwei unter C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, C1-C3-Alkylthio, Halogen, NO2, und CN ausgewählte Substituenten enthält, oder X C1-C3-Alkoxy oder C1-C3-Alkylthio ist; R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, C1-C3-Alkylthio, Halogen, CN oder Phenyl sind; oder zusammen -(CH2)p sind; p 3 bis 6 ist; Y -CH2-, -O-, -SOm ist; und m 0, 1 oder 2 ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz oder Solvat davon.
  2. Chemisch stabile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei R und R1 Propyl sind, Y -CH2- und R2 und R3 beide Wasserstoff sind; oder wobei R und R1 Propyl sind, Y -CH2- ist, R2 Methyl und R3 Wasserstoff ist; oder wobei R und R1 Propyl sind, Y -CH2- ist, R2 Wasserstoff ist und R3 Methyl ist.
  3. Chemisch stabile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Verbindung als HCl-Salz vorliegt.
  4. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die organische Carbonsäure Citronensäure ist und das Antioxidans oder Gemisch von Antioxidantien Ascorbinsäure und BHT sind.
  5. Verwendung eines Stabilisatorsystems, das eine unter Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Citronensäure ausgewählte organische Carbonsäure und ein unter Ascorbinsäure, Ascorbylpalmitat, butyliertem Hydroxyanisol, butyliertem Hydroxytoluol (BHT), Propylgallat und α-Tocopherol ausgewähltes Antioxidans oder Gemisch von Antioxidantien umfasst, und einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Formel I
    Figure 00130001
    worin: R Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, Allyl oder
    Figure 00130002
    ist; R1 Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, Allyl oder
    Figure 00130003
    oder -(CH2)n-X ist; n 1 bis 5 ist; X gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist, wobei das substituierte Phenyl einen oder zwei unter C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, C1-C3-Alkylthio, Halogen, NO2, und CN ausgewählte Substituenten enthält, oder X C1-C3-Alkoxy oder C1-C3-Alkylthio ist; R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, C1-C3-Alkylthio, Halogen, CN oder Phenyl sind; oder zusammen -(CH2)p-sind; p 3 bis 6 ist; Y -CH2-, -O-, -SOm- ist; und m 0,1 oder 2 ist; oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes oder Solvats davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung des Reizdarmsyndroms.
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