DE102006004804A1 - Verwendung von Alkandicarbonsäuren und Retinoiden zur Behandlung entzündlicher Hauterkrankungen - Google Patents

Abstract

Um eine weitere Therapiemöglichkeit für entzündliche Hautkrankheiten wie Psoriasis, atopischer Dermatitis, Akne vulgaris und Rosacea bereitzustellen, wird die Verwendung von mindestens einer α,ω-n-Alkandicarbonsäure mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen oder deren Ester und mindestens eines Retinoides zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates vorgeschlagen.

Description

• Die Erfindung betrifft die Verwendung von Alkandicarbonsäuren und Retinoiden zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates zur Behandlung entzündlicher Hautkrankheiten.
• Aus der DE 28 17 133 ist es bekannt, α,ω-n-Alkandicarbonsäuren mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen und deren Ester, die von Hautenzymen spaltbar sind, zur Behandlung von hyperpigmentären Dermatosen oder von Hauthyperpigmentationen einzusetzen. Weiterhin wird in der EP 0 336 880 A2 eine pharmazeutische Zusammensetzung beschrieben, die Azelainsäure enthält und die zur Behandlung von verschiedenen altersbedingten Veränderungen der Gesichtshaut verwendet wird. Auch die Anwendung der Azelainsäure gegen entzündliche Dermatosen, wie zum Beispiel Akne und Rosacea gehört für den Fachmann zum Stand der Technik.
• In der EP 0 443 413 B1 wird eine pharmazeutische Zusammensetzung zur antiphotoalternden und depigmentierenden Hautbehandlung offenbart, die als Wirkstoffe Azelainsäure und Tretinoinsäure enthält. Eine Verwendung dieser Wirkstoffkombination für anti-inflammatorische Zwecke wird nicht beschrieben.
• Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine weitere Therapiemöglichkeit für entzündliche Hautkrankheiten wie Psoriasis, atopischer Dermatitis, Akne vulgaris und Rosacea bzw. ein entsprechendes pharmazeutisches Präparat bereitzu-stellen.
• Diese Aufgabe wird durch die Merkmale des Anspruch 1 gelöst.
• Erfindungsgemäß ist die Verwendung von
• – mindestens einer α,ω-n-Alkandicarbonsäure mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen oder deren Ester und
• – mindestens einem Retinoid
zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates zur Therapie von entzündlichen Hautkrankheiten vorgesehen.
• Bevorzugt sind α,ω-n-Alkandicarbonsäuren oder deren Ester, die aus der folgenden Gruppe ausgewählt sind:
  Pimelinsäure, Suberinsäure, Azelainsäure, Sebacinsäure, 1,9-Nonandicarbonsäure, 1,10-Decandicarbonsäure und 1,11-Undecandicarbonsäure.
• Mehr bevorzugt ist Azelainsäure oder deren Ester und am meisten bevorzugt ist Azelainsäure.
• Als Estergruppen können Alkylgruppen von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen unabhängig voneinander an der α- und der ω-Position eingesetzt werden. Alkylgruppen können Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder Pentyl in gerader oder verzweigter Form sein.
• Bevorzugt sind Retinoide aus nachfolgender Gruppe:
  Tretionin, Isotretionin, Motretinid, Etretinat, Adapalen, Bexaroten und Tazaroten.
• Mehr bevorzugt sind Tretionin und Isotretionin und am meisten bevorzugt ist Tretionin.
• Ein erfindungsgemäßes pharmazeutisches Präparat bzw. die erfindungsgemäße Verwendung der genannten Wirkstoffe ist besonders geeignet bei nachstehend beschriebenen Hauterkrankungen, die entzündliche Anteile aufweisen:
• – Rosacea ist eine initial chronisch hyperämische (Rosacea I), später chronisch entzündliche (Rosacea II und III) Krankheit des Gesichts. Sie ist auf erhöhte vaskuläre Reaktionen sowie entzündliche Prozesse mit Einwanderung von Leukozyten und Freisetzung entzündlicher Mediatoren zurückzuführen. Sie zeichnet sich aus durch ein persistierendes Erythem mit akuten Entzündungs-phasen unter Ausbildung von Ödemen, Papeln und Pusteln. Die erfolgreiche Behandlung der Rosacea ist schwierig. Die erfindungsgemäße Zusammen-setzung ist geeignet, einen günstigen Effekt sowohl auf die entzündliche Komponente (Papeln und Pusteln) als auch auf die vaskulare Komponente der Rosacea (Erythem und Teleangiektasien) auszuüben.
• – Akne ist eine Anomalie der Talgdrüsen mit entzündlichen Papeln, Pusteln und Zysten und mit nicht – entzündlichen Mitessern. Sie befällt in den meisten Fällen Jugendliche und junge Erwachsene. Die erfindungsgemäße Zusam-mensetzung ist geeignet, insgesamt einen günstigen Effekt auf Akne auszuüben, wobei ein deutlicher Rückgang der Papeln, Pusteln und Zysten zu verzeichnen ist.
• – Psoriasis ist eine entzündliche, chronische, hyperproliferative Hautkrankheit. Die Läsionen sind scharf abgegrenzte, dicke, erythematose Flecken mit üppiger weißer Schuppung. Üblicher Weise werden die Ellbogen, die Knie, die Kopfhaut, die Genitalien und die Gesäßfalten befallen. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist insbesondere geeignet, einen günstigen Effekt auf die entzündlichen Läsionen auszuüben.
• – atopische Dermatitis/Neurodermitis ist eine Hauterkrankung mit Symptomen, die im wesentlichen denen anderer Ekzeme gleichen, wobei entzündliche Hautveränderungen wie Rötung, Schuppung, Bläschen, Papeln, und Knötchen, begleitet von meist quälendem Juckreiz die wesentlichsten Kriterien sind. Charakteristisch ist zudem eine sehr trockene Haut. Die erfindungs-gemäße Verwendung der Wirkstoffe wirkt insbesondere auf die entzündlichen Anteile der Erkrankung.
• Die erfindungsgemäße Verwendung der oben genannten Wirkstoffe in Kombination zeigt bei der Therapie von entzündlichen Hautkrankheiten, wie schon voranstehend für einzelne Krankheitsbilder kurz dargestellt, für den einschlägigen Fachmann überraschend eine signifikante therapeutische Effektivität, die deutlich über der der beiden Einzelsubstanzen liegt.
• Untersuchungsergebnisse, die eine additive oder synergistische Wirkung einer Kombinationstherapie erwarten ließen, sind bisher nicht bekannt.
• Der Nachweis der Wirksamkeit der Wirkstoffkombination bei entzündlichen Hautkrankheiten erfolgte anhand eines weit verbreiteten Modells zur pharmakologischen Evaluierung des anti-inflammatorischen Potentials von topisch oder systemisch applizierten Testsubstanzen. Dazu wird eine entzündliche Reaktion, d.h. eine irritative Kontaktdermatitis an den Ohren von Mäusen mittels Crotonöl hervorgerufen und die Testsubstanz appliziert. Dieser Test wird nachstehend im Rahmen der Beispiele näher erläutert.
• Die erfindungsgemäße Verwendung umfasst prophylaktische und therapeutische Maßnahmen. Die Bestandteile des zur erfindungsgemäßen Verwendung herzustellenden pharmazeutischen Präparates können zeitgleich und/oder räumlich in einer Dosierung verabreicht werden, weiterhin können sie körperlich und/oder zeitlich getrennt voneinander appliziert werden.
• Für therapeutische Wirkungen ist die geeignete Dosis unterschiedlich und hängt beispielsweise von der Konzentration der Einzelelemente in dem pharmazeutischen Präparat, dem Wirt, der Art der Verabreichung und der Art und der Schwere der zu behandelnden Zustände ab.
• Bevorzugte Konzentrationen der α,ω-n-Alkandicarbonsäuren, insbesondere der Azelainsäure, liegen in dem Bereich 2 bis 40 % (Gewichtsprozent), mehr bevorzugt 5 bis 30 % und am meisten bevorzugt 10–20 %.
• Bevorzugt ist eine Konzentration an Retinoiden, insbesondere Tretionin von 0,005 % bis 0,2 % (Gewichtsprozent), mehr bevorzugt von 0,025 % bis 0,1 %, und am meisten bevorzugt 0,04 % bis 0,06 %.
• Das zur erfindungsgemäßen Verwendung hergestellte pharmazeutische Präparat kann mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen und/oder Trägersubstanzen nach an sich bekannten Methoden zu den üblichen topischen Applikationsformen verarbeitet werden. Bevorzugt ist eine erfindungsgemäße Zusammensetzung zusammen mit mindestens einem physiologisch verträg-lichen, pharmakologischen Hilfsstoff oder Trägerstoff. Pharmakologische Hilfsstoffe und Trägerstoffe sind in Remington's Pharmaceutical Science, 15^th ed. Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania (1980) beschrieben.
• Das pharmazeutische Präparat kann bei topischer Behandlung auf jedem üblichen Weg verabreicht werden, indem die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie zum Beispiel Lösungen, Lotionen, Creme, Salben, Pasten oder Gel überführt werden. Das Gel ist bei Akne und Rosacea bevorzugt. Die Lotionen, Cremes, Salben und Gele können in konventioneller Weise unter Verwendung konventioneller Emulgatoren hergestellt werden. (Kirk Othmer: Enzyclopedia of Chemical Technology, 3. Auflage, 1979, John Wiley & Sons, New York, Vol. 8, Seiten 900–930).
• Dem pharmazeutischen Präparat können zudem keratolytische Mittel, wie zum Beispiel Salizylsäure, Vitamin-A-Säure, Resorcin, Phenol, Cresol und dergleichen, zugesetzt werden.
• Als hydrophile und/oder lipophile Zusätze können Feuchthaltefaktoren (Hydrokomplexe), wie zum Beispiel Propylenglykol, Glycerin, Polyethylenglykole oder Aminosäuregemische, Puroba-Oil (=Jojoba-Öl), Vitamine, vorzugsweise Vitamin A und E, Vitalkomplexe (wie zum Beispiel Plazentaextrakte), Enzyme, Kräuterauszüge (wie zum Beispiel Hammamelis Extrakt oder Kamillenextrakt) oder Proteine (wie zum Beispiel Collagen) eingesetzt werden. Als ölige Phase oder als Fettphase in der Öl/Wasser-Emulsion eignen sich Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Squalen, Vaseline, Paraffine oder Stearin, oder Wachse, wie zum Beispiel Bienenwachs. Geeignete Öl/Wasser-Emulgatoren sind beispiels-weise Stearylalkohol, Polyoxyäthylenstearate (wie zum Beispiel MYRJ^®, Komplexemulgatoren (wie zum Beispiel Amphoterin^® und Sorbitanfettsäureester (wie zum Beispiel Tween 80^®) oder Carboxyvinylpolymerisate (wie zum Beispiel Carbopol^®. Die wässrige Phase kann zusätzlich noch Puffersubstanzen, wie zum Beispiel das Dinatriumsalz der Äthylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure und Konservierungsmittel, wie Benzoesäure, Chlorquinaldol, Parabene oder Benzalkoniumchlorid enthalten.
• Nach einer besonders bevorzugten Ausführungsform für die Therapie von Akne und Rosacea wird die Bioverfügbarkeit der beiden Wirkstoffe durch Verwendung der folgenden pharmazeutischen Trägerstoffen gesteigert:
  Triacylglyceride, Propylenglycol, Polysorbate, Polyacrylsäure, Sojalecithin in einer wässrigen Phase, umfassend Wasser und Salze, wobei die Zusammensetzung ein Hydrogel darstellt.
• Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Diagrammen/Beispielen näher erläutert. Es zeigen:
• 1 ein Säulendiagramm zur Darstellung der Ödemausbildung am Mäuseohr,
• 2 ein Säulendiagramm zur Darstellung der Neutrophilen Infiltration und
• 3 ein Säulendiagramm zur Darstellung der Granulozyteninfiltration.
• Die Induktion einer entzündlichen Reaktion (irritative Kontaktdermatitis) ist ein bewährtes Modell zur pharmakologischen Evaluierung des anti-inflammatorischen Potentials von topisch oder systemisch applizierten Testsubstanzen (Trancik and Lowe (1985) Evaluation of topical nonsteroidal anti-inflammatory agents, Models in Dermatology, H. Maibach and N.J. Lowe. Basel, Karger: 35–42).
• Zur Durchführung der Untersuchung wird Crotonöl auf Mäuseohren appliziert, was zu einer akuten, entzündlichen Reaktion mit Ödem und Einwanderung von vorwiegend polymorphkernigen Granulozyten führt, die binnen 24h ihr Maximum erreicht. Testsubstanzen können hierbei entweder präventiv, d.h. vor Applikation des entzündlichen Reizes, oder simultan mit Crotonöl appliziert werden.
• In dem vorliegenden Versuch wurde 1 % Crotonoel in Ethanol/Isopopylmyristat als Vehikel zum Zeitpunkt t = 0 h appliziert. Als Vehikelkontrolle fungierte das Vehikel alleine. Die Substanzen Azelainsäure (10–20 %) bzw. Tretionin (0,05 %) wurden entweder alleine oder als Kombination auf das Mäuseohr appliziert, und zwar simultan mit dem Irritans Crotonoel, ebenfalls in Ethanol/Isopropylmyristat gelöst. 24 h nach Auslösung des Ekzems wurden die Tiere getötet und das Ohrgewicht als Maß für Entzündung und Ödembildung bestimmt. Aus dem Ohrhomogenisat wurden zusätzlich die Parameter Elastase und Peroxidase ermittelt. Die Tierzahl betrug grundsätzlich n=10/Gruppe.
• Die Elastase ist ein weitgehend Neutrophilen-spezifisches Enzym und somit ein Maß für die Zahl der eingewanderten neutrophilen Granulozyten. Neutrophile Granulozyten spielen eine wichtige Rolle bei Entzündungsprozessen der Haut und sind bei Rosacea, Akne, Psoriasis vulgaris und atopischen Ekzem in der Haut in deutlich erhöhter Zahl nachweisbar. Die Peroxidase wird von allen Granulozyten exprimiert, zusätzlich auch von Monozyten. Sie dient zur Messung der infiltrierten Granulozyten und Monozyten. Wie Neutrophile sind auch Granulozyten und Monozyten/Makrophagen an Entzündungsprozessen der Haut beteiligt und im Infiltrat der o.g. Erkrankungen vermehrt nachweisbar.
• Die Untersuchungen umfassen die Applizierung folgender Substanzen auf Mäuseohren:

  – Vehikel (Ethanol/Isopropylmyristat)	Bezugszeichen: 1
  – Crotonöl	Bezugszeichen: 2
  – Azelainsäure (10 %)	Bezugszeichen: 3
  – Azelainsäure (15 %)	Bezugszeichen: 4
  – Azelainsäure (20 %)	Bezugszeichen: 5
  – Tretionin (0,05 %)	Bezugszeichen: 6
  – Azelainsäure (10 %) und Tretionin (0,05 %)	Bezugszeichen: 7
  – Azelainsäure (15 %) und Tretionin (0,05 %)	Bezugszeichen: 8
  – Azelainsäure (20 %) und Tretionin (0,05 %)	Bezugszeichen: 9

• Das Säulendiagramm gemäß 1 zeigt die Ausbildung eines Ödems am Mäuseohr nach Applikation der jeweiligen Substanz. Das durchschnittliche Gewicht eines Mäuseohrs nach Applikation (1) des Vehikels beträgt 0,06 g. Die Applizierung von Crotonöl (2) verursacht eine Zunahme des Ohrgewichtes, bedingt durch Ödem und Zellinfiltration als Zeichen der Entzündung, wodurch die Basis zur Ermittlung der prozentualen Abweichung nach Applikation der Testsubstanzen gegeben ist.
• Die Applikation von Azelainsäure erfolgt mit Konzentrationen von 10 % (3), 15 % (4), und 20 % (5). Dabei ist keine signifikante Reduzierung des Ödems zu beobachten, bei der Konzentration von 15 % ist im Gegenteil sogar eine Zunahme zu verzeichnen. Auch die Applikation von Tretionin in einer Konzentration von 0,05 % (6) führt zu keiner wesentlichen Reduzierung des Ödems bzw. der Entzündung des Ohres, gemessen am Ohrgewicht. Die kombinierte Applikation von Azelainsäure und Tretionin hingegen zeigt überraschenderweise eine deutliche Reduzierung des Ödems. So führt die Applikation von Azelain-säure 10 % und Tretionin 0,05 % (7), von Azelainsäure 15 % und Tretionin 0,05 % (8) und Azelainsäure 20 % und Tretionin 0,05 % (9) zu Verbesserungen der Ödeme um 34 %, 48 % bzw. 39 %. Somit wird ein synergistische Mechanis-mus bei der Verabreichung der beiden Therapeutika eindeutig belegt.
• Ein korrespondierender Befund ergibt sich auch aus der Bestimmung der Elastaseaktivität als Maß für die Inhibition der Hautinfiltration von Neutrophilen. Crotonöl verursacht eine Zunahme der Konzentration an, Neutrophilenelastase, bedingt durch eine Zellinfiltration durch Neutrophile im Rahmen der Entzündung. Die entsprechenden Werte für die Elastaseaktivität sind als Säulendiagramm in 2 dargestellt. Diese Werte spiegeln ein der 1 entsprechendes Ergebnis wider, d.h. die Werte ließen sich durch Azelainsäureapplikation alleine in einem Konzentrationsbereich von 10–15 % (3, 4) nicht signifikant beeinflussen. Lediglich durch 20 %ige Azelainsäure (5) kam es zu einer Abnahme der Neutrophilenelastase. Eine alleinige Applikation von Tretionin 0,05 % (6) führte ebenso wie die von Azelainsäure 10–15 % (3, 4) nicht zu einer Abnahme der Elastasekonzentration im Ohrhomogenisat. Überraschenderweise führte jedoch die Kombination aus Azelainsäure 10–15 % mit Tretionin 0,05 % (7, 8) zu einer signifikanten Abnahme der Ohrentzündung, gemessen an der Elastasekonzen-tration im Ohrhomogenisat. Dies belegt wiederum einen synergistischen Mechanismus bei der Kombination beider Therapeutika. Dieser war bei 20 % Azelainsäure (9) nicht mehr nachweisbar, da in dieser Substanzkonzentration bereits eine sehr ausgeprägte Hemmung der Elastase nachweisbar war, die dann durch zusätzliche Applikation von Tretionin nicht mehr weiter gesteigert werden konnte.
• 3 zeigt – ebenfalls in Form eines Säulendiagramms – die Peroxidaseaktivität als Maß für die Inhibition der Hautinfiltration der Monozyten und Granulozyten. Durch das Crotonöl wird eine Zunahme der Konzentration an Peroxidase verursacht wird, bedingt durch eine Zellinfiltration durch Granulozytren und Monozyten im Rahmen der Entzündung. Diese ließ sich bei 2 von 3 applizierten Azelainsäurekonzentrationen (3, 5) bereits beeinflussen. Eine alleinige Applikation von Tretionin 0,05 % (6) führte hingegen nicht zu einer wesentlichen Abnahme der Peroxidasekonzentration. Hingegen konnte bei der kombinierten Gabe beider Therapeutika (7, 8, 9), insbesondere bei den Konzentrationen von 15–20 % (8, 9) wiederum eine signifikante Hemmung dieses Parameters bewirkt werden, was für einer synergistischen Effekt spricht.
• Die Ergebnisse der Untersuchung sind nachstehend in Tabelle 1 zusammengefasst. Tabelle 1

  
• Zusammenfassend ist festzustellen, dass – für den Fachmann unerwartet – eine Kombination von Tretionin (0.05%) und Azelainsäure (10–20%) in Ethanol/Isopropylmyristat im Vergleich zum Vehikel signifikant therapeutisch effektiv waren, wohingegen die beiden Einzelsubstanzen Tretionin (0.05%) bzw. Azelainsäure (10–20%) keine so hohen, therapeutischen Effekte im Vergleich zum Vehikel zeigten.
• Die Leukozyteninfiltration in die durch Crotonöl entzündete Maushaut wird durch die kombinierte Behandlung mit Tretionin und Azelainsäure im Vergleich zu Vehikelbehandlung signifikant inhibiert, wohingegen die einzelnen Wirkstoffe nicht so effektiv waren.
• Die Wirksamkeit beinhaltete u.a. die Einwanderung von Leukozyten gemessen als Peroxidase-Aktivität in der Haut sowie die Einwanderung von neutrophilen Granulozyten gemessen als Elastase-Aktivität in der Haut (Tabelle 1).
• Die Einwanderung dieser Zellpopulation in die Haut und Freisetzung proinflammatorischer Substanzen ist in die Pathogenese einer Reihe entzündlicher Erkrankungen involviert. Diese Erkrankungen beinhalten u.a. Rosacea, Akne, allergische und irritative Kontaktdermatitiden, atopische Dermatitis und Psoriasis (Braun-Falco et al. (1995) Dermatologie und Venerologie. Heidelberg, Springer).

Claims (17)

1. Verwendung von mindestens einer α,ω-n-Alkandicarbonsäure mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen oder deren Ester und mindestens einem Retinoid zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates zur Therapie von entzündlichen Hautkrankheiten.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die mindestens eine α,ω-n-Alkandicarbonsäure aus der Gruppe: Pimelinsäure, Suberinsäure, Azelainsäure, Sebacinsäure, 1,9-Nonandicarbonsäure, 1,10-Decandicarbonsäure und 1,11-Undecandicarbonsäure ausgewählt ist.
3. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die mindestens eine α,ω-n-Alkandicarbonsäure Azelainsäure ist.
4. Verwendung nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass als Estergruppen Alkylgruppen von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen unabhängig voneinander an der α- und der ω-Position vorliegen.
5. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkylgruppen Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder Pentyl in gerader oder verzweigter Form sind.
6. Verwendung nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine Retinoid aus der Gruppe: Tretionin, Isotretionin, Motretinid, Etretinat, Adapalen, Bexaroten, Tazaroten ausgewählt ist.
7. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine Retinoid Tretionin ist.
8. Verwendung nach einem der vorherigen Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, dass die mindestens eine α,ω-n-Alkandicarbonsäure oder deren Ester in einer Konzentration von 2 bis 40 % vorliegt.
9. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die mindestens eine α,ω-n-Alkandicarbonsäure oder deren Ester in einer Konzentration von 5 bis 30 % vorliegt.
10. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die mindestens eine α,ω-n-Alkandicarbonsäure oder deren Ester in einer Konzentration von 10 bis 20 % vorliegt.
11. Verwendung nach einem der vorherigen Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine Retinoid in einer Konzentration von 0,005 % bis 0,2 % vorliegt.
12. Verwendung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine Retinoid in einer Konzentration von 0,025 % bis 0,1 % vorliegt.
13. Verwendung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine Retinoid in einer Konzentration von 0,04 % bis 0,06 % vorliegt.
14. Verwendung nach einem der vorherigen Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, dass die Verwendung mit pharmazeutischen Zusätzen und/oder Trägersubstanzen erfolgt.
15. Verwendung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Verwendung die folgenden pharmazeutischen Trägerstoffe umfasst: Triacylglyceride, Propylenglycol, Polysorbate, Polyacrylsäure, Sojalecithin in einer wässrigen Phase, umfassend Wasser und Salze.
16. Verwendung nach einem der vorherigen Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, dass die Verwendung mit keratolytischen Mitteln, insbesondere Salizylsäure, Vitamin-A-Säure, Resorcin, Phenol, Cresol und dergleichen erfolgt.
17. Verwendung nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die entzündliche Hautkrankheit Psoriasis, atopische Dermatitis, Akne vulgaris oder Rosacea ist.