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DE102005056194A1 - Neue Lipopeptid Zusammensetzungen - Google Patents

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DE102005056194A1
DE102005056194A1 DE102005056194A DE102005056194A DE102005056194A1 DE 102005056194 A1 DE102005056194 A1 DE 102005056194A1 DE 102005056194 A DE102005056194 A DE 102005056194A DE 102005056194 A DE102005056194 A DE 102005056194A DE 102005056194 A1 DE102005056194 A1 DE 102005056194A1
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DE
Germany
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amphomycin
cyclodextrin
derivatives
weight
lipopeptide
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Ceased
Application number
DE102005056194A
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English (en)
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Harald Prof. Dr. Labischinski
Stefan Dr. Pelzer
Horst Dr. Priefert
Andreas Dr. Vente
Sven-Erich Dr. Wohlert
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Merlion Pharmaceuticals GmbH
Original Assignee
Combinature Biopharm AG
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Publication date
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Priority to CNA2006800511655A priority patent/CN101370524A/zh
Priority to MX2008006476A priority patent/MX2008006476A/es
Priority to CA002630497A priority patent/CA2630497A1/en
Priority to EP06805527A priority patent/EP1951311A1/de
Priority to US11/604,010 priority patent/US7795207B2/en
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Abstract

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als Wirkstoff ein Lipopeptid in physiologisch wirksamer Dosis sowie ein Cyclodextrin oder ein Cyclodextrin-Derivat.

Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft neue pharmazeutische Zusammensetzungen, die Lipopeptide enthalten, Verwendung solcher Zusammensetzungen, Verfahren zur deren Herstellung sowie deren Nutzung als Arzneimittel.
  • Hintergrund der Erfindung und Stand der Technik
  • Sekundärmetabolite, die durch lebende Organismen, insbesondere Mikroorganismen, produziert werden und die von ihnen abgeleiteten chemischen Varianten werden erfolgreich als Wirkstoffe in der Medizin verwendet. Besonders bei der Bekämpfung von Infektionskrankheiten hat sich der Einsatz von Sekundärmetaboliten bewährt. So wurde ein großer Anteil der heute verwendeten Antibiotika aus Bodenbakterien isoliert, den sogenannten Actinomyceten. Aufgrund der Entwicklung von Resistenzen gegen die jeweils eingesetzten Medikamente besteht ein permanenter Bedarf nach neuen antibiotischen Wirkstoffen mit neuartigen Wirkmechanismen. Trotz ihrer herausragenden antibiotischen und anderen pharmakologischen Eigenschaften scheitert bei vielen Sekundärmetaboliten eine Nutzung als Medikament letztendlich an den meist ebenfalls sehr ausgeprägten toxischen Eigenschaften für den Menschen.
  • Antibiotika aus der Klasse der Lipopeptide, die dadurch charakterisiert sind, dass sie aus einem linearen oder zyklischen Peptidanteil, oder eine Kombination von beidem, mit natürlichen und/oder unnatürlichen, derivatisierten und/oder nicht derivatisierten Aminosäuren mit denen ein gesättigter oder ungesättigter Acylrest verknüpft ist, der optional durch eine oder mehrere Phenyl- oder Cycloalkylgruppen unterbrochen oder mit solchen Gruppen verbunden oder durch einen oder mehrere Sauerstoff- oder Stickstoffatome unterbrochen sein kann, haben sich in der Vergangenheit als außerordentlich wirksam gegen Pilze und gram-positive Bakterien erwiesen. Für die Mehrzahl dieser Verbindungen sind jedoch auch toxische Eigenschaften bekannt.
  • Die zur Klasse der A-21978C Lipopeptide gezählte Verbindung Daptomycin schädigt beispielsweise den Skelettmuskel (Oleson et al. 2000 Antimicrobial agents and chemotherapy Vol. 44 No 11; 2948-2953) und eine Reihe weiterer Lipopeptide, beispielsweise Lychenysin (Grangemard I. et al., Applied Biochemistry and Biotechnology, Volume 90, Number 3, 2001, pp. 199-210(12)), Surfactin A (Hanka Symmank, Peter Franke, Wolfram Saenger and Frank Bernhard Modification of biologically active peptides: production of a novel lipohexapeptide after engineering of Bacillus subtilis surfactin synthetase), FR 131535 und Echinocandin (Fujie A, Iwamoto T, Sato B, Muramatsu H, Kasahara C, Furuta T, Hori Y, Hino M, Hashimoto S. Bioorg Med Chem Lett. 2001 Feb 12; 11(3):399-402. FR131535, a novel watersoluble echinocandin-like lipopeptide: synthesis and biological properties.), Fengycin (J. of Antibiotics 29 (1986) 888-901.), Iturin A (Aranda FJ, Teruel JA, Ortiz A. Biochim Biophys Acta. 2005 Jul 15; 1713(1):51-6. Further aspects on the hemolytic activity of the antibiotic lipopeptide iturin A.), sowie Amphomycin- und Friulimicin ähnliche Lipopeptide ( DE 19807972 ) wirken hämolytisch.
  • Ein wesentliches Problem für die Anwendung dieser Lipopeptide als Arzneimittel ist jedoch die Überwindung der toxikologischen Eigenschaften ohne Verschlechterung der antibiotischen Aktivität der Substanzen. Für die Anwendung dieser Substanzen als Medikament ist es daher notwendig, pharmazeutische Zusammensetzungen zu finden, die im Vergleich zur Reinsubstanz verbesserte pharmakologische Eigenschaften aufweisen. Es ist beispielsweise bekannt, dass die hämolytischen Eigenschaften einer Substanz oder eines Ions in der Anwesenheit von Serum Albumin reduziert werden, wobei dies durch die Interaktion mit dem Serum Albumin („Maskierungseffekt") bewirkt wird (Caffrey JM Jr, Smith HA, Schmitz JC, Merchant A, Frieden E.: Hemolysis of rabbit erythrocytes in the presence of copper ions.
  • Inhibition by albumin and ceruloplasmin. Biol Trace Elem Res. 1990 Apr; 25(1):11-9.). Dieser Maskierungseffekt mit Serum Albumin bewirkt jedoch häufig auch den Verlust der gewünschten Eigenschaften von Molekülen, so auch die antibiotische Aktivität von Lipopeptiden wie in Beispiel 1 dieser Erfindung dargestellt.
  • Es ist bekannt, Cyclodextrine in pharmazeutischen Zusammensetzungen einzusetzen. Aufgrund ihrer zirkulären Struktur besitzen Cyclodextrine eine hydrophile Außenseite und eine hydrophobe Innentasche. Durch Umhüllung insbesondere von hydrophoben Bereichen der Moleküle, können Cyclodextrine eine "molekularen Verkapselung" bzw. "Maskierung" von Wirkstoffen erzielen, die beispielsweise als schützende Umhüllung empfindlicher Moleküle in kosmetischen und pharmazeutischen Formulierungen genutzt wird. Dadurch können verbesserte Löslichkeiten von Substanzen aber auch verringerte Toxizitäten, wie beispielsweise eine Verringerung der hämolytischen Eigenschaften von Molekülen (J. Pharmacobiodyn. 1983 6(6):408-14. Protective mechanism of beta-cyclodextrin for the hemolysis induced with phenothiazine neuroleptics in vitro. Irie T, Sunada M, Otagiri M, Uekama K.) erzielt werden.
    •
  • Technisches Problem der Erfindung
  • Der Erfindung liegt daher das technische Problem zu Grunde, neue pharmazeutische Zusammensetzungen mit antibakteriell, antiviral und/oder antimycotisch wirkenden Lipopeptiden zur Verfügung zu stellen, deren Verträglichkeit bei Erhalt der physiologischen Wirksamkeit soweit verbessert ist, dass auch bei sehr hohen Konzentrationen, die zum Beispiel bei Infusionen typischerweise kurzfristig am Applikationsort entstehen, nur geringe toxische Nebenwirkungen auftreten.
  • Grundzüge der Erfindung und Ausführungsformen.
  • Zur Lösung dieses technischen Problems lehrt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend als Wirkstoff ein antibakteriell, antiviral, und/oder antimykotisch wirkendes Lipopeptid in physiologisch wirksamer Dosis sowie ein physiologisch verträgliches Cyclodextrin oder ein Cyclodextrin-Derivat.
  • Die Erfindung beruht auf der überraschenden Erkenntnis, dass speziell durch Einsatz von Cyclodextrinen bzw. Cyclodextrinderivaten nicht nur eine Reduktion der hämolytischen Eigenschaften von antibiotisch wirkenden Lipopeptiden erreicht wird, sondern dass vielmehr auch gleichzeitig die antibiotische Wirkung der Lipopeptide erhalten bleibt, während dagegen beispielsweise eine Maskierung mit HSA zu einer reduzierten oder völlig unterdrückten antibiotischen Wirkung führt.
  • Das Lipopeptid weist vorzugsweise eine Struktur gemäß Formel I auf, Formel I
    Figure 00050001
    auf, wobei X = eine der Aminosäuren Asn oder Asp ist, wobei Y = ein geradkettiger oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Acylrest mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen ist, der optional durch eine oder mehrere Phenyl- oder Cycloalkylgruppen unterbrochen oder mit solchen Gruppen verbunden oder durch einen oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein kann. Die Aminosäuren des Peptidanteils des Moleküls können derivatisiert sein (US2005/0153876 A1). Im Falle, dass X = Asn ist, handelt es sich um Friulimicin oder ein Friulimicin-Derivat. Im Falle, dass X = Asp ist, handelt es sich um Amphomycin oder ein Amphomycin-Derivat. Für Y kommen insbesondere in Frage:
    Figure 00060001
    Figure 00070001
  • Zur Herstellung solcher Lipopeptide wird im Einzelnen beispielsweise auf die Literaturstellen DE 198 07 972 A1 , EP 0 629 636 A1 , EP 0 688 789 A1 und US2005/0153876 A1 verwiesen.
  • Das Lipopeptid kann unabhängig von der Formel I ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus "Amphomycin, Amphomycin-Derivate, Friulimicin, Friulimicin B, Friulimicin-Derivate, Daptomycin, Daptomycin-Derivate, Aspartocin, Aspartocin-Derivate, Glumamycin, Glumamycin-Derivate, Crystallomycin, Crystallomycin-Derivate, Zaomycin, Zaomycin-Derivate, Tsushimycin, Tsushimyin-Derivate, Laspartomycin, Laspartomycin-Derivate, Brevistin, Brevistin-Derivate, Cerexin B, Cerexin B-Derivate, Syringomycin und seine Derivate, Antibiotic A-30912 und seine Derivate, Antibiotic A-54145 und seine Derivate sowie Antibiotic A-21978C und seine Derivate".
  • Das Lipopeptid kann des Weiteren unabhängig von der Formel I ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus „C15-AMPHOMYCIN, C15-AMPHOMYCIN-9-GLY, C15-AMPHOMYCIN-9-GLY-LYS, C15-AMPHOMYCIN-9-LEU, C10-AMPHOMYCIN, C11-AMPHOMYCIN, C12-AMPHOMYCIN, C13-AMPHOMYCIN, C14-AMPHOMYCIN, C16-AMPHOMYCIN, C17-AMPHOMYCIN, C18-AMPHOMYCIN, OLEOYL-AMPHOMYCIN, CH3-(CH2)11-O-P-PH-C(=O)-AMPHOMYCIN, CH3-(CH2)15-O-P-PH-C(=O)-AMPHOMYCIN, HO-(CH2)15-C(=O)-AMPHOMYCIN, CH3-(CH2)9-O-P-PH-C(=O)-AMPHOMYCIN, CH3-(CH2)7-O-P-PH-C(=O)-AMPHOMYCIN, CH3-(CH2)11-NH-SUCCINYL-AMPHOMYCIN, C12-P-HYDRAZINOBENZOIC ACID-AMPHOMYCIN, C15-AMPHOMYCIN-9-GABA, C14-AMPHOMYCIN-9-GLY, C15-AMPHOMYCIN-9-SAR, C15-AMPHOMYCIN-9-AHX, C15-AMPHOMYCIN-9-INA, C15-AMPHOMYCIN-9-(P-NO2-PHE), C15-AMPHOMYCIN-9-GLY-PHE, C15-AMPHOMYCIN-9-GLU, C15-AMPHOMYCIN-9-(P-F-PHE), C15-AMPHOMYCIN-9-(β-CHA), C15-AMPHOMYCIN-9-HPHE, C15-AMPHOMYCIN- 9-GLY-GLY-GLY, C15-AMPHOMYCIN-9-C(=O)-(CH2)10-NH2, C15-AMPHOMYCIN-9-(β-CYANO-ALA), C15-AMPHOMYCIN-9-ILE, C15-AMPHOMYCIN-9-GLY-VAL, C15-AMPHOMYCIN-9-ASN, C15-AMPHOMYCIN-9-TYR, C15-AMPHOMYCIN-9-TRP, C15-AMPHOMYCIN-9-PHG, C15-AMPHOMYCIN-9-GLY-GLY, C15-AMPHOMYCIN-9-GLN, C15-AMPHOMYCIN-9-THR, C15-AMPHOMYCIN-9-PRO-GLY, C15-AMPHOMYCIN-9-GLY-LEU, C15-AMPHOMYCIN-9-TYR(ET), C15-AMPHOMYCIN-9-GLY-SUC, C15-AMPHOMYCIN-9-GLY-AC, C13-AMPHOMYCIN-9-GABA, C14-AMPHOMYCIN-9-GLY-LYS, C15-AMPHOMYCIN-9-TYR(ME), C13-AMPHOMYCIN-9-GLY, C13-AMPHOMYCIN-9-(β-ALA), C13-AMPHOMYCIN-9-SAR, C13-AMPHOMYCIN-9-AHX, C12-AMPHOMYCIN-9-GABA, C12-AMPHOMYCIN-9-GLY, C14-AMPHOMYCIN-9-(β-ALA), C14-AMPHOMYCIN-9-SAR, C14-AMPHOMYCIN-9-AHX, C14-AMPHOMYCIN-9-GABA, C13-AMPHOMYCIN-9-ALA, C13-AMPHOMYCIN-9-(D-ALA), C13-AMPHOMYCIN-9-(D-PRO), C15-AMPHOMYCIN-9-(D-ALA), C15-AMPHOMYCIN-9-(D-PRO), C15-AMPHOMYCIN-9-GLY-GABA, C15-RMPHOMYCIN-9-GLY-(D-ALA), C15-AMPHOMYCIN-9-(β-ALA)-AHX, C15-AMPHOMYCIN-9-GABA-VAL, C15-AMPHOMYCIN-9-GABA-AHX, C12-AMPHOMYCIN-9-(β-ALA), C12-AMPHOMYCIN-9-SAR, C16-AMPHOMYCIN-9-SRR, C10-AMPHOMYCIN-9-(β-ALA), C10-AMPHOMYCIN-9-SAR, C17-AMPHOMYCIN-9-SAR, C16-AMPHOMYCIN-9-(β-ALA), C17-RMPHOMYCIN-9-(β-ALA), C15-AMPHOMYCIN-9-GLY-C6, C15-AMPHOMYCIN-9-ALA, CH3-(CH2)15-NH-C(=O)-AMPHOMYCIN-9-GLY, CH3-(CH2)15-SO2-AMPHOMYCIN-9-GLY, C2-PABA-AMPHOMYCIN, C12-(P-APA)-AMPHOMYCIN-9-GLY, C12-PABA-AMPHOMYCIN-9-GLY, CH3-(CH2)11-O-P-PH-C(=O)-AMPHOMYCIN-9-GLY, C12-(P-TRANS-CINNAMYL)-AMPHOMYCIN-9-GLY, CH3-(CH2)11-O-P-PH-C)-GLY-AMPHOMYCIN-9-GLY, C14-PABA-GLY-AMPHOMYCIN-9-GLY, CH3-(CH2)11-NH-C(=O)-AMPHOMYCIN-9-GLY, C15-AMPHOMYCIN-9-AHX-GLY, C15-AMPHOMYCIN-9-GABA-GABA, C15-AMPHOMYCIN-9-HPRO, C15-AMPHOMYCIN-9-(D-PIP), CH3-(CH2)11-NH-C(=O)-AMPHOMYCIN-9-(β-ALA), CH3-(CH2)11-NH-C(=O)-AMPHOMYCIN-9-SAR, CH3-(CH2)15-SO2-GLY-AMPHOMYCTN, CH3-(CH2)9-SO2-PHE-AMPHOMYCIN, CH3-(CH2)9-SO2-GLY-AMPHOMYCIN-9-LYS, CH3-(CH2)9-SO2-GLY-AMPHOMYCIN-9- GLY, C12-GLY-AMPHOMYCIN, C8-(P-APA)-AMPHOMYCIN, C14-GLY-AMPHOMYCIN, C16-GLY-AMPHOMYCIN, C18-GLY-AMPHOMYCIN, C12-(P-AMINOPHENYLPROPANOYL)-AMPHOMYCIN, C12-(P-AMINOPHENYLPROPANOYL)2-AMPHOMYCIN, CH3-(CH2)9-O-P-PH-C(=O)-GLY-AMPHOMYCIN, C12-(M-APA)-AMPHOMYCIN, C15-[ASP-(OTBU)]-AMPHOMYCIN, C10-(M-APA)-AMPHOMYCIN, CH3-(CH2)7)(CH3-(CH2)5)CH-C(=O)-GLY-AMPHOMYCIN, C15-PHG-AMPHOMYCIN, C15-(D-PHE)-AMPHOMYCIN, PH-O-(CH2)11-GLY-AMPHOMYCIN, C10-(L-BBTA)-AMPHOMYCIN, C12-(P-APA)-AMPHOMYCIN, C12-(P-AMINO-TRANS-CINNAMYL)-AMPHOMYCIN, CH3-(CH2)11-O-P-PH-C(=O)-GLY-AMPHOMYCIN, CH3-(CH2)9-(P-APA)-AMPHOMYCIN, C12-PABA-GLY-AMPHOMYCIN, C15-AMPHOMYCIN-9-(D-ORN), C14-AMPHOMYCIN-9-GLY-LYS, C14-AMPHOMYCIN-9-LYS, C14-AMPHOMYCIN-9-ORN, C13-AMPHOMYCIN-9-GLY-LYS, C15-AMPHOMYCIN-9-LYS, C15-AMPHOMYCIN-9-ORN, C15-AMPHOMYCIN-9-GDAB, C15-AMPHOMYCIN-9-DAP, C13-AMPHOMYCTN-9-LYS, C13-AMPHOMYCIN-9-ORN, C13-AMPHOMYCIN-9-GDAB, C13-AMPHOMYCIN-9-DAP, C12-AMPHOMYCIN-9-LYS, C12-AMPHOMYCTN-9-GDRB, C14-AMPHOMYCIN-9-GDAB, C14-AMPHOMYCIN-9-DAP, C16-AMPHOMYCIN-9-GLY-LYS, C17-AMPHOMYCIN-9-GLY-LYS, C12-AMPHOMYCIN-9-GLY-LYS, C15-AMPHOMYCIN-9-SAR-ORN, C15-AMPHOMYCIN-9-SAR-GDAB, C15-AMPHOMYCIN-9-SAR-DAP, C15-AMPHOMYCIN-9-(β-ALA), C15-AMPHOMYCIN-9-(β-ALA)-ORN, β-ISOMER OF C15-AMPHOMYCIN-9-(β-ALA), ANHYDRO ISOMER C15-AMPHOMYCIN-9-(β-ALA), C15-AMPHOMYCIN-9-(D-PRO)-(D-LYS), C15-AMPHOMYCIN-9-GLY-(D-LYS), C15-AMPHOMYCIN-9-GLY-ORN, C15-AMPHOMYCIN-9-GLY-GDAB, C15-AMPHOMYCIN-9-(β-ALA)-LYS, C15-AMPHOMYCIN-9-GABA-LYS, C15-AMPHOMYCIN-9-GLY-DAP, C15-AMPHOMYCIN-9-GLY-HLYS, C15-AMPHOMYCIN-9-GABA-GDAB, C15-AMPHOMYCIN-9-PRO, C15-AMPHOMYCIN-9-AIB, C15-AMPHOMYCIN-9-MECYS, C15-AMPHOMYCIN-9-NVL, C15-AMPHOMYCIN-9-ABU, C15-AMPHOMYCIN-9-CIT, C15-AMPHOMYCIN-9-(ME)2ARG, C15-AMPHOMYCIN-9-HYP, C15-AMPHOMYCIN-9-(P-APA), C15-AMPHOMYCIN-9-VAL, C15-AMPHOMYCIN-9-(ME)3LYS, C15-AMPHOMYCIN-9-NLE, C15-AMPHOMYCIN- 9-LYS, C15-AMPHOMYCIN-9-(β-ALA)-(5-AVA), C15-AMPHOMYCIN-9-(β-ALA)-VAL, β-ISOMER OF C15-AMPHOMYCIN-9-(β-ALA)-VAL, C15-AMPHOMYCIN-9-(5-AVA)-(β-ALA), C15-AMPHOMYCIN-9-GLY-LYS-GLY, C15-AMPHOMYCIN-9-GLY-LYS-LYS, C15-AMPHOMYCIN-9-GLY-GLY-LYS, C15-AMPHOMYCIN-9-LYS-GLY, C15-AMPHOMYCIN-9-LYS-LYS, C15-AMPHOMYCIN-9-LYS-LYS-LYS, C15-AMPHOMYCIN-9-GLY-(D-LEU), C15-AMPHOMYCIN-9-GLY-AHX, C15-AMPHOMYCIN-9-SAR-AHX, C15-AMPHOMYCIN-9-SAR-LYS, C15-AMPHOMYCIN-9-DAP-(β-N-(β-ALA)), C15-AMPHOMYCIN-9-C6, C15-AMPHOMYCIN-9-PLA, C15-AMPHOMYCIN-9-PCA, C15-AMPHOMYCIN-9-(CARBAMOYL-LEU), C15-AMPHOMYCIN-9-C8, C15-AMPHOMYCIN-9-CHEXYL, C15-AMPHOMYCIN-9-C4, C15-AMPHOMYCIN-9-(2-NORBORNANEACETYL), C15-AMPHOMXCIN-9-(N-BENZOYL-TYR-PABA), C15-AMPHOMYCIN-9-((S)-(+)-5-OXO-2-TET-RAHYDROFURANCARBONYL), C15-AMPHOMYCIN-9-PHENYLPROPYNYL, C15-AMPHOMYCIN-9-(CARBAMOYL-β-ALA), C15-AMPHOMYCIN-9-ACRYL, C15-AMPHOMYCIN-9-(1-NAPTHYLACETYL), C15-AMPHOMYCIN-9-(4-PHENOXYBENZOYL), C15-AMPHOMYCIN-9-(2-NAPTHYLACETYL), C15-AMPHOMYCTN-9-(2-FURYL), C15-AMPHOMYCIN-9-CROTONYL, C15-AMPHOMYCIN-9-(3,4-(METHYLENEDIOXY) PHENYLACETYL), C15-AMPHOMYCIN-9-C10, C15-AMPHOMYCIN-9-(γ-OXO-5-ACENAPTHENE-BUTANYL), C15-AMPHOMYCIN-9-HYDROCINNAMYL, C15-RMPHOMYCIN-9-(α-KETOBUTYL), C15-AMPHOMYCIN-9-GERANYL, C15-AMPHOMYCIN-9-(O-ANISYL), C15-AMPHOMYCIN-9-PHENYLECATYL, C15-AMPHOMYCIN-9-(2-BUTYNYL), C15-AMPHOMYCIN-9-(3,5-BIS(CF3)PHENYLACETYL), C15-AMPHOMYCIN-9-(3,4-METHYLENEDIOXY-CINNAMYL), C15-AMPHOMYCIN-9-(TRANS-CINNAMYL), C15-AMPHOMYCIN-9-ACETOXYACETYL, C15-AMPHOMYCIN-9-(1-ADAMANTANYLCARBONYL), C15-AMPHOMYCIN-9-(4-COTININECARBONYL), C15-AMPHOMYCIN-9-(4-FLUOROBENZOLYL), C15-AMPHOMYCIN-9-(S-ACETYLTHIOGLYCOYL), C15-AMPHOMYCIN-9-(4-BUTOXYBENZOYL), C15-AMPHOMYCIN-9-(6-OXOHEPTANOYL), C15-AMPHOMYCIN-9-OLEATE, C15-AMPHOMYCIN-9-(4-PENYLBENZOYL), C15-AMPHOMYCIN-9-(3-PHENOXYBENZOYL), C15-AMPHOMYCIN-9-(C(=O)-(CH2)2-PTPERIDINE, C15-AMPHOMYCIN-9- (N,N'-DIMETHYL-GABA), C15-AMPHOMYCIN-9-(N-ETHYL-GLY), C15-AMPHOMYCIN-9-SAR-(N,N-DIMETHYL-GLY), C15-AMPHOMYCIN-9-(N-BENZYL-GLY), C15-AMPHOMYCIN-9-(N,N-DIETHYL-β-ALA), C10-AMPHOMYCIN-9-C10, C15-AMPHOMYCIN-9-(N-METHYL-GABA), CH3-(CH2)15-NH-C(=O)-AMPHOMYCIN, C15-AMPHOMYCIN-9-PGLU, CH3-(CH2)11-NH-C(=O)-AMPHOMYCIN, CH3-(CH2)7-NH-C(=O)-AMPHOMYCIN, CH3-(CH2)13-NH-C(=O)-AMPHOMYCIN, CH3-(CH2)11-NH-C(=O)-AMPHOMYCIN, C15-AMPHOMYCIN-C(=O)-NH-N-BUTYL, C15-AMPHOMYCIN-C(=O)-NH-CYCLOHEXYL, C15-AMPHOMYCIN-C(=O)-NH-FURFURYL, C15-AMPHOMYCIN-C(=O)-NH-2-FLUOROBENZYL, C15-AMPHOMYCIN-C(=O)-NH-M-CF3-PHENYL, C15-AMPHOMYCIN-C(=O)-NH-P-CF3-PHENYL, C15-AMPHOMYCIN-C(=O)-NH-3-FLUOROPHENYL, C15-AMPHOMYCIN-(D-SER), C15-AMPHOMYCIN-(D-TYR), C15-AMPHOMYCIN-(D-TRP), C13-AMPHOMYCIN-9-GLU, C15-AMPHOMYCIN-9-(4-HYDROXYBENZYL), C15-AMPHOMYCIN-9-N,N-DI-(P-HYDROXYBENZYL), C15-AMPHOMYCIN-9-(N,N-DIMETHYLGLYCINE), CH3-(CH2)9-SO2-GLY-AMPHOMYCIN, CH3-(CH2)15-SO2-PHE-AMPHOMYCIN, CH3-(CH2)13-NH-C(O)-AMPHOMYCIN-9-GLY-LYS, CH3-(CH2)13-NH-C(=O)-AMPHOMYCIN-9-(β-ALA), CH3-(CH2)13-NH-C(=O)-AMPHOMYCIN-9-GLY, C12-PABA-AMPHOMYCIN-9-(β-ALA), C16-(P-APA)-AMPHOMYCIN, C8-PABA-AMPHOMYCIN, C10-PABA-AMPHOMYCIN, C11-PABA-AMPHOMYCIN, C13-PABA-AMPHOMYCIN, CH3-(CH2)10-NH-C(=O)-(β-ALA)-AMPHOMYCIN, CH3-(CH2)15-NH-C(=O)-(P-PHENYLACETYL)-AMPHOMYCIN, CH3-(CH2)7-NH-C(=O)-(P-PHENYLACETYL)-AMPHOMYCIN, CH3-(CH2)13-NH-C(=O)-(P-PHENYLACETYL)-AMPHOMYCIN, CH3-(CH2)10-NH-C(=O)-(P-PHENYLACETYL)-AMPHOMYCIN, CH3-(CH2)13-NH-C(=O)-(GABA)-AMPHOMYCIN, CH3-(CH2)13-NH-C(=O)-(M-PHENYLACETYL)-AMPHOMYCIN, C10-(M-AMINOBENZOYL)-AMPHOMYCIN, C11-(M-AMINOBENZOYL)-AMPHOMYCIN, CH3-(CH2)13-NH-C(=O)-(β-ALA)-AMPHOMYCIN, C12-(M-AMINOBENZOYL)-AMPHOMYCIN, C13-(M-AMINOBENZOYL)-AMPHOMYCIN, BORONATE-PINACOL-ESTER-RESIN, 4'-OCTYL-BIPHENYL-4-CARBOXYL-AMPHOMYCIN, C13-(P-APA)-AMPHOMYCIN, C14-(P-APA)-AMPHOMYCIN, CH3-(CH2)15-NH-C(=O)-(M- PHENYLACETYL)-AMPHOMYCIN, C14-(M-APA)-AMPHOMYCIN, C13-(P-APA)-AMPHOMYCIN, CH3-(CH2)10-NH-C(=O)-GABA-AMPHOMYCIN, N,N'-DI-C8-(M,M-DIAMINOBENZOYL)-AMPHOMYCIN, CH3-(CH2)7-NH-C(=O)-(M-PHENYLACETYL)-AMPHOMYCIN, CH3-(CH2)13-NH-C(=O)-GLY-AMPHOMYCIN, 1-DODECYL-1H-(1,2,3)-TRIAZOLE-4-CARBOXYLIC ACID, 1-DODECYL-1H-(1,2,3)-TRIAZOLE-4-CARBOXYL-AMPHOMYCIN, C15-(M-APA)-AMPHOMYCIN, C13-(ASP-(OME))-AMPHOMYCIN, C15-(P-APA)-AMPHOMYCIN, C15-(ASP-(OME)))-AMPHOMYCIN, C11-(ASP-(OTBU))-AMPHOMYCIN, C13-(ASP-(OTBU))-AMPHOMYCIN, C11-(ASP-(OME))-AMPHOMYCIN, C15-(ASP-(OME))-AMPHOMYCIN, C15-AMPHOMYCIN-9-C(=O)-NH-(O-CF3-PHENYL), N,N'-DI-C6-(M,M-DIAMINOBENZOYL)-AMPHOMYCIN, N,N'-DI-C12-(M,M-DIAMINOBENZOYL)-AMPHOMYCIN, CH3-(CH2)7-NH-C(=O)-(β-ALA)-AMPHOMYCIN, (4-PHENYLBENZOYL)-AMPHOMYCIN, (2-(PHENYLMETHYL)-BENZOYL-AMPHOMYCIN, N,N-DIETHYL-PABA-AMPHOMYCIN, (3,4,5-TRIMETHOXYBENZOYL)-RMPHOMYCIN, (4-TBUTYLBENZOYL)-AMPHOMYCIN, (3-(PHENOXY)-BENZOYL)-AMPHOMYCIN, C15-AMPHOMYCIN-9-(D-DAP), β-ISOMER CH3-(CH2)13-NH-C(=O)-AMPHOMYCIN, β-ISOMER CH3-(CH2)10-NH-C(=O)-(GABA)-AMPHOMYCIN, LYS-GLY-AMPHOMYCIN-9-C15, LYS-GLY-AMPHOMYCIN-9-C13, (11-(PHENOXY)UNDECANOYL)-AMPHOMYCIN, N-C12-((1S,4S)-4-AMINOCYCLOHEXYLCARBOXYLIC ACID), C1-2-((1S,4S)-4-AMINOCYCLOHEXYLCARBOXYL)-AMPHOMYCIN, (2-DODECANOYLAMINO-THIAZOL-4-YL)-ACETIC ACID, (2-DODECANOYLAMINO-THIAZOL-4-YL) ACETYL-AMPHOMYCIN, 8-DODECYLOXY-QUINOLINE-2-CARBOXYLIC ACID, (8-DODECYLOXY-QUINOLINE-2-CARBONYL)-AMPHOMYCIN, β-ISOMER (8-DODECYLOXY-QUINOLINE-2-CARBONYL)-AMPHOMYCIN, C15-AMPHOMYCIN-9-PHE, C15-AMPHOMYCIN-9-C15, C15-AMPHOMYCIN-9-([2-(2-METHOXY-ETHOXY)-ETHOXY]-ACETYL), C10-SAR-AMPHOMYCIN, C14-SAR-AMPHOMYCIN, C8-SAR-AMPHOMYCIN, C15-AMPHOMYCIN-9-C12, C15-AMPHOMYCIN-9-(11-PHENOXYUNDE-CANOYL), C15-AMPHOMYCIN-9-(3-FURAN-2-YL-ACRYLOYL), C15-AMPHOMYCIN-9-(3- (BENZENESULFONYL)PROPIONOYL), C15-AMPHOMYCIN-9-(4-(PYREN-2-YL)BUTYROYL), C15-AMPHOMYCIN-9-SUC, C15-AMPHOMYCIN-9-PRO-LYS, BOC-AMPHOMYCIN, AMPHOMYCIN-9-(β-ALA), AMPHOMYCIN-9-SAR, GLY-AMPHOMYCIN-9-FMOC, C6-GLY-AMPHOMYCIN-9-FMOC, C8-GLY-AMPHOMYCIN-9-FMOC, C10-GLY-AMPHOMYCIN-9-FMOC, C8-(M-APA)-AMPHOMYCIN, CH3-(CH2)10-NH-C(=O)-(M-PHENYLACETYL)-AMPHOMYCIN, 1-ADAMANTANE-(=O)-AMPHOMYCIN, (10-METHYL-UNDEC-2-ENOYL)-AMPHOMYCIN, (10-METHYL-DODEC-2-ENOYL)-AMPHOMYCIN, (12-METHYL-TETRADEC-2-ENOYL)-ASPARTOCIN, (10-METHYL-DODEC-2-ENOYL)-AMPHOMYCIN-9-GLY, (10-METHYL-DODEC-2-ENOYL)-AMPHOMYCIN-9-SAR, (10-METHYL-DODEC-2-ENOYL)-AMPHOMYCIN-9-(β-ALA), (12-METHYL-TETRADEC-2-ENOYL)-ASPARTOCIN-9-GLY, (12-METHYL-TETRADEC-2-ENOYL)-ASPARTOCIN-9-SAR, (12-METHYL-TETRADEC-2-ENOYL)-ASPARTOCIN-9-(β-ALA), (12-ACETYLAMINODODECANOYL)-AMPHOMYCIN, und (12-AMINODODECOYL)-AMPHOMYCIN". Zur Struktur, deren Terminologie und der Synthese solcher Lipopeptide wird auf die Literaturstelle US 2005/0153876 A1, „Compositions of Lipopeptide Antibiotic Derivatives and Methods of use thereof" der Migenix Inc., Kanada, verwiesen. Hierbei handelt es sich um Lipopeptide, welche unter die Formel Ia fallen,
    Figure 00140001
    wobei in Formel Ia R3 auch über einen Rest L gebunden sein kann,
    wobei R1 OH oder NH2 ist,
    wobei L zumindest eine Aminosäure, zumindest eine substituierte Aminosäure, -R'-(CO)-, -R'-(CO)-(NR')-, oder -O-Ph-(CO)- ist, wobei R' jeweils unabhängig voneinander gleich oder verschieden und ein Rest, wie als R3 oder R5 definiert sein kann, und/oder wobei L – bei Bindung von R3 über einen Rest L gleich oder verschieden und unabhängig voneinander zumindest eine Aminosäure, zumindest eine substituierte Aminosäure, -(CO)-, -R'-(CO)-, -SO2-, -(CS)-, -(PO)-, -O-(PO)-, -O-(CO)-R'-O-(CO)(NR')-, -NH-(CO)-, -NR'-(CO)-, -R'-(CO)-, -R'-(CO)-(NR')-, oder -O-Ph-(CO)- ist, wobei R' jeweils unabhängig voneinander gleich oder verschieden und ein Rest, wie als R3 oder R5 definiert sein kann, wobei L bei Dab9 vorzugsweise -(CO)- ist,
    wobei R2-OR5, -SR5, NR5R5, -(CO)-R5, -(CO)-O-R5, -(CO)-NHR4, -(CO)-NR4R4, -(CS)-NHR4, -(CS)-NR4R4, -(CNR4)-NHR4 oder -(CNR4)-NR4R4, R5-(CO), SO2R5, -(SO)-R5, -(PO)(OR5)2, -(PO)(OR5), COOH, SO3H, -PO3H, -F, -Cl, -Br, -I, oder Trihalomethyl ist,
    wobei R3 -H, -OR5, -SR5, -NR5R5, -CN, -NO2, -N3, -(CO)-R5, -(CO)-O-R5, -(CO)-NR5R5, -(CS)-NR5R5, -(CNR5)-NR5R5, -(CO)-H, -R5-(CO), -SO2R5, -(PO)(OR5)2, -(PO)(OR5), -CO2H, -SO3H, -PO3H, -F, -Cl, -Br, -I, Trihalomethyl, Cl-C25-Alkyl, substituiertes C1-C25-Alkyl, C1-C25-Heteroalkyl, substituiertes C1-C25-Heteroalkyl, C5-C10-Aryl, C5-C15-Arylaryl, substituiertes C5-C15-Arylaryl, C5-C15-Biaryl, substituiertes C5-C15-Biaryl, 5-10-gliedriges Heteroaryl, substituiertes 5-10-gliedriges Heteroaryl, C6-C26 Arylalkyl, substituiertes C6-C26-Arylalkyl, 6-26-gliedriges Heteroarylalkyl, substituiertes 6-26-gliedriges Heteroarylalkyl, zumindest eine Aminosäure, oder zumindest eine substituierte Aminosäure ist,
    wobei R4 unabhängig voneinander gleich oder verschieden C7-C10-Alkyl, C17-C26-Arylalkyl, 17-26-gliedriges Heteroarylalkyl, geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder einfach oder mehrfach ungesättigtes C7-C25-Alkyl, optional Hydroxy-substituiert, primäres oder sekundäres Amin, zumindest eine Aminosäure oder zumindest eine substituierte Aminosäure ist,
    wobei R5 unabhängig voneinander gleich oder verschieden C1-C10-Alkyl, C5-C10-Aryl, 5-10-gliedriges Heteroaryl, C6-C26-Arylalkyl, 6-26-gliedriges Heteroarylalykl, geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder einfach oder mehrfach ungesättigtes C5-C25-Alkyl, optional Hydroxy-substituiert, primäres oder sekundäres Amin, zumindest eine Aminosäure oder zumindest eine substituierte Aminosäure, oder jede Kombination hiervon ist. R3 kann im Falle einer Aminosäure Glycin, β-Alanin, GABA, 5-Aminopentansäure, 6-Aminohexansäure, gDAB, Orn, Dap, hLys, Sarcosin, Lysin, Glycin-Lysin, oder Sarcosin-Lysin sein. L kann insbesondere Glycin, Sarcosin, Phenylglycin, Phenylalanin, o-Methylasparticacid, o-t-butyl-Asparticacid, p-Aminophenylacetyl, (p-Aminophenylpropanoyl)n mit n = 1 oder 2, m-Aminophenylacetyl, (m-Aminophenylpropanoyl)n mit n = 1 oder 2, o-Aminophenylacetyl, (o-Aminophenylpropanoyl)n mit n = 1 oder 2, GABA, p-Aminobenzoesäure (PABA, m-Aminobenzoesäure, o-Aminobenzoesäure, p-Hydrazinobenzoesäure, m-Hydrazinobenzoesäure, o-Hydrazinobenzoesäure, p-Amino-trans-cinnamyl, m-Aminotrans-cinnamyl, o-Amino-trans-cinnamyl, p-Aminophenylessigsäure, m-Aminophenylessigsäure, L-BBTA, oder jede Kombination hiervon sein.
  • Es ist möglich, dass die pharmazeutische Zusammensetzung mehrere verschiedene Lipopeptide in jeweils physiologisch wirksamer Dosis enthält. Dann handelt es sich um ein Kombinationspräparat bzw. ein Breitbandpräparat.
  • Im Einzelnen kann das Lipopeptid frei oder als Alkali- oder Erdalkalisalz, vorzugsweise als Na- oder Calcium-Salz, insbesondere als Di-Calcium-Salz (Ca2Cl2-Salz), oder als Ammoniumsalz vorliegen.
  • Das Lipopeptid ist in der pharmazeutischen Zusammensetzung vorzugsweise in einer Gesamtmenge (bezogen auf die Menge aller eingesetzter Lipopeptide) von 0,01 bis 80 Gewichts-%, insbesondere von 0,05 bis 50 Gewichts-%, vorzugsweise von 0,1 bis 30 Gewichts-%, zugegeben, wobei die Mengenangabe auf die fertige Zusammensetzung bezogen ist.
  • Grundsätzlich sind alle physiologisch verträglichen Cyclodextrine und Cyclodextrinderivate einsetzbar. Cyclodextrine sind zyklische Oligosaccharide, die aus alpha -1,4 verknüpften Glucosebausteinen zusammengesetzt sind. Üblicherweise sind sechs bis acht Glucosebausteine (α-, β-, bzw. γ-Cyclodextrin) in einem Cyclodextrinmolekül miteinander verbunden. Neben den natürlich vorkommenden, unmodifizierten Cyclodextrinen, gibt es eine Vielzahl chemisch modifizierter Cyclodextrin-Derivate, die physiologisch verträglich sind und im Rahmen der Erfindung eingesetzt werden können. Das Cyclodextrin oder Cyclodextrin-Derivat ist vorzugsweise ein α- oder β-Cyclodextrin und kann insbesondere die allgemeine Formel II aufweisen, Formel II
    Figure 00180001
    wobei R1, R2, und R3 gleich oder verschieden und ein beliebiger physiologisch verträglicher Rest sein kann, vorzugsweise -H, C1-C8-Alkyl, -SO2OH, -PO(OH)2, oder -CO-R4 mit R4 = C1-C8-Alkyl ist, wobei das C1-C8-Alkyl einfach oder mehrfach an gleichen oder an verschiedenen C-Atomen mit -OH, -COOH, -CONHR5, -NHCOR6, -SO2OH, -PO(OH)2, oder Tetrazol-5-yl mit R5 = -H oder C1-C4-Alkyl und R6 = carboxylphenyl sein kann, wobei n = 6, 7 oder 8, wobei R1, R2 und R3 in verschiedenen Glucopyranoseeinheiten randomisiert sein können, wobei ein Sauerstoffatom oder mehrere Sauerstoffatome der Glucopyranoseeinheiten, insbesondere das Sauerstoffatom an C6, durch Schwefelatome ersetzt sein können, einschließlich physiologisch verträglicher Salze solcher Cyclodextrine. Vorzugsweise handelt es sich bei den Glucopyranoseeinheiten um α-D- oder α-L-Glucosepyranoseeinheiten. C1-C8-Alkyl umfasst insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl und Tertiär-Butyl. Im Mittel können 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 der Reste R1, R2 und R3 verschieden von H sein. Vorzugsweise ist insbesondere R1 verschieden von -H. Dabei können 1, 2, 3, 4, 5, 6, oder ggf. 7 der Reste R1 eines Cyclodextrinmoleküls verschieden von -H sein. R2 und R3 können dann -H sein. Zusätzlich können aber auch 1, 2, 3, 4, 5, 6, oder ggf. 7 der Reste R3 eines Cyclodextrinmoleküls verschieden von -H sein.
  • Im Einzelnen kann das Cyclodextrin oder Cyclodextrinderivat ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus "α-Cyclodextrin, β-Cyclodextrin, Hydroxy-(C1-C8-alkyl)-α-Cyclodextrin, Hydroxy-(C1-C8-alkyl)-β-Cyclodextrin, (2-Hydroxypropyl)-β-Cyclodextrin, (2-Hydroxypropyl)-α-Cyclodextrin, Sulpho-(C1-C8-alkyl)-ether-α-cyclodextrin, Sulpho-(C1-C8-alkyl)-ether-β-cyclodextrin, Sulphobutylether-α-cyclodextrin, Sulphobutylether-βcyclodextrin". Bei den Derivaten ist insbesondere der Rest am Sauerstoffatom des C6 Atomes verschieden von -H.
  • Das Cyclodextrin oder Cyclodextrinderivat kann in der pharmazeutische Zusammensetzung in einer Menge von 0,01 bis 99 Gewichts-%, insbesondere von 0,05 bis 80 Gewichts-%, vorzugsweise 0,1 bis 50 Gewichts-%, bezogen auf die fertige Zusammensetzung, zugegen sein.
  • In aller Regel wird die pharmazeutische Zusammensetzung weitere Zusatz- und/oder Hilfsstoffe, insbesondere galenische Hilfsstoffe, enthalten, deren Auswahl von der gewählten Darreichungsform abhängt. Die galenische Herrichtung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung kann dabei in fachüblicher Weise erfolgen. Als Gegenionen für ionische Verbindungen kommen beispielsweise Ca++, CaCl+, Na+, K+, Li+ oder Cyclohexylammonium, bzw. Cl–, Br–, Acetat, Trifluoracetat, Propionat, Laktat, Oxalat, Malonat, Maleinat, Citrat, Benzoat, Salicylat usw. in Frage. Geeignete feste oder flüssige galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Dragees, Tabletten, (Mikro-) Kapseln, Suppositorien, Sirupe, Säfte, Suspensionen, Emulsionen, Tropfen oder Lösungen zur Injektion (i.v., i.p., i.m., s.c.) oder Vernebelung (Aerosole), Zubereitungsformen zur Trockenpulverinhalation, transdermale Systeme, sowie Präparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe, bei deren Herstellung übliche Hilfsmittel wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel und Lösungsvermittler, Verwendung finden. Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Magnesiumcarbonat, Titandioxid, Lactose, Mannit und andere Zucker, Talcum, Milcheiweiß, Gelatine, Stärke, Zellulose und ihre Derivate, tierische und pflanzliche Öle wie Lebertran, Sonnenblumen-, Erdnuss- oder Sesamöl, Polyethylenglycole und Lösungsmittel, wie etwa steriles Wasser und ein- oder mehrwertige Alkohole, beispielsweise Glycerin, genannt. Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist dadurch herstellbar, dass mindestens ein erfindungsgemäß verwendete Substanzkombination in definierter Dosis mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und ggf. weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen mit definierter Dosis gemischt und zu der gewünschten Darreichungsform hergerichtet ist.
  • Als Verdünnungsmittel kommen Polyglykole, Ethanol, Wasser und Pufferlösungen in Frage. Geeignete Puffersubstanzen sind beispielsweise N,N'-Dibenzylethylendiamin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methylglucamin, N-Benzylphenethylamin, Diethylamin, Phosphat, Natriumbicarbonat, oder Natriumcarbonat. Es kann aber auch ohne Verdünnungsmittel gearbeitet werden.
  • Physiologisch verträgliche Salze, sei es des Lipopeptids, sei es des Cyclodextrins oder Cyclodextrinderivats, sind Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure, p-Toluolsulfonsäure, oder mit anorganischen oder organischen Basen, wie NaOH, KOH, Mg(OH)2, Diethanolamin, Ethylendiamin, oder mit Aminosäuren, wie Arginin, Lysin, Glutaminsäure usw, oder mit anorganischen Salzen, wie CaCl2, NaCl oder deren freie Ionen, wie Ca2+, Na+, Cl–, SO4 2– oder Kombinationen hieraus. Sie werden nach Standardmethoden hergestellt.
  • Im Einzelnen kann eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung enthalten: A) 0,01 bis 80 Gewichts-%, insbesondere 0,05 bis 50 Gewichts-%, vorzugsweise 0,1 bis 30 Gewichts-%, Lipopeptid, B) 0,01 bis 99 Gewichts-%, insbesondere 0,05 bis 80 Gewichts-%, vorzugsweise 0,1 bis 50 Gewichts-% Cyclodextrin bzw. Cyclodextrinderivat, C) 0,1 bis 99,8 Gewichts-%, insbesondere 1 bis 80 Gewichts-%, vorzugsweise 1 bis 50 Gewichts-% Zusatz- und/oder Hilfsstoffe sowie optional Verdünnungsmittel, wobei sich die Komponenten A) bis C) stets zu 100 addieren und wobei das Lipopeptid in einer physiologisch wirksamen Dosis mit dem Cyclodextrin oder Cyclodextrinderivat in einem molaren Verhältnis von 1:500 bis 10:1, vorzugsweise 1:100 bis 10:1, höchstvorzugsweise 1:100 bis 2:1, optional unter Zugabe von Zusatz- und/oder Hilfsstoffen in galenisch üblichen Zusatzmengen, gemischt wird.
  • Die Erfindung betrifft des Weiteren die Verwendung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von viralen, bakteriellen und/oder parasitären Infektionskrankheiten und/oder von Pilzerkrankungen. Beispiele für in Frage kommende Erkrankungen oder Anwendungsgebiete sind: Atemwegsinfektionen, Haut- und Weichteilinfektionen, Harnwegsinfektionen, Gallenwegsinfektionen, Sepsis, Endokarditis, Meningitis, OP-Prophylaxe, Wundinfektionen oder intraabdominale Infektionen.
  • Bevorzugt ist es, wenn das Arzneimittel zur oralen Gabe oder zur Injektion galenisch hergerichtet ist.
  • Die Erfindung betrifft des Weiteren ein Verfahren zur Behandlung einer bakteriellen, viralen oder parasitären Infektionskrankheit oder einer Pilzerkrankung, wobei einer Person, die an der Krankheit erkrankt ist oder droht hieran zu erkranken, eine physiologisch wirksame Dosis eines erfindungsgemäßen Arzneimittels dargereicht wird. Dabei kann die Tagesdosis von 1 bis 50.000 mg, vorzugsweise 50 bis 30.000 mg, höchstvorzugsweise von 100 bis 20.000 mg, Lipopeptid über einen Zeitraum von 1 bis 60 Tage, vorzugsweise 1 bis 30 Tage, betragen.
  • Es können Verpackungseinheiten mit einer Mehrzahl von Gabeeinheiten vorgesehen sein, wobei jede Gabeeinheit zur Gabe innerhalb des vorstehenden Behandlungsplans hergerichtet ist. Beispielsweise kann eine Verpackungseinheit n1 = 5 bis n2 = 500 Gabeeinheiten enthalten, wobei jede Gabeeinheit m1 = 1/5 bis m2 = 1 Tagesdosis an Lipopeptid enthält. Die Verpackungseinheit ist dann für einen Behandlungsplan eingerichtet, welcher 1 bis 5 Gaben pro Tag über eine Dauer von o1 bis o2 Tagen vorsieht, wobei sich o dann berechnet als o1 = n1·m2 und o2 = n2·m1, bzw. bei vorgegebenem o und m sich n berechnet als n = o/m.
    •
  • Im Folgenden wird die Erfindung durch Vergleichsbeispiele und nicht limitierende erfindungsgemäße Beispiele näher erläutert.
  • Beispiel 1: Minimierung der Friulimicin B-induzierten Hämolyse durch Humanes Serum Albumin (HSA);
  • Vergleichsbeispiel
  • Na2-Friulimicin B wurde in einer Konzentration von 6400 mg/l in 0.9% NaCl-Lösung mit 20, 15, 10, 5, 1 oder 0% HSA gelöst. Durch Verdünnung mit 0.9% NaCl und den jeweiligen HSA-Konzentrationen wurden weitere Stammlösungen von 3200, 1600, 800, 200 und 100 mg/l Na2-Friulimicin für jede der aufgelisteten HSA-Konzentrationen hergestellt. Nach Vorinkubation für 2 Stunden bei Raumtemperatur wurden jeweils 40 μl der Friulimicin B/HSA Mischung mit 40 μl frischem venalen menschlichen Blut gemischt und anschließend bei 37° C für 180 min inkubiert. Als Negativkontrolle wurden Mischungen von Vollblut mit den unterschiedlichen HSA-Konzentrationen in 0.9% NaCl angesetzt, als Standard für die Kompletthydrolyse wurde eine Mischung von 40 μl frischem venalen menschlichen Blut mit 40 μl Wasser eingesetzt. Anschließend wurde der Grad der durch die Inkubation induzierten Hämolyse wie folgt bestimmt: Die Proben wurden vorsichtig entweder mit Wasser (Standard) oder mit 1 ml 0.9% NaCl gemischt. Nach Zentrifugation der Proben bei 2500 RFC (5 min) wurde die Absorption des Überstandes im Spektralphotometer bei 540 nm bestimmt. Vor der Messung der Proben wurde das Spektralphotometers mit der jeweiligen oben beschriebenen Negativkontrolle kalibriert. Für die Bestimmung des Grads der Hämolyse der verschiedenen Reaktionsansätze wurde der Messwert des Standards mit kompletter Hämolyse als 100 gesetzt. Die Messwerte der verschiedenen Reaktionsansätze werden ins Verhältnis zum Wert dieses Standards gesetzt und in Prozent angegeben. Tabelle 1 zeigt das Ergebnis des Hämolyseversuchs mit Na2-Friulimicin B und verschiedenen HSA-Konzentrationen durchgeführt mit menschlichem Blut. Hierbei beziehen sich die Angaben der Konzentration des HSA (in % w/v) sowie des Na2-Friulimicin B (in mg/l) auf die Endkonzentrationen im Reaktionsansatz.
  • Tabelle 1 Hämolytische Aktivität in Abhängigkeit von der Na2-Friulimicin B-Konzentration (mg/l) in Anwesenheit von verschiedenen HSA-Konzentrationen in vitro (Angabe in %)
    Figure 00240001
  • HSA unterdrückt mit guter Effizienz die durch Na2-Friulimicin B-induzierte Hämolyse ab einer Konzentration von etwa 2,5%. Die sich anschließende Bestimmung des Gehalts an freiem Hämoglobin im Serum zeigte, dass nach Vorinkubation mit 5%-10% HSA (w/v), finale Konzentration im Reaktionsansatz) die Friulimicin B-induzierte Hämolyse signifikant minimiert werden konnte.
  • Die Bestimmung der antibiotischen Aktivität von derartigen Naz-Friulimicin B/HSA Zusammensetzungen in vitro mit Staphylococcus aureus und Enterococcus faecalis gemessen entsprechend den folgenden erfindungsgemäßen Beispielen, zeigte jedoch, wie in Tabelle 2 dargestellt, ebenfalls eine starke Reduktion der antibiotischen Aktivität.
  • Tabelle 2 Bestimmung der minimalen Hemmhofkonzentration (MHK) von Na2-Friulimicin in Anwesenheit von HSA
    Figure 00250001
  • Beispiel 2: Minimierung der durch Na2-Friulimicin B-induzierten Hämolyse durch den Zusatz von Cyclodextrinen
  • Dieses Beispiel zeigt die Wirkung verschiedener modifizierter oder unmodifizierter Cyclodextrine auf den durch Lipopeptide-induzierten hämolytischen Effekt. Hierbei dient Na2-Friulimicin B als Beispielmolekül für die Antibiotika der Lipopeptide.
  • Na2-Friulimicin B wurde in einer Konzentration von 3200 mg/l in 0,9% NaCl-Lösung gelöst. Durch Verdünnung mit 0.9% NaCl wurden weitere Stammlösungen von 1600, 800, 200, 100 und 50 mg/l Na2-Friulimicin hergestellt. Je 20 μl dieser Stammlösungen wurden jeweils mit 20 μl 0.9%igem NaCl oder 2%igen Lösungen von (2-Hydroxypropyl)-γ-Cyclodextrin(HP-γ-CD), (2-Hydroxypropyl)-β-Cyclodextrin (HP-β-CD)oder α-Cyclodextrin (α-CD) in 0.9% NaCl vorsichtig gemischt. Die Vorinkubation und Versuchsdurchführung zur Bestimmung der hämolytischen Aktivität mit frischem venalen menschlichen Blut wurde entsprechend dem Beispiel 1 durchgeführt. Experimente bei einer Endkonzentration von 0.5% (w/v) der unterschiedlichen Cyclodextrine und den angegebenen Endkonzentrationen des Na2-Friulimicin B (in mg/l) erbrachten die in Tabelle 3 dargestellten Ergebnisse.
  • Tabelle 3 Hämolytische Aktivität in Abhängigkeit von der Na2-Friulimicin-Konzentration in Anwesenheit verschiedener Cyclodextrine in vitro (Angabe in %)
    Figure 00260001
  • Die Bestimmung des Gehalts an freiem Hämoglobin im Serum zeigte, dass nach Vorinkubation mit 0,5% HP-γ-CD keine signifikante Reduktion der Na2-Friulimicin B-induzierten Hämolyse feststellbar war. γ-Cyclodextrine haben aufgrund ihres Zuckergrundgerüsts im Vergleich zu α- und β- Cyclodextrinen ein größeres Hohlraumvolumen in ihrer hydrophoben Bindetasche. Überraschenderweise konnte jedoch nach Vorinkubation mit 0,5% HP-β-CD und α-CD eine signifikante Reduktion der di-Natrium-Friulimicin B-induzierten Hämolyse nachgewiesen werden.
  • Beispiel 3: Minimierung der Ca2Cl2-Friulimicin B-induzierten Hämolyse durch den Zusatz von modifizierten β-Cyclodextrinen
  • Dieses Beispiel zeigt die Wirkung von β-Cyclodextrinen auf den durch Lipopeptide-induzierten hämolytischen Effekt in Anwesenheit von hohen Konzentrationen des Lipopeptids. Hierbei dient Ca2Cl2-Friulimicin B als Beispielmolekül für die Antibiotika aus der Klasse der Lipopeptide und Sulfobutylether-β-Cyclodextrin (SBE-β-CD) sowie HP-β-CD als Beispiele für modifizierte β-Cyclodextrine.
  • Ca2Cl2-Friulimicin B wurde in einer Konzentration von 100, 50, 40, 30, 20, 10 und 5 g/l in 20, 15, 12.5, 10, 7.5% SBE-β-CD in 0.9% NaCl-Lösung beziehungsweise 12.5% HP-β-CD in 0.9% NaCl-Lösung gelöst. Die Vorinkubation und Versuchsdurchführung zur Bestimmung der hämolytischen Aktivität mit frischem venalen menschlichen Blut wurden entsprechend dem Beispiel 1 durchgeführt. Abweichend erfolgte die Inkubation der finalen Reaktionsansätze mit Blut für 60 min bei 37°C. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 dargestellt. Angaben des Ca2Cl2-Friulimicin B (in mg/l) und der Cyclodextrine beziehen sich auf die Endkonzentrationen im Reaktionsansatz.
  • Tabelle 4 Hämolytische Aktivität in Abhängigkeit von der Ca2Cl2-Friulimicin-Konzentration in Anwesenheit verschiedener Cyclodextrine in vitro (Angabe in %)
    Figure 00280001
  • Überraschenderweise konnte festgestellt werden, daß HP-β-CD, insbesondere aber auch SBE-β-CD selbst bei sehr hohen Konzentrationen des hämolytisch sehr aktiven Ca2Cl2-Salzes von Friulimicin B die durch den Wirkstoff induzierte Hämolyse unterdrücken. Diese Ergebnisse zeigen, dass selbst bei extremen Wirkstoffkonzentrationen, die nur für kurze Zeit unmittelbar an Injektions- oder Infusionsstellen auftreten, nach Vorinkubation mit modifizierten β-Cyclodextrinen die hämolytische Wirkung von Ca2Cl2-Friulimicin B über einen Zeitraum von einer Stunde signifikant unterdrückt werden kann.
  • Beispiel 4: Minimierung der Daptomycin-induzierten Hämolyse durch den Zusatz von modifizierten β-Cyclodextrinen
  • Dieses Beispiel zeigt die Wirkung eines Sulphoalkylethercyclodextrins auf den durch das Lipopeptid Daptomycin bei isolierten Erythrozyten in der Anwesenheit von CaCl2 induzierten hämolytischen Effekt.
  • Daptomycin wurde in einer Lösung von 0% oder 2.5% SBE-β-CD in 0.9% NaCl, 2.5 mM CaCl2 gelöst. Zur Durchführung der Hämolyseversuche wurden Erythrozyten aus frischem venalen menschlichen Blut, das in heparinisierten Probenröhrchen aufgefangen wurde, isoliert. Hierzu wurden die Erythrozyten durch Zentrifugation bei 2500 RFC (5 min) sedimentiert. Die Erythrozyten wurden dreimal mit 0.9% NaCl gewaschen und nach der abschließenden Zentrifugation in einem Volumen 0.9% NaCl aufgenommen, das dem Ausgangsvolumen der Blutprobe entsprach. 40 μl der Erythrozyten wurden mit 40 μl der vorstehend beschriebenen Reaktionsansätze versetzt und 5 Stunden bei 37°C unter stetem vorsichtigem Schütteln inkubiert. Die weitere Versuchsdurchführung zur Bestimmung der hämolytischen Aktivität wurde entsprechend dem Beispiel 1 durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 dargestellt. Hierbei beziehen sich Angaben der Konzentrationen von SBE-β-CD (in % w/v) sowie des Daptomycin (in mg/l) auf die Endkonzentrationen im Reaktionsansatz.
  • Tabelle 5 Hämolytische Aktivität in Abhängigkeit von der Daptomycin-Konzentration in Anwesenheit von SBE-β-CD in vitro (Angabe in %)
    Figure 00290001
  • SBE-β-CD unterdrückt auch im Versuch mit isolierten Erythrozyten die durch ein Lipopeptid, hier Daptomycin, induzierte Zelllyse. Dieses Experiment zeigt, dass SBE-β-CD toxische Eigenschaften sehr unterschiedlicher Lipopeptide unterdrücken kann. Die hämolytischen Eigenschaften des Daptomycin sind auf eine unmittelbare Interaktion mit der Erythrozytenmembran zurückzuführen. Ähnliche Mechanismen liegen der für Daptomycin beschriebenen toxische Wirkung auf den Skelettmuskel zugrunde, so dass eine Formulierung von Daptomycin oder seinen Derivaten mit Cyclodextrinen auch diesen toxischen Effekt minimiert.
  • Beispiel 5: Auswirkungen des Zusatzes von Cyclodextrinen auf die antibiotische Aktivität von Ca2Cl2-Friulimicin B.
  • Die Auswirkungen von Cyclodextrinen auf die antibiotische Aktivität von Ca2Cl2-Friulimicin B wurden durch in vitro Experimente zur Wachstumsinhibition von gram-positiven Bakterien untersucht. Hierbei wurde die minimale Hemmkonzentration zur Wachstumsinhibierung durch Kultivierung der Bakterien auf Nähragar (Agardilution) nach den CLSI (früher NCCLS) Richtlinien bestimmt (National Committee for Clinical Laboratory Standards. 2003. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically; approved standard – 6th ed. Document M7-A6. Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, PA, USA). Dabei wurden verschiedene molare Mischungsverhältnisse des Lipopeptids Ca2Cl2-Friulimicin B mit SBE-β-CD in Ca-Ionen adjustiertem Müller-Hinton Medium getestet. Die für die Kultivierungsmethoden getesteten gram-positiven Stämme waren:
    Staphylococcus carnosus ATCC 51365 (DSM 20501)
    Staphylococcus aureus ATCC 29213 (DSM 2569)
    Staphylococcus aureus ATCC 33592 (DSM 11729)
    Staphylococcus epidermidis ATCC 12228 (DSM 1798)
  • Die eingesetzten Zellmengen pro Spot (Sollwert: 5·103-5 ·104 CFU) lagen bei:
    S. carnosus ATCC 51365 5,5 × 103 CFU
    S. aureus ATCC 29213 7,6 × 103 CFU
    S. aureus ATCC 33592 2,2 × 104 CFU
    S. epidermidis ATCC 12228 1,1 × 104 CFU
  • Tabelle 6 Antibiotische Aktivität (MHK in μg/ml) von Ca2Cl2-Friulimicin B in Abhängigkeit von der SBE-β-CD-Menge (angegeben ist das molare Mengenverhältnis) in vitro
    Figure 00310001
  • Überraschenderweise beeinflusst das Cyclodextrin in diesen Experimenten die antibiotische Aktivität von Ca2Cl2-Friulimicin B nicht negativ obwohl durch die molekulare Interaktion der Cyclodextrine mit Friulimicin bei den gleichen molaren Verhältnissen die hämolytische Eigenschaft des Lipopeptids fast komplett unterdrückt werden kann.
  • Beispiel 6: Inhibierung der hämolytischen Aktivität verschiedener Lipopeptide durch Cyclodextrine
  • Dieses Beispiel zeigt die Wirkung eines Sulphoalkylethercyclodextrins auf den durch verschiedene Lipopeptide induzierten hämolytischen Effekt. Die Lipopeptide wurden in einer Konzentration von 6400 mg/l in 0,9% NaCl-Lösung gelöst. Durch Verdünnung mit einem Volumen 0.9% NaCl oder 0.9% NaCl/10% SBE-β-CD wurden jeweils Stammlösungen von 3200 mg/l Lipopeptid mit oder ohne 5% SBE-β-CD hergestellt. Die Vorinkubation und Versuchsdurchführung zur Bestimmung der hämolytischen Aktivität mit frischem venalen menschlichen Blut wurde entsprechend dem Beispiel 1 durchgeführt und erbrachten die in Tabelle 7 dargestellten Ergebnisse. Dargestellt ist die prozentuale Inhibition der Lipopeptid-induzierten Hämolyse durch die Anwesenheit von 2,5% SBE-β-CD bei einer Lipopeptid-Konzentration von 1600 mg/l. Bei den getesteten Lipopeptiden handelt es sich um Friulimicin-Derivate und Amphomycin-Derivate, deren Acylrest verändert wurde. Alle Lipopeptide weisen eine Struktur gemäß Formel I Formel I
    Figure 00320001
    auf, wobei die untersuchten Lipopeptide folgendermaßen charakterisiert sind:
    Figure 00320002
    Figure 00330001
    und Y durch Amidierung mit dem extrazirkuläre Asn oder Asp des Peptids verknüpft wurde. Zur Herstellung solcher Lipopeptide wird im Einzelnen beispielsweise auf die Literaturstelle 0 688 789 A1 verwiesen.
  • Tabelle 7 Inhibition der hämolytischen Aktivität verschiedener Lipopeptide bei einer Konzentration von 1600 mg/l in Anwesenheit von 2,5% SBE-β-CD
    Figure 00330002
  • Diese Ergebnisse zeigen, daß Cyclodextrine im Wesentlichen unabhängig vom Acyl- und Peptidylrest eines Lipopeptids in der Lage sind, die Hämolyse zu reduzieren.
  • Beispiel 7: Herstellung einer Ca2Cl2-Friulimicin B Injektionslösung.
  • 100 mg Ca2Cl2-Friulimicin B und 770 mg SBE-β-CD werden in steriler 0,9% NaCl-Lösung gelöst, durch eine Polyethersulfon-Membran (0,2 μm, non-pyrogenic) filtriert und lyophilisiert. Das gesamte Lyophilisat wird in 10 ml Wasser für Injektionslösungen gelöst, in eine sterile Ampulle gefüllt. Anschließend wird die Ampulle mit einem Septum verschlossen.

Claims (18)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend als Wirkstoff ein Lipopeptid in physiologisch wirksamer Dosis sowie ein Cyclodextrin oder ein Cyclodextrin-Derivat.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Lipopeptid eine Struktur gemäß Formel I Formel I
    Figure 00350001
    aufweist, wobei X = eine der Aminosäuren Asn oder Asp ist, wobei Y = geradkettiger oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Acylrest mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen ist, der optional durch eine oder mehrere Phenyl- oder Cycloalkylgruppen unterbrochen oder mit solchen Gruppen verbunden oder durch einen oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein kann, oder ein physiologisch verträgliches Salz einer solchen Verbindung.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Lipopeptid ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus "Amphomycin und Amphomycin-Derivate.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Lipopeptid ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus "Amphomycin, Amphomycin-Derivate, Friulimicin, Friulimicin B, Friulimicin-Derivate, Daptomycin, Daptomycin-Derivate, Aspartocin, Aspartocin-Derivate, Glumamycin, Glumamycin-Derivate, Crystallomycin, Crystallomycin-Derivate, Zaomycin, Zaomycin-Derivate, Tsushimycin, Tsushimyin-Derivate, Laspartomycin, Laspartomycin-Derivate, Brevistin, Brevistin-Derivate, Cerexin B, Cerexin B-Derivate, Syringomycin und seine Derivate, Antibiotic A-30912 und seine Derivate, Antibiotic A-54145 und seine Derivate sowie Antibiotic A-21978C und seine Derivate".
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, enthaltend mehrere verschiedene Lipopeptide in jeweils physiologisch wirksamer Dosis.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Lipopeptid als Alkali- oder Erdalkalisalz, vorzugsweise als Na- oder Calcium-Salz, insbesondere als Di-Calcium-Salz (Ca2Cl2-Salz), oder als Ammoniumsalz vorliegt, oder wobei das Lipopeptid neutral ist, oder wobei das Lipopeptid als kationischer Anteil eines Salzes vorliegt, wobei in der letzten Alternative als Gegenion vozugsweise ein Ion aus der Gruppe bestehend aus „Hydrochlorid, Sulfonat, Nitrat, Phosphat, Succinat, Maleat, Citrat, Tartrat, Lactat, Gluconat und Sulfonat" eingesetzt sein kann.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, enthaltend das Lipopeptid in einer Gesamtmenge von 0,01 bis 80 Gewichts-%, insbesondere von 0,05 bis 50 Gewichts-%, vorzugsweise von 0,1 bis 30 Gewichts-%.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das Cyclodextrin oder Cyclodextrin-Derivat ein α- oder β-Cyclodextrin ist und vorzugsweise die allgemeine Formel II aufweist Formel II
    Figure 00370001
    wobei R1, R2, und R3 gleich oder verschieden und ein beliebiger physiologisch verträglicher Rest sein kann, vorzugsweise -H, C1-C8-Alkyl, -SO2OH, -PO(OH)2, oder -CO-R4 mit R4 = C1-C8-Alkyl ist, wobei das C1-C8-Alkyl einfach oder mehrfach an gleichen oder an verschiedenen -C-Atomen mit -OH, -COOH, -CONHR5, -NHCOR6, -SO2OH, PO(OH)2, oder Tetrazol-5-yl mit R5 = -H oder C1-C4-Alkyl und R6 = carboxylphenyl sein kann, wobei n = 6 oder 7, wobei R1, R2 und R3 in verschiedenen Glucopyranoseeinheiten randomisiert sein können, wobei ein Sauerstoffatom oder mehrere Sauerstoffatome der Glucopyranoseeinheiten, insbesondere das Sauerstoffatom an C6, durch Schwefelatome ersetzt sein können, einschließlich physiologisch verträglicher Salze solcher Cyclodextrine.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das Cyclodextrin oder Cyclodextrinderivat ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus "α-Cyclodextrin, β-Cyclodextrin, Hydroxy(C1-C8-alkyl)-α-Cyclodextrin, Hydroxy-(C1-C8-alkyl)-β-Cyclodextrin, (2-Hydroxypropyl)-β-Cyclodextrin, (2-Hydroxypropyl)-α-Cyclodextrin, Sulpho-(C1-C8-alkyl)-ether-α-cyclodextrin, Sulpho-(C1-C8-alkyl)-ether-β-cyclodextrin, Sulphobutylether-α-cyclodextrin, Sulphobutylether-β-cyclodextrin".
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, enthaltend das Cyclodextrin oder Cyclodextrinderivat in einer Menge von 0,01 bis 99 Gewichts-%, insbesondere von 0,05 bis 80 Gewichts-%, vorzugsweise 0,1 bis 50 Gewichts-%.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, enthaltend weitere Zusatz- und/oder Hilfstoffe, insbesondere galenische Hilfsstoffe.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11 enthaltend A) 0,01 bis 80 Gewichts-%, insbesondere 0,05 bis 50 Gewichts-%, vorzugsweise 0,1 bis 30 Gewichts-%, Lipopeptid, B) 0,01 bis 99 Gewichts-%, insbesondere 0,05 bis 80 Gewichts-%, vorzugsweise 0,1 bis 50 Gewichts-% Cyclodextrin bzw. Cyclodextrinderivat, C) 0,1 bis 99,8 Gewichts-%, insbesondere 1 bis 80 Gewichts-%, vorzugsweise 1 bis 50 Gewichts-% Zusatz- und/oder Hilfsstoffe sowie optional Verdünnungsmittel, wobei sich die Komponenten A) bis C) stets zu 100 addieren.
  13. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von viralen und/oder bakteriellen und/oder parasitären Infektionskrankheiten und/oder von Pilzerkrankungen.
  14. Verwendung nach Anspruch 13, wobei das Arzneimittel zur oralen Gabe oder zur Injektion hergerichtet ist.
  15. Verfahren zur Behandlung einer bakteriellen, viralen oder parasitären Infektionskrankheit und/oder einer Pilzerkrankung, wobei einer Person, die an der Krankheit erkrankt ist oder droht hieran zu erkranken, eine physiologisch wirksame Dosis eines Arzneimittels nach einem der Ansprüche 1 bis 12 dargereicht wird.
  16. Verfahren nach Anspruch 15, wobei der Person eine Tagesdosis von 1 bis 50.000 mg, vorzugsweise 50 bis 30.000 mg, höchstvorzugsweise von 100 bis 20.000 mg, Lipopeptid über einen Zeitraum von 1 bis 60 Tage, vorzugsweise 1 bis 30 Tage, dargereicht wird.
  17. Verpackungseinheit mit einer Mehrzahl von Gabeeinheiten, wobei jede Gabeeinheit zur Gabe innerhalb eines Behandlungsplans nach einem der Ansprüche 15 oder 16 hergerichtet ist.
  18. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei das Lipopeptid in einer physiologisch wirksamen Dosis mit dem Cyclodextrin oder Cyclodextrinderivat in einem molaren Verhältnis von 1:500 bis 10:1, vorzugsweise 1:100 bis 10:1, höchstvorzugsweise 1:100 bis 2:1, optional unter Zugabe von Zusatz- und/oder Hilfsstoffen in galenisch üblichen Zusatzmengen, gemischt wird.
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