DE69430126T2

DE69430126T2 - Cyclodextrine zur reduzierung des durch zytotoxische substanzen verursachten gefässaustritts

Info

Publication number: DE69430126T2
Application number: DE69430126T
Authority: DE
Inventors: Ph. Rubinfeld
Original assignee: Supergen Inc
Current assignee: Astex Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1993-09-03
Filing date: 1994-09-02
Publication date: 2002-08-01
Anticipated expiration: 2014-09-03
Also published as: US6218374B1; DK0717638T3; US6583125B2; JPH09502185A; US6284747B1; EP0717638A1; DE69430126D1; CA2172159C; ATE214290T1; WO1995006485A1; PT717638E; CA2172159A1; AU7718694A; US5602112A; US5804568A; ES2171462T3; US20020058634A1; HUT73778A; EP0717638B1; IL110825A0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments zur Verminderung von Geschwürbildung oder Reizung in einem menschlichen Patienten bei der Notwendigkeit einer parenteralen Behandlung mit einer zytotoxischen Verbindung.

Hintergrund der Erfindung

Viele Verbindungen, die für eine vorteilhafte Wirkung in tierische und menschliche Patienten intravaskulär injiziert werden können, haben die unerwünschte gefährliche Nebenwirkung, daß sie an der Injektionsstelle infolge von Extravasation Geschwürbildung verursachen. Extravasation ist strenggenommen definiert als das Herauszwingen von Fluid aus einem Blut- oder Lymphgefäß in das umgebende oder perivaskuläre Gewebe. Breiter definiert, kann man sagen, daß Extravasation auftritt, wenn eine Injektionslösung und Blut oder Serum, welches mit einer Injektionslösung kombiniert ist, während der intravaskulären Verabreichung der Lösung oder daran anschließend an der Injektionsstelle aus einem Blutgefäß ausläuft oder wenn die Injektionslösung versehentlich in Gewebe injiziert wird, welches ein Blutgefäß umgibt. Diese Extravasation kann infolge eines versehentlichen Fehlers, eine Nadel für die intravaskuläre Verabreichung einer Lösung in das Lumen eines Blutgefäßes richtig einzuführen, auftreten. Sie kann auch auftreten, wenn man eine Nadel versehentlich vollständig durch ein für eine intravaskuläre Verabreichung vorgesehenes Blutgefäß einführt. Darüber hinaus kann ein Auslaufen von Lösung aus einem Blutgefäß auftreten, wenn ein Blutgefäß für die Rate und das Volumen der Injektionslösung, welche in das Blutgefäß injiziert wird, zu klein ist. Schließlich kann ein Auslaufen von Lösung aus einem Blutgefäß auftreten, wenn das Blutgefäß durch frühere Injektion oder ein anderes Trauma beschädigt oder angegriffen ist.
Extravasation bestimmter intravaskulär verabreichter Verbindungen kann zur Bildung eines tiefen, sich ausbreitenden und schmerzvollen Geschwürs führen, was ein chirurgisches Entfernen des betroffenen Gewebes erforderlich machen kann. Eine Hauttransplantation ist häufig erforderlich, um die resultierende Wunde zu reparieren und wiederherzustellen. Eine weitere Komplikation solcher intravaskulär verabreichter Verbindungen besteht darin, daß sie Reizmittel sind, welche eine Reizung der Auskleidung des Blutgefäßes, in welches sie injiziert werden, verursachen. Diese Reizung kann von Schmerzen an der Injektionsstelle oder entlang der Länge des Blutgefäßes begleitet sein. Darüber hinaus kann die Reizung zu einer verminderten Durchgängigkeit des Blutgefäßes führen und kann in manchen Fällen die Bildung von Blutgerinnseln in dem betroffenen Blutgefäß induzieren, was zu einem Risiko von Gangrän oder Embolie führt.
Nicht alle Injektionslösungen verursachen Geschwürbildung infolge von Extravasation, jedoch haben viele pharmazeutische Verbindungen, welche für bestimmte chemotherapeutische Wirkungen in vielen therapeutischen Kategorien injiziert werden, diese derzeit nicht vermeidbare Nebenwirkung. Pharmazeutische Verbindungen, welche diese Nebenwirkung zeigen, sind dem Fachmann auf dem Gebiet der Verabreichung solcher Verbindungen an Patienten und tierische Patienten gut bekannt. Die Nebenwirkungen solcher Medikamente sind in einer Anzahl von Veröffentlichungen gesammelt, einschließlich der Physicians Desk Reference, jährlich veröffentlicht von Medical Econornics Data, einer Abteilung der Medical Economics Company Inc., Montvale New Jersey, 07645 USA, und der United States Pharmacopeia Drug Information, veröffentlicht und ergänzt durch die United States Pharmacopeial Convention, Inc., 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, Maryland 20852, USA. Ähnliche Werke werden woanders in verschiedenen Ländern der Welt veröffentlicht.
Unter den pharmazeutischen Verbindungen, welche mit Geschwürbildung einhergehende Extravasation verursachen, befinden sich zytotoxische Verbindungen, welche Patienten und tierischen Patienten zum Zwecke einer speziellen zytotoxischen Wirkung verabreicht werden. Solche zytotoxischen Verbindungen umfassen viele Anti-Krebs- oder antineoplastische Verbindungen. Diese Verbindungen können synthetische chemische Verbindungen sein, wie Stickstoffsenfgasderivate, wie Mechlorethamin, Pflanzenalkaloide, wie Vincristin und Vinblastin, Alkylierungsmittel, wie Dacarbazin und Streptozocin, oder mikrobiell produzierte und gereinigte oder teilweise gereinigte Antibiotika. Zytotoxische Antibiotika umfassen solche, die als Anti-Krebs-Mittel verabreicht werden, wie Mitomycin, Bleomycin, Daunorubicin, Doxorubicin, Plicamycin und Dactinomycin. Darüber hinaus können gegen Pilze wirksame Antibiotika, wie Amphotericin B mit Extravasation einhergehende Geschwürbildung, verursachen. Weiterhin können therapeutische Verbindungen, die nicht verabreicht werden, um eine spezielle zytotoxische Wirkung zu erzielen, auch zur Extravasation führen, welche mit Geschwürbildung einhergeht. Zum Beispiel können verschiedene Beruhigungsmittel, wenn sie intravaskulär (IV) injiziert werden, schwere Geschwürbildung hervorrufen, wenn Extravasation auftritt. Solche Beruhigungsmittel umfassen Benzodiazepinverbindungen, einschließlich Diazepam, sind aber nicht darauf beschränkt. Daher besteht ein seit langem bekanntes Bedürfnis nach sichereren Formulierungen für injizierbare pharmazeutische Verbindungen, um Geschwürbildung, welche von Extravasation herrührt, zu vermindern oder zu eliminieren.
Pharmazeutische Präparationen, welche Cyclodextrin enthalten, sind bekannt. Menschliche Sexualhormone, einschließlich hydrophile Estradiol-, Progesteron- und Testosteron-Cyclodextrinderivate, insbesondere Hydroxypropylcyclodextrin, welche für eine Mundschleimhaut- oder Rektalschleimhautverabreichung geeignet sind, sind in dem US-Patent 4 596 795 offenbart. Diese Präparationen werden als die Zirkulationshalbwertszeit des Hormons durch Eliminierung von Absorption über den Gastrointestinaltrakt und folgliche Entfernung durch hepatische Reinigung verlängernd offenbart. Es gibt keine Offenbarung von Komplexen, welche eine lokale Geschwürbildung oder Reizung an einer Injektionsstelle vermindern.
Das US-Patent 4 727 064 offenbart pharmazeutische Präparationen, die allgemein aus einem Medikament mit einer im wesentlichen niedrigen Wasserlöslichkeit und einem amorphen, wasserlöslichen, auf Cyclodextrin basierenden Gemisch mit verbesserten Löslichkeitseigenschaften und verbesserter Absorption durch den Körper bestehen. Die Lösungen von amorphem, wasserlöslichem Cyclodextrin werden als örtlich nicht reizend und als niedrige Toxizität aufweisend, sowohl systemisch als auch lokal, wenn sie parenteral verabreicht werden, beschrieben. Keines der amorphen Cyclodextrin-Medikamentgemische, welches in der Beschreibung oder den Ansprüchen beschrieben ist, offenbart einen Komplex mit einem Medikament, das Geschwürbildung verursacht, wenn es extravasiert wird, und es gibt keine Offenbarung bezüglich einer Verminderung der Geschwürbildung infolge der Verabreichung des Medikaments in einem Komplex mit einem amorphen Cyclodextrinkomplex.
Eine Auswahl an Verbesserungen der Eigenschaften pharmazeutischer Komplexe, einschließlich verschiedener Cyclodextrine und Cyclodextrinderivate, sind in den folgenden US-Patenten offenbart, aber keines von diesen offenbart die Verminderung der mit Extravasation einhergehenden Geschwürbildung oder Reizung durch die Bildung von Komplexen aus Cyclodextrin und pharmazeutischen Verbindungen:
Noda et al., 4 024 223, Methylsalicylat; Szejtli et al., 4 228 160, Indomethacin; Hyashi et al., 4 232 009, ω-Halo-PGl&sub2;-Analoge; Matsumoto et al., 4 351 846, 3-Hydroxy- und 3-Oxo- Prostaglandinanaloge; Yamahira et al., 4 352 793, Bencyclanfumarat; Lipari, 4 383 992, Steroide, Corticosteroide, Androgene, anabole Steroide, Östrogene, Progestagene; Nicolau, 4 407 795, p- Hexadecylaminobenzoesäure-Natriumsalz; Tuttle, 4 424 209, 3,4-Diisobutyryloxy-N-[3-(4- isobutyryloxyphenyl)-1-methyl-n-propyl]-β-phenethylamin; Tuttle, 4 425 336, 3,4-Dihydroxy-N-[3-(4- dihydroxyphenyl)-1-methyl-n-propyl]-β-phenethylamin; Wagu et al., 4 438 106, Fettsäuren EPA und DHA; Masuda et al., 4 474 881, 2-(2-Fluoro-4-biphenyl)-propionsäure oder dessen Salz; Shinoda et al., 4 478 995, Säurezugabesalz von (2'-Benzyloxycarbonyl)-phenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexancarboxylat; Hyashi et al., 4 479 944, Prostaglandin-12-Analoges; Hayashi et al., 4 479 966, 6,9- Methano-prostaglandin-12-Analoge; Harada et al., 4 479 803, Lankacidingruppen-Antibiotikum; Masuda, 4 499 085, Prostaglandinanaloges; Szejtli et al., 4 524 068, Piperonylbutoxid; Jones, 4 555 504, Herzglycosid; Uekama et al., 4 565 807, Piprofen; Ueda et al., 4 575 548, 2-Nitroxymethyl-6- chloropyridin; Ohwaki et al., 4 598 070, Tripamid gegen Hypertonie; Chiesi et al., 4 603 123, Piroxicam (Felden); Hasegawa et al., 4 608 366, Monobenzoxamin; Hiari et al., 4 659 696, Polypeptid; Szejtli et al., 4 623 641, Prostaglandin-Iz-methylester; Ninger et al., 4 663 316, ungesättigte phosphorhaltige Antibiotika, einschließlich Phosphotrienin; Fukazawa et al., 4 675 395, Hinokitiol; Shimizu et al., 4 728 509, 3-Amino-7-isopropyl-5-oxo-5H-[1]-benzopyrano-[2,3-b]-pyridin-3-carboxyzyklische Säure; Shibani et al., 4 728 510, Milchbestandteil; Karl et al., 4 751 095, Aspartam.
Unter den oben genannten Patenten zeigen mehrere, daß Komplexe aus Cyclodextrin mit Arzneimittelsubstanzen Nebenwirkungen der Arzneimittelsubstanz verbessern. Szejtli et al., 4 228 160, offenbarte, daß die Häufigkeit und Schwere von Magen- und Zwölffingerdarmerosion und -reizung in Ratten, verursacht durch Indomethacin, bei einer oralen Formulierung eines Komplexes aus β- Cyclodextrin : Indomethacin in einem Verhältnis von 2 : 1 verbessert wird, jedoch nicht verbessert wird und sich tatsächlich verschlechtert bei der gleichen oralen Formulierung eines Komplexes aus β- Cyclodextrin : Indomethacin in einem Verhältnis von 1 : 1.
Yamahira et al., 4 352 793, offenbart, daß eine Formulierung, in der Bencyclanfumarat, eine antikonvulsive Verbindung, und β-Cyclodextrin oder γ-Cyclodextrin einen Komplex liefern, in dem das Bencyclanfumarat eine Einschlußverbindung ist. Für diese Komplexe wurde beansprucht, daß, wenn sie als eine für die orale Verabreichung geeignete Flüssigkeit formuliert sind, sie in einer isotonisch gepufferten Lösung mit pH 7 weniger reizend sind, wenn sie als Tropfen in die Augen von Kaninchen verabreicht werden, im Vergleich zu Bencyclanfumarattropfen mit der gleichen Wirkstoffkonzentration. Shimazu et al. offenbaren auch, daß in Kaninchenblut gelöste ähnliche Komplexe in vitro zu verminderter Hämolyse führten im Vergleich zu gleichen Konzentrationen von Bencyclanfumarat, das alleine mit Kaninchenblut gemischt war. Es gab keine Angaben, daß diese Verbindung zytotoxisch ist oder Geschwürbildung oder Reizung des umgebenden Gewebes verursacht, wenn sie während oder nach der Injektion extravasiert.
Masuda et al., 4 474 811, offenbaren ophthalmische Formulierungen von β- oder γ- Cyclodextrinkomplexen der nicht steroiden, antiinflammatorischen Verbindung Fluoro-Biphenyl- Essigsäure, welche weniger reizend und schmerzhaft sind als die gleichen Formulierungen von Fluoro-Biphenyl-Essigsäure alleine. Es gab keine Angabe, daß diese Verbindung zytotoxisch ist oder Geschwürbildung des umgebenden Gewebes verursacht, wenn sie während oder nach der Injektion extravasiert.
Shinoda et al., 4 478 995, offenbaren Komplexe aus a-, β- und γ-Cyclodextrin und Säureadditionssalzen von (2'-Benzyloxycarbonyl)-phenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexancarboxylat und Enzyminhibitor mit Aktivität gegen Magen- und Zwölffingerdarmgeschwür. Die Komplexe wurden oral verabreicht und waren aktiver bei der Vorbeugung gegen Geschwürbildung als die orale Verabreichung von Säureadditionssalzen von (2'-Benzyloxycarbonyl)-phenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexancarboxylat alleine in Lösung. Es wurde keine für die intravenöse Injektion geeignete Präparation offenbart, und es gab keinen Hinweis, daß diese Verbindung zytotoxisch ist oder Geschwürbildung des umgebenden Gewebes verursacht, wenn sie während oder nach der Injektion extravasiert.
Uekama et al., 4 565 807, offenbaren Komplexe aus α-, β- und γ-Cyclodextrin, Piprofen und einer pharmazeutisch verträglichen Base. Piprofen ist eine schmerzlindernde und antiinflammatorische Verbindung, die bitter ist und Reizung des Gastrointestinaltraktes verursachen kann. Die in dem Patent offenbarten Komplexe haben einen verbesserten weniger bitteren Geschmack und sind weniger gastrointestinalreizend als die nicht komplexierte Verbindung Piprofen. Es wurde keine für die intravenöse Injektion geeignete Präparation offenbart, und es gibt keinen Hinweis, daß diese Verbindung zytotoxisch ist oder Geschwürbildung des umgebenden Gewebes verursacht, wenn sie während oder nach der Injektion extravasiert.
Bekers, O., et al., "Stabilization of mitomycins on complexation with cyclodextrins in aqueous acidic media", International Journal of Pharmaceutics, 53 (1989), 239-248, beschreiben die Untersuchung der Stabilisierung von Mitomycin-C und einigen verwandten Mitomycinen durch Bildung eines Komplexes mit Cyclodextrin. Die Autoren zeigen, daß bei den untersuchten pH-Bereichen sowohl α- und β-Cyclodextrin als auch Heptakis-(2,6-di-O-methyl)-β-cyclodextrin und Dimethyl-β-cyclodextrin keinen Einfluß auf die Stabilisierung des pH-Abbaus von Mitomycin-C haben. Es wird berichtet, daß γ- Cyclodextrin einen meßbaren stabilisierenden Effekt auf Mitomycin in sauren Medien bei einem pH- Wert über 1 hat. Es gibt keinen Hinweis darauf, daß die Stabilisierung von Mitomycin-C gegen Säureabbau in wäßrigen Medien durch Komplexierung mit γ-Cyclodextrin mit einer Verbesserung der Geschwürbildung oder Reizung, welche durch Mitomycin verursacht werden, wenn es einem Patienten verabreicht wird, in Zusammenhang steht oder stehen kann.
Bodor, US-Patent 5 024 998, und Bodor, US-Patent 4 983 586, offenbaren eine Reihe von Zusammensetzungen mit Komplexen von β-Hydroxypropylcyclodextrin (HPCD), komplexiert mit einem schwer zu lösenden Wirkstoff, oder HPCD, komplexiert mit einem Wirkstoff, der zuerst mit einer speziellen Klasse von Wirkstoffträgern komplexiert wurde, die als Redox-Wirkstoffträger gekennzeichnet sind. Der Komplex aus Wirkstoff und Redox-Träger ist selbst schwer zu lösen und aufgrund des Vorhandenseins von Pyridinderivaten als Teil des Redox-Trägerkomplexes hochgradig lipophil. Bodor'998 und '586 beanspruchen weiter, daß eine Lösung aus 20 bis 50% Hydroxypropylcyclodextrin und lipophilem Wirkstoff-Redox-Trägerkomplex oder 20 bis 50% Hydroxypropylcyclodextrin und lipophilem und/oder wasserunbeständigem Wirkstoff für ein Verfahren zur "Verminderung des Auftretens von Präzipitation eines lipophilen und/oder wasserinstabilen Medikaments, welche an oder in der Nähe der Injektionsstelle und/oder in den Lungen oder anderen Organen nach parenteraler Verabreichung auftritt" brauchbar ist.
Keine der Veröffentlichungen von Bodor erwähnt das Problem der Reizung, die mit der Verabreichung dieser wasserlöslichen Verbindungen einhergeht, oder der Geschwürbildung, die mit deren Extravasation einhergeht. Weiterhin lehrt keine der Veröffentlichungen von Bodor oder schlägt vor, daß wasserlösliche zytotoxische oder antineoplastische Medikamente oder die wasserlöslichen Salze solcher Medikamente, wenn sie mit Cyclodextrinverbindungen verabreicht werden, Geschwürbildung oder Reizung, die mit der Verabreichung oder Extravasation solcher Medikamente einhergehen, erheblich vermindern können.
Bedeutsamerweise führen die Literaturstellen von Bodor die Probleme der Präzipitation und Organablagerungen, die mit parenteraler Verabreichung von lipophilen Medikamenten einhergehen, auf die Effekte von organischen Lösungsmitteln zurück, die verwendet werden, um das Arzneimittel in dem parenteralen Träger zu lösen. Die Veröffentlichungen von Bodor geben darüber hinaus an, daß Medikamente, die in der parenteralen Zusammensetzung besonders geeignet sind, und Verfahren, die darin offenbart sind, solche sind, die in Wasser relativ unlöslich sind, aber deren Wasserlöslichkeit durch Formulierung mit 20 bis 50% des ausgewählten Cyclodextrins, z. B. HPCD, in Wasser erheblich verbessert werden kann.
Somit ist es ziemlich klar, daß die Veröffentlichungen von Bodor auf die Verhinderung des Phänomens der Präzipitation unlöslicher Wirkstoffe und unlöslicher Wirkstoff-Trägerkomplexe gerichtet sind. Es gibt keine Offenbarung, welche die Verhinderung der Geschwürbildung oder Reizung betrifft, oder von Mengen des amorphen Cyclodextrins, welche zur Verhinderung dieser zwei Nebenwirkungen geeignet sind.

Zusammenfassung der Erfindung

Wir haben nun herausgefunden, daß es möglich ist, die Wahrscheinlichkeit von Geschwürbildung in Patienten bei der Notwendigkeit einer parenteralen Behandlung mit Verbindungen, die, wenn sie extravasiert werden, das Potential zur Verursachung von Geschwürbildung haben, zu reduzieren.
Wir haben auch nun herausgefunden, daß es möglich ist, die Wahrscheinlichkeit von Reizung in Patienten bei der Notwendigkeit einer parenteralen Behandlung mit Verbindungen, die, wenn sie parenteral verabreicht werden, insbesondere intravenös, das Potential zur Verursachung von Reizung haben, zu reduzieren.
Daher liefert die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Zusammensetzung mit wenigstens einer zytotoxischen Verbindung, die in wäßriger Lösung löslich ist und Reizung oder Geschwürbildung verursachen kann, wenn sie extravasiert wird, und einer substituierten Cyclodextrinverbindung, welche von der zytotoxischen Verbindung verursachte Reizung und Geschwürbildung vermindert, in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 50 bis 1 : 800 zur Herstellung eines Medikaments für die Verminderung von Geschwürbildung oder Reizung in einem menschlichen Patienten bei der Notwendigkeit einer parenteralen Behandlung mit der zytotoxischen Verbindung.
Die vorliegende Erfindung ist insbesondere und unerwarteterweise zur Verhinderung von mit Extravasation einhergehender Geschwürbildung und Reizung, die mit der Verabreichung von wasserlöslichen zytotoxischen Mitteln einhergehen, wirksam. Insbesondere verwendet die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung der Art, welche eine Verbesserung bei der Formulierung von zytotoxischen Mitteln, welche wasserlöslich sind, darstellt, wobei die Tendenz dieser Mittel, Reizung oder Geschwürbildung zu verursachen, wenn sie bei Injektion extravasiert werden, im wesentlichen eliminiert wird. Durch Kombinieren solcher wasserlöslicher zytotoxischer Mittel mit einer Cyclodextrinverbindung und vorzugsweise einem amorphen Cyclodextrin, wie einer alkylsubstituierten oder hydroxyalkylsubstituierten α-, β- oder γ-Cyclodextrinverbindung, werden Reizung oder Geschwürbildung im wesentlichen eliminiert, wenn sie extravasiert werden. Die Anmelderin hat weiterhin entdeckt, daß die Aufnahme eines Arzneimittelträgers, wie Mannitol, Sorbitol oder Lactose, die Leistung der Zusammensetzung überraschenderweise dahingehend weiter verbessert, daß die Verminderung der Geschwürbildung sogar stärker ausgeprägt ist, als wenn das Medikament mit der Cyclodextrinverbindung alleine verwendet wird.
Die Phänomene der Geschwürbildung und Reizung sollten als eine andere Nebenwirkung verstanden werden als das Phänomen der Präzipitation, welches in den Veröffentlichungen von Bodor angesprochen wird. Die Unterscheidung ist am deutlichsten im Fall von zytotoxischen Mitteln und insbesondere im Fall von wasserlöslichen zytotoxischen Mitteln. Im allgemeinen präzipitieren die lipophilen Wirkstoffe und Wirkstoff-Trägerkomplexe, welche Bodor offenbart, an der Injektionsstelle oder in der Nähe des Ortes der Injektion, auch wenn sie richtig intravenös injiziert und nicht extravasiert werden. Daher betrifft die grundsätzliche Lehre der Veröffentlichungen von Bodor die Löslichmachung unlöslicher Wirkstoffe, so daß sie nicht aus dem Blutstrom eines Patienten in den Blutgefäßen in der Nähe der Injektionsstelle oder in weiter entfernten Kapillarbetten entfernter Organe, wie der Lunge, präzipitieren.
Im Gegensatz dazu tritt das Phänomen der Extravasation auf, wenn der Wirkstoff entweder aus einem Blutgefäß in das perivaskuläre Gewebe austritt oder unbeabsichtigt in das perivaskuläre Gewebe injiziert wird. Wenn bestimmte Wirkstoffe extravasiert werden, verursachen sie Geschwürbildung. Es ist daher klar, daß Extravasation besonders bedrohlich ist, wenn der Wirkstoff eine wasserlösliche zytotoxische Verbindung ist. Anstatt zu präzipitieren und zu lokalisierter Geschwürbildung zu führen, neigen solche wasserlöslichen Wirkstoffe dazu, sich von dem perivaskulären Gewebe unmittelbar an der Injektionsstelle in weiter entfernte Gewebe zu verbreiten. Diese Ausbreitung führt zu extensiver Geschwürbildung und nicht lokalisierter Präzipitation. Daher gibt es z. B. viele berichtete Fälle, in denen lokalisierte Extravasation des wasserlöslichen Mitteis Doxorubicin zu verbreiteter Geschwürbildung im gesamten Glied des Patienten führt.
Zusammensetzungen der Art, welche gemäß der Erfindung geeignet sind, mit einem amorphen Komplex aus Cyclodextrin und einer zytotoxischen Verbindung können eine Auswahl verschiedener zytotoxischer Verbindungen umfassen, welche für verschiedene therapeutische Zwecke verwendet werden. Solche Zusammensetzungen gemäß der Erfindung umfassen einen amorphen Komplex aus Cyclodextrin und einer gegen Krebs wirksamen Verbindung, einem antineoplastischen Mittel, einem gegen Pilze wirksamen Antibiotikum, einem gegen Bakterien wirksamen Antibiotikum oder einer chemischen Verbindung. In der Zusammensetzung, welche gemäß der Erfindung geeignet ist, ist die zytotoxische Verbindung eine solche, die in wäßriger Lösung löslich ist. Verbindungen, die in wäßriger Lösung löslich sind, umfassen diejenigen, in welchen das aktive Medikament löslich ist. Ebenfalls umfaßt sind solche Medikamente, in welchen der Säurekomplex der aktiven Verbindung in Wasser löslich ist, wie Doxorubicinhydrochlorid. Darüber hinaus ist ein Salz eines aktiven Medikaments, welches gebildet wird, um das Medikament löslich zu machen, in Verbindungen, die in wäßriger Lösung löslich sind, umfaßt. Beispiele für die letztgenannten umfassen Vincristinsulfat (die Sulfatsalze des aktiven Medikaments) und Erythromycinlactobionat (hergestellt aus Erythromycinbase und Lactobiono-δ-lacton).
Die zytotoxische Verbindung kann eine synthetische chemische Verbindung sein, wie ein Stickstoffsenfgasderivat, wie Mechlorethamin. Die zytotoxische Verbindung kann ein Pflanzenalkaloid sein, wie Vincristin und Vinblastin, oder ein Alkylierungsmittel, wie Dacarbazin und Streptozocin. Die Verbindung kann ein mikrobiell hergestelltes und anschließend gereinigtes oder teilweise gereinigtes Antibiotikum sein. Zytotoxische Antibiotika, die Teil der Zusammensetzung sein können, welche gemäß der Erfindung geeignet ist, umfassen solche, die als Anti-Krebs-Mittel verabreicht werden, wie die Mitomycine, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Mitomycin-C, die Bleomycine, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Gemische mit vorherrschend Bleomycin A&sub2; und B, Daunorubicin, Doxorubicin, Idarubicin, Plicamycin und Dactinomycin. Bezüglich der Zusammensetzungen der Art, welche einen amorphen Komplex aus Cyclodextrin und einer zytotoxischen Verbindung enthalten, welche ein chemotherapeutisches Anti-Krebs-Mittel ist, kann das Anti-Krebs-Mittel ein blasenziehendes Mittel oder ein reizendes Mittel sein. Zusammensetzungen der Art, in denen das Anti-Krebs- Mittel ein die biologische Reaktion modifizierendes Protein ist, wie Interleukin-2 oder Tumornekrosefaktor, so sollen diese nicht als die Anti-Krebs-Mittel der Zusammensetzung angesehen werden, welche gemäß der Erfindung geeignet sind, jedoch sollen Zusammensetzungen der Art, welche solche proteinbiologischen Reaktionsmodifizierer und ein antineoplastisches chemotherapeutisches Mittel umfassen, als gemäß der Erfindung geeignete Zusammensetzungen angesehen werden.
Andere zytotoxische Antibiotika, die Teil der gemäß der Erfindung geeigneten Zusammensetzung sein können, umfassen gegen Pilze wirksame antibiotische Mittel, wie Amphoteracin B und bestimmte gegen Bakterien wirksame Antibiotika, wie Tetracyclin und Erythromycin, die zu Geschwürbildung führen können, wenn sie extravasiert werden, oder zu vaskulärer Reizung, wenn sie injiziert werden. Darüber hinaus umfassen die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung pharmazeutische Verbindungen, die nicht verabreicht werden, um einen speziellen zytotoxischen Effekt zu erzielen, die jedoch auch zu einer mit Extravasation einhergehenden Geschwürbildung führen können. Solche Verbindungen, welche Teil der Zusammensetzungen gemäß der Erfindung sein können, umfassen z. B. bestimmte Beruhigungsmittel, welche durch Benzodiazepinverbindungen typisiert werden, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Diazepam.
Die Zusammensetzungen der Art, welche gemäß der Erfindung geeignet sind, können auch zusätzlich zu dem amorphen Komplex aus Cyclodextrin und zytotoxischer Verbindung Träger, Füllmittel und andere pharmazeutisch verträgliche Arzneistoffträger, wie Mannitol, Sorbitol, Lactose, Dextrose und ähnliche umfassen. Es wurde überraschenderweise herausgefunden, daß bestimmte chemotherapeutische Verbindungen und solche Arzneistoffträger, insbesondere Mannitol, wenn sie mit Cyclodextrin formuliert werden, keine signifikante Extravasation verursachen, wenn sie Säugerpatienten verabreicht werden.
Die Zusammensetzung der Art, wie sie gemäß der Erfindung geeignet ist, kann als ein trockenes Pulver oder als eine Lösung bereitgestellt werden. Wenn die Zusammensetzung in einen Patienten injiziert werden soll, wird sie vor der Injektion steril gemacht. Dementsprechend kann die Zusammensetzung der Erfindung als ein steriler Kuchen, Klumpen oder ein Pulver oder als eine sterile lyophilisierte Präparation in einem sterilen Gefäß, das für die Zugabe eines sterilen Lösungsmittels geeignet ist, oder als eine sterile Flüssigkeitslösung in einem sterilen Behälter bereitgestellt werden.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Cyclodextrin bedeutet α-, β- oder γ-Cyclodextrin. Cyclodextrine sind ausführlich in Pitha et al., US- Patent 4 727 064 beschrieben.
Cyclodextrine sind zyklische Oligomere von Glucose. Diese Verbindungen bilden Einschlußkomplexe mit jedem Wirkstoff, dessen Molekül in die Lipophile suchenden Hohlräume des Cyclodextrinmoleküls passen.
Mit amorphem Cyclodextrin sind nicht-kristalline Gemische aus Cyclodextrinen gemeint, wobei das Gemisch aus α-, β- oder γ-Cyclodextrin hergestellt ist. Im allgemeinen wird das amorphe Cyclodextrin durch nicht-selektive Additionen, insbesondere Alkylierung, der gewünschten Cyclodextrinspezies hergestellt. Reaktionen werden unter Erhalt von Gemischen durchgeführt, welche mehrere Bestandteile enthalten, wobei eine Kristallisation des Cyclodextrins verhindert wird. Verschiedene alkylierte und Hydroxyalkyl-Cyclodextrine können hergestellt werden und variieren natürlich in Abhängigkeit von der Ausgangsspezies an Cyclodextrin und dem verwendeten Zusatzmittel. Unter den amorphen Cyclodextrinen, die für Zusammensetzungen gemäß der Erfindung geeignet sind, sind Hydroxypropyl-, Hydroxyethyl-, Glucosyl-, Maltosyl- und Maltotriosyl-Derivate von β-Cyclodextrin, Carboxyamidomethyl-β-Cyclodextrin, Carboxymethyl-β-Cyclodextrin, Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin und Diethylamino-β-Cyclodextrin. Für die gemäß der Erfindung geeigneten Zusammensetzungen ist Hydroxy-β-Cyclodextrin bevorzugt. Die substituierten y-Cyclodextrine können ebenfalls geeignet sein, einschließlich Hydroxypropyl-, Hydroxyethyl-, Glucosyl-, Maltosyl- und Maltotriosyl-Derivate von γ-Cyclodextrin.
Cyclodextrinverbindung bedeutet Cyclodextrin und amorphes Cyclodextrin.
Der Begriff "pharmazeutisch vertragener oder verträglicher Arzneistoffträger" bedeutet einen Bestandteil, der in einer pharmazeutischen Präparation verwendet wird, welcher als ein aktives Mittel fungiert. Solche pharmazeutisch verträglichen Arzneistoffträger werden zu verschiedenen Zwecken verwendet, wie als Stabilisatoren, Puffer, Suspendierungsmittel, Träger und ähnliches und sind in einer Anzahl von Texten aufgeführt und beschrieben, einschließlich z. B. der britischen Pharmacopeia, der japanischen Pharmacopeia und der Pharmacopeia XXII und der National Formulary XVII der Vereinigten Staaten und Ergänzungen dazu. Typisch für geeignete Arzneistoffträger für injizierbare pharmazeutische Zusammensetzungen sind nicht reduzierende Zucker oder Zuckeralkohole, wie Mannitol und Sorbitol. Glucose und Lactose können ebenfalls als Arzneistoffträger verwendet werden.
Dactinomycin (Actinomycin-D) bedeutet einen antibiotischen Stoff, der zu dem von mehreren Sfreptomyces-Spezies produzierten Actinomycin-Komplex gehört und die Elementarzusammensetzung C&sub6;&sub2;H&sub8;&sub6;N&sub1;&sub2;O&sub1;&sub6; und ein Molekulargewicht von 1255,47 hat. Es wird unter dem Handelsnamen Cosmegen (Merck, Sharp & Dohme) als ein steriles lyophilisiertes Pulver, welches Dactinomycin und Mannitol umfaßt, vertrieben.
Mithramycin bedeutet einen als Goldsäure bezeichneten antibiotischen Stoff, der von mehreren Streptomyces-Spezies hergestellt wird, einschließlich Streptomyces argillaceus und Streptomyces tanashiensis, und der die Elementarzusammensetzung C&sub5;&sub2;H&sub7;&sub2;O&sub2;&sub4;, die chemische Formel [2S- [2a,3ß(1R*,3R*,4S* )]]-6-[[2,6-Didesoxy-3-O-(2,6-didesoxy-β-D-arabinohexopyranosyl)-β-D-arabinohexopyranosyl]-oxy]-2-[O-2,6-didesoxy-3-C-methyl-β-D-ribohexopyranosyl-(1→4)-O-2,6-didesoxy-α- D-lyxohexopyranosyl-(1→3)-2,6-didesoxy-β-D-arabinohexopyranosyl)-oxy]-3-(3,4-dihydroxy-1- methyl-2-oxopenthyl)-3,4-dihydro-8,9-dihydroxy-7-methyl-1(2H)-anthrazenon und ein Molekulargewicht von 1085,18 hat. Er ist auch unter dem generischen Namen Plicamycin bekannt. Er wird unter dem Handelsnamen Mithracin (Miles, Inc., Pharmaceutical Division) als eine sterile gefriergetrocknete Präparation für die intravenöse Verabreichung, welche Mithramycin und Mannitol und ausreichend Dinatriumphosphat für eine Einstellung auf pH 7 umfaßt, vertrieben.
Mitomycin-C bedeutet einen aus einer Gruppe der antineoplastischen antibiotischen Stoffe Mitomycin-A, -B und -C, welche von Streptomyces caespitosus (griseovanaceseus) produziert wird. Mitomycin-D wurde auch aus Streptomyces verticillatus isoliert. Mitomycin-C hat die Elementarzusammensetzung C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub6; und die chemische Formel [1aR]-6-Amino-8-[[aminocarbonyl-oxy]-methyl]- 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8a-methoxy-5-methylacirinol-[2',3' : 3,4]-pyrrolo-[1,2-a]-indol-4,7-dion. Es wird unter dem Handelsnamen Mitamycin (Bristol-Myers Oncology Division, Bristol-Myers Squibb Company) als ein steriles Pulver, welches Mannitol umfaßt, vertrieben.
N-Methylmitomycin-C bedeutet einen antibakteriellen, antineoplastischen Stoff, der auch Porfiromycin genannt wird, welcher aus einer Streptomyces ardus-Fermentationsnährlösung und auch aus Streptomyces verticillatus isoliert wurde. N-Methylmitomycin-C hat die Elementarzusammensetzung C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub5; und die chemische Formel 6-Amino-8-[[aminocarbonyl-oxy]-methyl]-1,1a,2,8,8a,8bhexahydro-8a-methoxy-1,5-dimethylacirin-[2',3 : 3,4]-pyrrolo-[1,2-a]-indol-4,7-dion.
Alkaloid bedeutet eine aminhaltige Verbindung, die ursprünglich aus einer Pflanze isoliert wurde, welche handelsüblich durch Extraktion aus Pflanzenmaterial und Reinigung oder durch synthetische oder halbsynthetische Mittel produziert werden kann.
Vincaalkaloid bedeutet Alkaloidverbindungen, die ursprünglich aus der Pflanze Vinca rosea Linn (Catharanthus roseus oder Apocynaceae) und Vinca minor isoliert wurden. Diese Verbindungen sind in mehreren therapeutischen Kategorien einsetzbar, einschließlich in Antineoplastika und Gefäßerweiterern. Unter diesen Verbindungen sind Vinblastin, Vincamin, Vincin, Vincaminin, Vincinin, Vincristin und das synthetische Dimer aus Vinblastin und Vindesin.
Vincristin bedeutet ein Vincaalkaloid, das als 22-Oxovincaleukoblastin oder Leurocristinsäure bezeichnet wird, welches ursprünglich aus der Pflanze Vinca rosea Linn isoliert wurde und die Elementarzusammensetzung C&sub4;&sub6;H&sub5;&sub6;N&sub4;O&sub1;&sub0; und ein Molekulargewicht von 824,94 hat, und dessen Sulfatsalz mit der Elementarzusammensetzung C&sub4;&sub6;H&sub5;&sub6;N&sub4;O&sub1;&sub4;S und einem Molekulargewicht von 923,04. Das Sulfatsalz von Vincristin wird unter dem Handelsnamen Oncovin (Eli Lilly and Company) als eine sterile Flüssigkeit vertrieben, welche Vincristin, Mannitol, Methylparaben, Propylparaben und Wasser mit Essigsäure und Natriumacetat, welches für die pH-Wert-Kontrolle zugegeben ist, enthält.
Vinblastin bedeutet ein Vincaalkaloid, das als Vincoleukoblastin bezeichnet wird, welches ursprünglich aus der Pflanze Vinca rosea Linn isoliert wurde und das die Elementarzusammensetzung C&sub4;&sub6;H&sub5;&sub8;N&sub4;O&sub9; und ein Molekulargewicht von 811,00 aufweist, und dessen Sulfatsalz mit der Elementarzusammensetzung C&sub4;&sub6;H&sub6;&sub0;N&sub4;O&sub1;&sub3;S und einem Molekulargewicht von 909,10. Das Sulfatsalz von Vinblastin wird unter dem Handelsnamen Velban (Eli Lilly and Company) als ein steriler Iyophilisierter Klumpen, der keine Arzneistoffträger enthält, vertrieben.
Eine "gegen Geschwürbildung wirksame Menge" bedeutet eine Menge eines Stoffes, welche, wenn sie mit einer Verbindung, einem zytotoxischen Wirkstoff, einem Antibiotikum oder einem Alkaloid mit oder ohne einem Arzneistoffträger kombiniert und einem Patienten verabreicht wird, das Ausmaß von Geschwürbildung, das auftritt, wenn überhaupt, erheblich reduziert, verglichen mit dem Ausmaß der Geschwürbildung, welche durch die gleiche Menge an Verbindung, zytotoxischem Wirkstoff, Antibiotikum oder Alkaloid mit oder ohne einem Arzneistoffträger verursacht wird, wenn sie/er einem Patienten alleine verabreicht wird. Das hierin als Geschwürbildung oder Geschwür definierte Phänomen umfaßt solche Phänomene, die üblicherweise mit blasenziehenden Mitteln einhergehen;
siehe Kapitel 8 "Extravasation" in Cancer Chemotherapy, A Reference Guide, Linda Tenenbaum, W. B. Saunders Company, Harcourt Brace Jovanovich, Inc., Philadelphia (1989), und Kapitel 5 "Common Toxicities" in Cancer Chemotherapy Handbook, Robert T. Dorr und William L. Fritz, Elsevier, New York. Der Begriff Geschwürbildung oder Geschwür soll nicht Gastrointestinal-, Zwölffingerdarm- oder Intestinalreizung oder -geschwürbildung umfassen, welche mit der oralen Verabreichung einer Anzahl oraler analgetischer und antiinflammatorischer Wirkstoffe, wie Indomethacin, einhergehen.
Blasenziehendes Mittel bedeutet ein chemotherapeutisches Mittel, welches lokalisiert toxisch ist. Wenn es versehentlich außerhalb einer Vene verabreicht wird, hat ein blasenziehendes Mittel das Potential, Schmerzen, Zellschädigung, einschließlich Zellulitis, Gewebezerstörung (Nekrosis) mit Bildung einer Wunde oder eines Geschwürs und Schorfbildung von Geweben zu verursachen, was ausgeprägt sein und eine Hauttransplantation erfordern kann. Beispiele für gegen Krebs wirkende chemotherapeutische Mittel, die blasenziehende Mittel sind, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Amsacrin, Dactinomycin, Daunorubicin, Doxorubicin, Idarubicin, Mechlorethamin, Mitomycin C, Vinblastin, Vincristin und Vindesin.
Eine gegen Reizung wirksame Menge bedeutet eine Menge einer Substanz, welche, wenn sie mit einer Verbindung, einem zytotoxischen Wirkstoff, einem Antibiotikum oder einem Alkaloid mit oder ohne einem Arzneistoffträger kombiniert und einem Patienten verabreicht wird, das Ausmaß einer Reizung, die auftritt, wenn überhaupt, erheblich reduziert, verglichen mit dem Ausmaß der Reizung, welche durch die gleiche Menge an Menge, zytotoxischem Wirkstoff, Antibiotikum oder Alkaloid mit oder ohne einem Arzneistoffträger verursacht wird, wenn sie/er einem Patienten alleine verabreicht wird. Die hierin als Reizung definierten Phänomene umfassen solche Phänomene, die üblicherweise mit Reizmitteln einhergehen; siehe Kapitel 8 "Extravasation" in Cancer Chemotherapy, A Reference Guide, Linda Tenenbaum, W. B. Saunders Company, Harcourt Brace Jovanovich, Inc. Philadelphia (1989), und Kapitel 5 "Common Toxicities" in Cancer Chemotherapy Handbook, Robert T. Dorr und William L. Fritz, Elsevier, New York. Der Begriff Reizung soll nicht Gastrointestinal-, Zwölffingerdarm- oder Intestinalreizung oder -geschwürbildung umfassen, welche mit der oralen Verabreichung einer Anzahl oraler analgetischer und antiinflammatorischer Wirkstoffe, wie Indomethacin, einhergehen.
Reizmittel bedeutet ein chemotherapeutisches Mittel, das Schmerzen und Entzündung an der Verabreichungsstelle oder entlang des Weges der Vene (Phlebitis), durch die es verabreicht wird, erzeugen kann. Beispiele für gegen Krebs wirkende chemotherapeutische Mittel, die Reizmittel sind, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Carmustin, Dacarbazin, Etoposid, Plicamycin, Etoposid, Streptozocin und Tenoposid.
Wäßrige Lösung bedeutet Lösungen, die wenigstens 90% Wasser (Gewicht/Volumen) enthalten.
Zytotoxisch bedeutet, daß die Eigenschaft vorhanden ist, Zellen bei niedrigen molaren Konzentrationen zu töten.
Antibiotikum bedeutet Verbindungen, die von Mikroorganismen produziert werden, und Derivate solcher Verbindungen, welche in der Lage sind, bei Konzentrationen oberhalb einer bestimmten Schwellenwertkonzentration andere Mikroorganismen und/oder Zellen, einschließlich Säugerzellen, zu töten.
Gegen Krebs wirkendes Antibiotikum bedeutet ein Antibiotikum, welches in der Lage ist, Krebszellen zu töten.
Aminoglycosidantibiotikum bedeutet eine antibiotische Verbindung, welche Stickstoff üblicherweise in der Form von wenigstens einer Aminogruppe enthält, wobei die Verbindung auch wenigstens eine glycosidische Bindung zu einem Zucker- oder Saccharidrest aufweist.
Daunorubicin bedeutet ein Antibiotikum der Rhodomycingruppe, welches ursprünglich aus Fermentationsnährmedium von Streptomyces peucetius oder Streptomyces coeruleorubidus isoliert wurde, und dessen Säurekomplexe, insbesondere dessen Hydrochloridkomplex. Daunorubicin ist ein Glycosid, das von einem tetrazyklischen Aglycon-Daunomycinon und einem Aminozuckerdaunosamin gebildet wird. Daunorubicin hat die Elementarzusammensetzung C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub9;NO&sub1;&sub0; und die chemische Formel 8-Acetyl-10-[3-amino-2,3,6-tridesoxy-α-L-lyxohexopyranosyl-oxy]-7,8,9,10-tetrahydro-6,8-11- trihydroxy-1-methoxy-5,12-naphthacendion und ein Molekulargewicht von 527,51. Daunorubicin wird unter dem Handelsnamen Cerubidin (Wyeth Ayerst Laboratories) als ein steriles lyophilisiertes Pulver mit Mannitol vertrieben.
Doxorubicin bedeutet 14-Hydroxydaunomycin, ein Derivat von Daunorubicin, und dessen Säurekomplexe, insbesondere dessen Hydrochloridkomplex, und hat die Elementarzusammensetzung C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub9;NO&sub1;&sub1; und die chemische Formel 10-[(3-Amino-2,3,6-tridesoxy-α-L-lyxohexopyranosyl)-oxy]- 7,8,9,10-tetrahydro-6,8-11-trihydroxy-8-(hydroxyacetyl)-1-methoxy-5,12-naphthacendion und ein Molekulargewicht von 543,54. Doxorubicin HCl wird als ein generischer Wirkstoff von verschiedenen Herstellern als ein steriles lyophilisiertes Pulver mit Mannitol und als eine sterile Lösung von Doxorubicin-Hydrochlorid in sterilem Wasser zur Injektion, welches mit Natriumchlorid isoosmotisch gemacht wurde, und Dextrose oder anderen geeigneten zugegebenen Arzneistoffträgern vertrieben.
Bleomycine bedeuten eine Gruppe von verwandten Glycopeptid-Antibiotikastoffen, einschließlich Bleomycin-A, -B und -C und deren Verbindungen. Bleomycine werden aus Streptornyces verticillatus isoliert. Die Bleomycine unterscheiden sich untereinander in ihren terminalen Aminen und zeigen verschiedene biologische Aktivität. Bleomycin A&sub2; ist der Hauptbestandteil des Bleomycins, das klinisch als ein gegen Krebs wirkendes Antibiotikum verwendet wird. Bleomycin A&sub2; hat die Elementarzusammensetzung C&sub5;&sub5;H&sub8;&sub4;N&sub1;&sub7;O&sub2;&sub1;S&sub3; und die chemische Formel N'-[3-(Dimethylsulfonio)-propyl]- bleomycinamid. In diese Definition sind auch die Sulfatsalze der Bleomycine eingeschlossen.
Bleomycin bedeutet ein Gemisch aus basischen zytotoxischen Glycopeptiden, die durch das Züchten von Streptomyces verticillatus oder durch andere Mittel produziert werden, und deren Sulfatsalze. Im allgemeinen zeigt eine HPLC-Analyse von Bleomycin gemäß der Definition die folgenden Bestandteile in der Reihenfolge der Elution, wie es in United States Pharmacopeia XXII beschrieben ist: Bleomycinsäure, Bleomycin A2, Bleomycin A5, Bleomycin B2 und Bleomycin B4. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung entspricht Bleomycin, wie es hierin verwendet wird, der Beschreibung von Bleomycinsulfat in der United States Pharmacopeia XXIi dahingehend, daß der Gehalt der Sulfatsalze von Bleomycin A2 zwischen 55% und 70%, von Bleomycin B2 zwischen 25% und 32% und von Bleomycin B4 nicht mehr als 1% beträgt und der kombinierte Prozentsatz der Sulfatsalze der Bleomycine A2 und B2 nicht geringer als 85% ist. Ein Gemisch aus Bleomycin A2 und Bleomycin B2 (oder deren Sulfatsalzen), wobei die Konzentration von Bleomycin B2 nicht weniger als 25% beträgt, liegt ebenfalls innerhalb der vorliegenden Definition von Bleomycin. Bleomycin wird unter dem Handelsnamen Blenoxan (Bristol-Myers Oncology Division, Bristol-Myers Squibb Company) als ein steriles Pulver, welches Mannitol enthält, vertrieben.
Diazepam bedeutet ein Benzodiazepinderivat mit der chemischen Formel 7-Chloro-1,3-dihydro-1- methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und mit einem Molekulargewicht von 284,7. Diazepam wird unter dem Handelsnamen Valium (Roche Products, Inc.) vertrieben und umfaßt Diazepam in Verbindung mit Propylenglycol, Ethylalkohol, Natriumbenzoat und Benzoesäure und Benzylalkohol.
Zytotoxische Mittel, die in wäßriger Lösung löslich sind, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf antineoplastische Verbindungen, ausgewählt aus der folgenden Tabelle A. Die in Tabelle A aufgelisteten Löslichkeiten der Verbindungen sind aus einer Anzahl von Veröffentlichungen zusammengestellt, einschließlich The Merck Index, 10. Auflage, Physicians Desk Reference (Auflage 1992) und The Cytotoxics Handbook (Radcliff Medical Press, Oxford 1993). Tabelle A Gegen Krebs wirkende Mittel, die in wäßriger Lösung löslich sind
*Ml = Merck Index, 10. Auflage
**CTX = The Cytotoxics Handbook, (Radcliff 1993)
Vor dem Hintergrund der oben beschriebenen Definitionen umfassen die betreffenden Zusammensetzungen, welche für die vorliegende Erfindung geeignet sind, eine die Geschwürbildung reduzierende oder die Reizung reduzierende Menge einer Cyclodextrinverbindung und einer zytotoxischen Verbindung. Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist das Cyclodextrin ein substituiertes amorphes Cyclodextrin, wie ein alkyl- oder hydroxyalkylsubstituiertes, einschließlich Hydroxypropyl-, Hydroxyethyl-, Glucosyl-, Maltosyl- und Maltotriosyl-Derivaten von β-Cyclodextrin oder γ-Cyclodextrin, und das zytotoxische Mittel ist ein solches, das in wäßriger Lösung löslich ist.
Im allgemeinen verwendet die Erfindung eine Zusammensetzung der Art, welche einen amorphen Komplex aus Cyclodextrin und irgendeiner zytotoxischen Verbindung, welche mit Extravasation einhergehende Geschwürbildung oder Reizung verursachen kann, wenn sie injiziert wird, umfaßt. Obwohl viele dieser Verbindung zytotoxische Verbindungen sind, sind die Zusammensetzungen, die Gegenstand gemäß der Erfindung sind, nicht auf zytotoxische Verbindungen beschränkt. Zum Beispiel können bestimmte sedative Verbindungen, wenn sie intravaskulär (iv) injiziert werden, schwere Geschwürbildung verursachen, wenn Extravasation auftritt. Solche sedativen Verbindungen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Diazepamverbindungen, einschließlich Diazepam.
Zusammensetzungen der Art, welche einen amorphen Komplex aus Cyclodextrin und einer zytotoxischen Verbindung enthalten und die gemäß der Erfindung geeignet sind, können eine Vielzahl verschiedener zytotoxischer Verbindungen enthalten, die für eine Vielzahl therapeutischer Zwecke eingesetzt werden. Solche Zusammensetzungen gemäß der Erfindung umfassen einen amorphen Komplex aus Cyclodextrin und einer gegen Krebs wirkenden, antineoplastischen, gegen Pilze wirkenden antibiotischen, gegen Bakterien wirkenden antibiotischen oder chemischen Verbindung.
Bezüglich der Zusammensetzungen der Art, welche einen amorphen Komplex aus Cyclodextrin und einer zytotoxischen Verbindung, welche ein chemotherapeutisches Anti-Krebs-Mittel ist, enthalten, kann das Anti-Krebs-Mittel als ein blasenziehendes Mittel oder ein Reizmittel klassifiziert sein. Beispiele für gegen Krebs wirkende chemotherapeutische Mittel, die blasenziehende Mittel sind, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Amsacrin, Dactinomycin, Daunorubicin, Doxorubicin, Idarubicin, Mechlorethamin, Mitomycin C, Vinblastin, Vincristin und Vindesin. Beispiele für gegen Krebs wirkende chemotherapeutische Mittel, die Reizmittel sind, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Carmustin, Dacarbazin, Etoposid, Plicamycin, Etoposid, Streptozocin und Tenoposid.
Die Wirkungen solcher Mittel auf Patienten findet man in der nachfolgenden Tabelle B: Tabelle B
Im allgemeinen enthält die Zusammensetzung, die gemäß der Erfindung geeignet ist, eine ausreichende Menge der Verbindung, so daß sie ihre gewünschte pharmakologische Wirkung ausübt, wenn sie intravenös verabreicht wird, je nachdem, ob es sich z. B. um Sedierung, gegen Pilze wirkende Aktivität, antineoplastische Aktivität handelt, und eine Menge an Cyclodextrinverbindung, die ausreicht, das Ausmaß von Geschwürbildung oder Reizung zu reduzieren, welche auftreten würden, wenn eine gleiche Menge der Verbindung extravasiert oder in Abwesenheit der Cyclodextrinverbindung ohne Extravasation intravenös verabreicht würde. Wenn die gegen Krebs wirkende Verbindung ein blasenziehendes Mittel ist, enthält die Zusammensetzung gemäß der Erfindung eine Menge der gegen Krebs wirkenden Verbindung, die ausreicht, um ihre gewünschte zytotoxische Wirkung gegen angezielte Krebszellen auszuüben, und eine gegen Geschwürbildung wirksame Menge an Cyclodextrin zusammen mit oder ohne einen Arzneistoffträger. Wenn die gegen Krebs wirkende Verbindung ein Reizmittel ist, enthält die Zusammensetzung gemäß der Erfindung in gleicher Weise eine Menge der gegen Krebs wirkenden Verbindung, die ausreicht, um ihre gewünschte zytotoxische Wirkung gegen angezielte Krebszellen auszuüben, und eine gegen Reizung wirksame Menge an Cyclodextrin zusammen mit oder ohne einen Arzneistoffträger.
Die gegen Krebs wirkenden chemotherapeutischen Verbindungen, welche die gemäß der Erfindung geeignete Zusammensetzung enthalten kann, ist irgendeine gegen Krebs wirkende chemotherapeutische Verbindung, die bei Extravasation Reizung, wie sie hierin definiert ist, oder Geschwürbildung, wie sie hierin definiert ist, verursacht. Die Verbindung kann eine synthetische chemische Verbindung sein, wie ein Stickstoffsenfgas, z. B. Mechlorethamin. Die antineoplastische Verbindung kann ein Pflanzenalkaloid sein. Bezüglich solcher Pflanzenalkaloide werden Taxol, eine chemische Verbindung, die aus der Rinde der pazifischen Eibe erhalten wird, und pharmakologisch aktive verwandte Verbindungen in Betracht gezogen. Ebenfalls in Betracht gezogen werden wasserlösliche Verbindungen, die mit Taxol verwandt sind, wie Taxotrer. Obwohl Taxol nicht wasserlöslich ist, kann die geschwürbildende Aktivität, die von dieser antineoplastischen Verbindung verursacht wird, durch Verabreichung mit Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin erheblich reduziert werden, und es wird angenommen, daß mit amorphen γ-Cyclodextrinen eine weitere Verbesserung der Wirkung gegen Geschwürbildung erreicht wird. Ebenfalls in Betracht gezogen für die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung werden die Vincaalkaloide. Solche Vincaalkaloide, wie Vincristin und Vinblastin und Vindesin, sind besonders starke blasenziehende Mittel.
Ebenfalls unter den gegen Krebs wirkenden chemotherapeutischen Verbindungen, welche die Zusammensetzung gemäß der Erfindung enthalten kann, sind Alkylierungsmittel, die als gegen Krebs wirkende Chemotherapeutika verwendet werden, wie Dacarbazin und Streptozocin.
Die gemäß der Erfindung geeignete Zusammensetzung kann einen Komplex aus Cyclodextrin und einer mikrobiell hergestellten antibiotischen Verbindung, welche anschließend gereinigt oder teilweise gereinigt wird, enthalten. Zytotoxische Antibiotika, die Teil der Zusammensetzung gemäß der Erfindung sein können, umfassen solche, die als Anti-Krebs-Mittel verabreicht werden, wie Mitomycin, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Mitomycin C, die Bleomycine, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Gemische, die vorherrschend Bleomycin A2 und B enthalten, Daunorubicin, Doxorubicin, Plicamycin und Dactinomycin. Sämtliche der vorgenannten sind in wäßriger Lösung löslich.
Anti-Krebs-Mittel, welche proteinbiologische Reaktionsmodifizierer sind, wie Interleukin-2 oder Tumornekrosefaktor, sollen nicht als die Anti-Krebs-Mittel der Zusammensetzungen angesehen werden, die gemäß der Erfindung geeignet sind, da sie keine Geschwürbildung oder Reizung, wie sie hierin definiert sind, verursachen, die aus Extravasation resultieren. Jedoch sollen entsprechende Zusammensetzungen, welche solche proteinbiologischen Reaktionsmodifizierer und ein antineoplastisches chemotherapeutisches Mittel, welches mit Extravasation verbundene Reizung oder Geschwürbildung verursacht, umfassen, Zusammensetzungen sein, die gemäß der Erfindung geeignet sind.
Die gemäß der Erfindung geeignete Zusammensetzung kann einen Komplex aus Cyclodextrin und anderen zytotoxischen, gegen Pilze wirkenden, antibiotischen Mitteln enthalten" wie Amphoteracin B.
Darüber hinaus umfassen die gemäß der Erfindung geeigneten Zusammensetzungen pharmazeutische Verbindungen, die nicht verabreicht werden, um eine spezielle zytotoxische Wirkung zu erzielen, die jedoch auch zu einer mit Extravasation einhergehenden Geschwürbildung führen können. Solche Verbindungen, die Teil der Zusammensetzungen sein können, einschließlich Cyclodextrin gemäß der Erfindung, umfassen z. B. bestimmte Beruhigungsmittel, unter denen Benzodiazepinverbindungen ein Beispiel sind, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Diazepam. In diesem Fall enthält die Zusammensetzung gemäß der Erfindung eine Menge der Verbindung, die ausreichend ist, um die gewünschte pharmakologische Wirkung auszuüben, wenn sie i.v. verabreicht wird, und eine gegen Geschwürbildung oder gegen Reizung wirkende Menge der Cyclodextrinverbindung.
Die Zusammensetzungen der Art, wie sie gemäß der Erfindung geeignet sind, können auch zusätzlich zu dem Komplex aus Cyclodextrin und einer chemotherapeutischen Verbindung Träger, Füllmittel und andere pharmazeutisch verträgliche Arzneistoffträger umfassen, wie Mannitol, Sorbitol, Lactose, Sucrose und ähnliche. Überraschenderweise hat man herausgefunden, daß chemotherapeutische Verbindungen und solche Arzneistoffträger, insbesondere Mannitol, wenn sie mit Cyclodextrin formuliert werden, keine erhebliche Geschwürbildung verursachen, wenn sie extravasiert werden, wenn sie Säugerpatienten verabreicht werden.
Das Cyclodextrin der Zusammensetzungen, welche gemäß der Erfindung geeignet sind, kann sein: α-, β- oder γ-Cyclodextrin. α-Cyclodextrin enthält sechs Glucopyranoseeinheiten; β-Cyclodextrin enthält sieben Glucopyranoseeinheiten; und γ-Cyciodextrin enthält acht Glucopyranoseeinheiten. Es wird angenommen, daß das Molekül einen stumpfen Kegel mit einer Kernöffnung von 4,7-5,3 Å, 6,0- 6,5 Å bzw. 7,5-8,3 Å in α-, β- bzw. γ-Cyclodextrin bildet. Die gemäß der Erfindung geeigneten Zusammensetzungen umfassen ein Gemisch aus zwei oder mehreren der α-, β- oder γ- Cyclodextrine. Üblicherweise wird die gemäß der Erfindung geeignete Zusammensetzung jedoch nur eines der α-, β- oder γ-Cyclodextrine enthalten. Das spezielle α-, β- oder γ-Cyclodextrin, welches zur Bildung der gemäß der Erfindung geeigneten Zusammensetzungen mit der speziellen zytotoxischen Verbindung verwendet wird, kann basierend auf der bekannten Größe des Moleküls der zytotoxischen Verbindung und der relativen Größe des Hohlraums der Cyclodextrinverbindung ausgewählt werden. Wenn das Molekül der zytotoxischen Verbindung relativ groß ist, wird im allgemeinen ein Cyclodextrin mit einem größeren Hohlraum verwendet, um die gemäß der Erfindung geeignete Zusammensetzung herzustellen. Darüber hinaus kann es erwünscht sein, wenn die zytotoxische Verbindung mit einem Arzneimittelträger verabreicht wird, eine Cyclodextrinverbindung mit einem größeren Hohlraum in der Zusammensetzung gemäß der Erfindung zu verwenden.
Die nicht modifizierten α-, β- oder γ-Cyclodextrine sind weniger bevorzugt in den Zusammensetzungen gemäß der Erfindung, weil die nicht modifizierten Formen dazu neigen zu kristallisieren und im Verhältnis in wäßrigen Lösungen schlechter löslich sind. Bevorzugter für die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung sind die α-, β- und γ-Cyclodextrine, die chemisch modifiziert oder substituiert sind. Chemische Substitution an den 2-, 3- und 6-Hydroxylgruppen der Glucopyranoseeinheiten der Cyclodextrinringe führt zu Verbesserungen in der Löslichkeit der Cyclodextrinverbindung.
In den gemäß der Erfindung geeigneten Zusammensetzungen werden amorphe Cyclodextrinverbindungen am meisten bevorzugt. Amorphes Cyclodextrin bedeutet nicht-kristalline Mischungen aus Cyclodextrinen, wobei das Gemisch aus α-, β- oder γ-Cyclodextrin hergestellt wird. Im allgemeinen wird das amorphe Cyclodextrin durch nicht-selektive Alkylierung der gewünschten Cyclodextrinspezies hergestellt. Für diesen Zweck geeignete Alkylierungsmittel umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Propylenoxid, Glycidol, Iodoacetamid, Chloracetat und 2-Diethylaminoethylchlorid. Es werden Reaktionen durchgeführt, bei denen man Gemische erhält, welche eine Vielzahl von Bestandteilen enthalten, wobei man die Kristallisation des Cyclodextrins verhindert. Verschiedene alkylierte Cyclodextrine können hergestellt werden und variieren natürlich, abhängig von den Ausgangsspezies von Cyclodextrin und dem verwendeten Alkylierungsmittel. Unter den amorphen Cyclodextrinen, welche für gemäß der Erfindung geeignete Zusammensetzungen brauchbar sind, sind Hydroxypropyl-, Hydroxyethyl-, Glucosyl-, Maltosyl- und Maltotriosyl-Derivate von β-Cyclodextrin, Carboxyamidomethyl-β-cyclodextrin, Carboxymethyl-β-cyclodextrin, Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin und Diethylamino-β-Cyclodextrin. In den gemäß der Erfindung geeigneten Zusammensetzungen ist Hydroxypropyl-β-cyclodextrin bevorzugt, obwohl die α- oder γ-Analogen ebenfalls geeignet sein können. Das spezielle alkylierte α-, β- oder γ-Cyclodextrin, welches mit der speziellen zytotoxischen Verbindung zu verwenden ist, um die gemäß der Erfindung geeigneten Zusammensetzungen zu bilden, wird basierend auf der Größe des Moleküls der zytotoxischen Verbindung und der relativen Größe des Hohlraums der Cyclodextrinverbindung ausgewählt. Wie für die oben erwähnten nicht substituierten Cyclodextrine, kann es vorteilhaft sein, alkyliertes Cyclodextrin mit einem größeren Hohlraum zu verwenden, wenn die gemäß der Erfindung geeignete Zusammensetzung auch einen Arzneistoffträger umfaßt. Die Verwendung eines speziellen α-, β- oder γ-Cyclodextrins mit einer speziellen zytotoxischen Verbindung oder einer zytotoxischen Verbindung und einem Arzneistoffträger in der gemäß der Erfindung geeigneten Zusammensetzung kann natürlich auf der Grundlage der Wirksamkeit bei der Reduzierung von Geschwürbildung oder Reizung optimiert werden.
Ein weiterer wesentlicher Faktor für die Bestimmung der Wirkungen gegen Geschwürbildung und gegen Reizung von Komplexen aus substituierten Cyclodextrinen und zytotoxischen Wirkstoffen ist der Substitutionsgrad der Substituentengruppen in dem Cyclodextrinmolekül, je nachdem, ob es α-, β- oder γ-Cyclodextrin ist. Substitutionsgrad bedeutet die Anzahl an Substituentenmolekülen pro Molekül Cyclodextrin. In der gemäß der Erfindung geeigneten Zusammensetzung ist ein höherer durchschnittlicher Substitutionsgrad mit Substituentengruppen in dem Cyclodextrinmolekül zu bevorzugen. Solche Substituentengruppen werden beispielhaft durch solche, die in dem obigen Absatz erwähnt sind, veranschaulicht. Ein Substitutionsgrad im Bereich von etwa 4 bis etwa 10 für Hydroxypropylsubstituenten kann mit Mitomycin C und Doxorubicin wirksam sein. Ein Substitutionsgrad im Bereich von etwa 5 bis etwa 9 wird bevorzugt, und man erwartet, daß er für Zusammensetzungen gegen Geschwürbildung wirksam ist, die sowohl wasserlösliche antineoplastische Mittel, wie solche, die hierin oben erwähnt sind, und wasserunlösliche neoplastische Mittel, wie Taxol, umfassen.
Wie oben erwähnt, umfassen die für die Erfindung geeigneten Zusammensetzungen eine zytotoxische Verbindung und Cyclodextrin. Die relativen Mengen an zytotoxischer Verbindung und Cyclodextrin variieren in Abhängigkeit von der relativen Toxizität der Verbindung und der Wirkung des Cyclodextrins auf die Verbindung. Im allgemeinen liegt das Verhältnis des Gewichts an zytotoxischer Verbindung zu dem Gewicht an Cyclodextrinverbindung in einem Bereich von 1 : 50 bis 1 : 800 an zytotoxischer chemotherapeutischer Verbindung zu Cyclodextrin. Es wird davon ausgegangen, daß dieses Verhältnis für eine Anzahl an blasenziehenden, gegen Krebs wirkenden Chemotherapeutika wirksam ist. Innerhalb dieses Bereichs wird die geschwürbildende Wirkung vieler zytotoxischer Verbindungen erheblich reduziert. Mitomycin in einem Verhältnis zwischen 1 : 100 bis 1 : 300 (Wirkstoff zu Cyclodextrin) reduziert beispielsweise wesentlich das Ausmaß an Geschwürbildung aufgrund von intradermal abgelagertem Mitomycin C. Wenn Mitomycin C in einem Gewichtsverhältnis mit β- Hydroxypropylcyclodextrin von 1 : 160 intradermal in einen Säugerpatienten injiziert wurde, war die aus der Injektion resultierende Läsion etwa ein Drittel so groß wie die durch intradermale Injektion der gleichen Menge an Mitomycin C ohne die Cyclodextrinverbindung verursachte Läsion. Darüber hinaus wurde, wenn Mitomycin zusammen mit dem Arzneistoffträger Mannitol in einem Gewichtsverhältnis mit β-Hydroxypropylcyclodextrin von 1 : 400 (Mitomycin : β-Hydroxypropylcyclodextrin) intradermal in einen Säugerpatienten injiziert wurde, die aus der Injektion resultierende Läsion in 80% der Testpatienten vollständig eliminiert, und in den übrigen Testpatienten hatte die Läsion etwa ein Zehntel der Größe der Läsion, welche durch intradermale Injektion der gleichen Menge an Mitomycin C und Mannitol ohne die Cyclodextrinverbindung verursacht wurde.
Die gemäß der Erfindung geeignete Zusammensetzung kann als ein Pulver bereitgestellt werden, welches die aktive pharmazeutische Verbindung und die Cyclodextrinverbindung enthält. Wenn die Zusammensetzung parenteral verabreicht werden soll, z. B. i.v., wird die entsprechende Zusammensetzung vor dieser Verabreichung steril gemacht. Jedes der bekannten Mittel zum Sterilisieren solcher pharmazeutischer Präparationen kann verwendet werden, solange die aktive pharmazeutische Verbindung nicht inaktiviert wird. Wenn die aktive pharmazeutische Verbindung hitzestabil ist, kann die Zusammensetzung gemäß der Erfindung hitzesterilisiert werden. Wenn die zytotoxische Verbindung nicht hitzestabil ist, jedoch photochemisch nicht abgebaut wird, kann die Zusammensetzung durch Exposition an ultraviolettes Licht sterilisiert werden. Alternativ kann die betreffende Zusammensetzung, wenn sie in einer Pulverform vorliegt, gassterilisiert werden, wobei man z. B. Ethylenoxidgas verwendet. Gemäß einer weiteren Alternative kann die betreffende gemäß der Erfindung geeignete Zusammensetzung unter Verwendung eines 2 Mikrometer Filters sterilfiltriert werden. Wenn die betreffende Zusammensetzung eine wäßrige Flüssigkeit ist, kann sie in einen sterilen Behälter gefüllt und als eine sterile Flüssigkeit bereitgestellt werden, welche für eine weitere Verdünnung oder eine unverdünnte Injektion bereit ist. Alternativ können solche sterilen Flüssigkeiten in einem sterilen Behälter gefriergetrocknet oder lyophilisiert und verschlossen werden.
Im allgemeinen werden die betreffenden gemäß der Erfindung geeigneten Zusammensetzungen durch Lösen des Cyclodextrins in Wasser und Zugabe der aktiven Verbindung zu der wäßrigen Cyclodextrinlösung hergestellt. Arzneistoffträger, wenn welche gewünscht sind, können zusammen mit oder nach der Zugabe der aktiven Verbindung zugegeben werden. Die resultierende Lösung kann unter Verwendung irgendeiner der bekannten Methoden, welche zum Erhalt der aktiven Verbindung geeignet ist, sterilisiert werden. Alternativ können die Bestandteile mittels jeder der bekannten Methoden, welche zum Erhalt der aktiven Verbindung geeignet sind, vor dem Mischen in Wasser sterilisiert und unter Verwendung von steriler Ausrüstung und Technik gemischt werden. Die Lösung kann in sterilen Behältern lyophilisiert und verschlossen werden. Vor der Verwendung kann die lyophilisierte Zusammensetzung unter Verwendung von sterilem Wasser für eine Injektion angerührt werden.
Es wird deutlich, daß die betreffenden gemäß der Erfindung geeigneten Zusammensetzungen neue Verfahren zur Steuerung und Reduzierung des Auftretens von Geschwürbildung, die mit Extravasation einhergeht, und Reizung, die mit intravenöser Verabreichung vieler pharmazeutischer Verbindungen einhergeht, bereitstellen. Die betreffenden gemäß der Erfindung geeigneten Zusammensetzungen liefern ein Verfahren zur Reduzierung der Wahrscheinlichkeit von Geschwürbildung in Patienten bei der Notwendigkeit von parenteraler Behandlung mit Verbindungen, die, wenn sie extravasiert werden, das Potential haben, Geschwürbildung zu verursachen, indem man diesen Patienten eine Präparation verabreicht, die wenigstens eine Verbindung enthält, die, wenn sie extravasiert wird, das Potential hat, Geschwürbildung zu verursachen, und eine gegen Geschwürbildung wirksame Menge an Cyclodextrin oder amorphem Cyclodextrin. Darüber hinaus liefern die gemäß der Erfindung geeigneten Zusammensetzungen ein Verfahren zur Reduzierung der Wahrscheinlichkeit von Reizung in Patienten bei der Notwendigkeit von parenteraler Behandlung mit Verbindungen, die, wenn sie parenteral verabreicht werden, insbesondere intravenös, das Potential haben, Reizung zu verursachen, indem man diesen Patienten eine Präparation verabreicht, die wenigstens eine Verbindung enthält, die das Potential zur Verursachung von Reizung hat, und eine gegen Reizung wirksame Menge an Cyclodextrin oder amorphem Cyclodextrin.
Obwohl es bereits früher bekannt war, daß Zusammensetzungen aus amorphem Cyclodextrin und Verbindungen, die in Wasser nicht löslich sind, weil sie lipophil sind, die Eigenschaft haben, Präzipitation von Verbindungen an oder nahe der Injektionsstelle zu reduzieren, wurde bei den zuvor bekannten Zusammensetzungen und Verfahren keine Beobachtung bezüglich der Wirkung von extravasierten Verbindungen und den Mengen an amorphem Cyclodextrin, welche benötigt werden, um die geschwürbildenden Wirkungen solcher extravasierten Verbindungen zu verhindern, gemacht.
Demgemäß setzt die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen ein, welche gegen Geschwürbildung wirksame Mengen an amorphem Cyclodextrin und Verbindungen, die ansonsten Geschwürbildung verursachen, wenn sie extravasiert werden, enthalten. Unerwartet ist die Wirkung der Bildung von Komplexen mit Cyclodextrinverbindungen auf die mit Extravasation einhergehende Geschwürbildung unter Verwendung zytotoxischer Verbindungen, die in wäßriger Lösung löslich sind und von denen man nicht erwartet, daß sie an oder nahe der Injektionsstelle präzipitieren. Tatsächlich zeigt die Literatur über Extravasationstoxizität, daß das Problem der mit Extravasation wasserlöslicher Verbindungen einhergehenden Toxizität durch die Löslichkeit dieser Verbindungen verschlimmert wird. Solche wasserlöslichen toxischen Verbindungen scheinen sich eher in dem Glied zu verbreiten, wenn sie extravasiert werden, als daß sie präzipitieren. Es ist daher unerwartet, daß die geschwürbildende Toxizität solcher Verbindungen durch Komplexierung mit einer Cyclodextrinverbindung verringert wird oder daß Komplexierung solcher Verbindungen, die in wäßriger Lösung löslich sind, mit einer Cyclodextrinverbindung überhaupt auftreten würde.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele deutlicher, welche lediglich die Erfindung erläuternd und nicht beschränkend sein sollen.

Beispiel I

Wirkungen von Hydroxypropylcyclodextrin (HPCD) auf die Mitomycin C-Löslichkeit

Gereinigtes Mitomycin C wurde in aliquote Teile im Bereich von 0 bis 10 mg aufgeteilt und in vorgewogene 12 · 75 ml Glasröhrchen gegeben. Zu jedem Röhrchen wurde 1 ml doppelt destilliertes Wasser, 20% HPCD (Gewicht/Volumen (w/v) in doppelt destilliertem Wasser) oder 40% HPCD w/v hinzugegeben. HPCD hatte einen Substutionsgrad von 7. Jedes Röhrchen wurde für 1 Minute gevortext und bei Raumtemperatur für 1 Stunde stehen gelassen, woraufhin sie für 1 Minute erneut gevortext wurden. Die Röhrchen wurden anschließend für 4 Minuten in einer Triac-Zentrifuge für 4 Minuten zentrifugiert, um das nicht gelöste Mitomycin C am Boden des Röhrchens zu konzentrieren.
Das gelöste Mitomycin wurde zusammen mit dem Lösungsmittel dekantiert. Die Röhrchen, die das nicht gelöste Mitomycin enthielten, wurden bei 80ºC getrocknet und erneut gewogen, um das Gewicht des unlöslichen Mitomycins zu bestimmen. Die Ergebnisse sind in Tabelle I gezeigt. Tabelle 1
In Wasser war Mitomycin bis zu einer Konzentration von 2,5 mg/ml vollständig löslich, jedoch war die Löslichkeit bei den Konzentrationen von 5 und 10 mg/ml auf 46% bzw. 40% beschränkt. Daher schienen die Grenzen der Löslichkeit von Mitomycin C in Wasser etwa 2,5 mg/ml zu betragen. Die Löslichkeit von Mitomycin C wurde in HPCD verbessert. In 20% HPCD war Mitomycin C bei 50 mg/ml vollständig löslich und bei 10 mg/ml zu 50% löslich, was zeigt, daß die Löslichkeitsgrenzen in 20% HPCD etwa 5 mg/ml betrugen. In 40% HPCD war Mitomycin C bis 5 mg/ml vollständig löslich. Diese Daten zeigen, daß 40% HPCD die Löslichkeit von Mitomycin C um das 3- bis 4-fache erhöhten.

Beispiel II

Wirkungen von HPCD auf die Extravasationstoxizität von Mitornycin C

Basierend auf der Löslichkeitsuntersuchung aus Beispiel I und einer vorläufigen Bewertung am Tier, um die Läsionsgröße zu optimieren, wurden 1,25 mg Mitomycin C in 0,5 ml Lösungsmittel (Wasser oder 40% HPCD) eingesetzt. Achtzehn Ratten wurden in drei Gruppen aufgeteilt. Diese Gruppen von jeweils 6 Ratten erhielten die folgenden Injektionen an separaten Stellen auf dem Rücken:
Gruppe 1: Kochsalzlösung (0,5 ml), anschließend Kochsalzlösung (0,5 ml) Kochsalzlösung (0,5 ml), anschließend 40% HPCD (0,5 ml) 40% HPCD (0,5 ml)
Gruppe 2: Mitomycin C in Kochsalzlösung (0,5 ml) Mitomycin C in 40% HPCD (0,5 ml)
Gruppe 3: Mitomycin C in Kochsalzlösung (0,5 ml), anschließend Kochsalzlösung (0,5 ml) Mitomycin C in Kochsalzlösung (0,5 ml), anschließend 40% HPCD (0,5 ml)
Die Ratten der Gruppe 1 repräsentieren drei verschiedene Kontrollinjektionen, die Ratten der Gruppe 2 testen in Kochsalzlösung verdünntes Mitomycin C gegenüber Mitomycin C in 40% HPCD, und die Ratten der Gruppe 3 testen die Wirkungen von aufeinanderfolgender Kochsalzlösungs- oder HPCD-Injektion auf die Mitomycin C-Toxizität. HPCD hatte einen Substitutionsgraci von 7. Alle Injektionen wurden in die Haut vorgenommen, und die Genauigkeit der intradermalen Injektion wurde durch lokales Bleichen der Haut zum Zeitpunkt der Injektion verifiziert. Für die Gruppen 1 und 2 wurde, wenn aufeinanderfolgende Injektionen durchgeführt wurden, die Injektionsnadel nach der ersten Injektion an der Stelle belassen, und die zweite Injektion folgte der erster unmittelbar. Dies stellte sicher, daß die zweite Injektion an der gleichen intradermalen Stelle verabreicht wurde wie die erste. Die Ergebnisse sind in Tabelle 11 gezeigt. Tabelle II Wirkungen von Cyclodextrin auf Mitomycin C-Extravasationstoxizität - Läsionsdurchmesser (cm)
&spplus;n ist aufgrund von Todesfällen vermindert
*p < 0,05 vs. Mitomycin C-Kochsalz-Gruppe
angegeben sind Mittelwerte ± SEM (n = Anzahl der Proben)
Injektion von Kochsalzlösung hatte keine nachteiligen Auswirkungen, wenn sie intradermal gegeben wurde. HPCD-Injektionen verursachen eine kleine Läsion, wenn sie nach einer Kochsalzlösungsinjektion (Kochsalzlösung + 40% HPCD = 20% HPCD an der Injektionsstelle) oder alleine (40% HPCD in 0,5 ml) verabreicht wurden. Die durch HPCD geschaffene Läsion schien konzentrationsabhängig zu sein und war 4 Tage nach der Injektion am größten. Da die 20% HPCD-Läsion klein war (3,5 mm), scheint diese Dosis an HPCD für die Injektion optimal zu sein. Da jedoch alle Injektionen am gleichen Tag durchgeführt wurden und bei 40% HPCD ausgewählt worden war, sollten die folgenden Daten unter Berücksichtigung des Beitrags von HPCD an der Läsionsgröße getrachtet werden. In Kochsalzlösung verdünntes Mitomycin C verursachte eine 0,95 cm großes Läsion am Tag 1, welche am Tag 6 nach der Injektion in ihrer Größe auf 1,45 cm angewachsen war. Irr Gegensatz hierzu wurde die Läsionsgröße, wenn Mitomycin C in 40% HPCD verdünnt war, jeweils um 2/3 zu jedem Probenzeitpunkt vermindert. Die Mitomycin C-HPCD-Läsion war wesentlich kleiner, und es scheint, daß Mitomycin C in HPCD zu mehr als 50% das meßbare Ausmaß an mit Extraiasation einhergehender Geschwürbildung des chemotherapeutischen Mittels verhindern kann,
Verabreichung von Mitomycin C, gefolgt von HPCD, schien geringe vorteilhafte Wirkung auf die Größe der Läsionen zu haben. Dies kann daran liegen, daß (i) Mitomycin C schnell mit Gewebe in einer Art und Weise wechselwirkt, die durch HPCD nicht umgekehrt werden kann, oder (ii) Komplexierung von Mitomycin C und HPCD in vivo nicht wirksam stattfindet. Diese letztgenannte Möglichkeit wird durch die Beobachtung angezeigt, daß Mitomycin C (eine blaue Farbe) während der intradermalen Injektion durch die anschließende HPCD-Injektion an den Rand der Injektionsstelle gedrückt wurde. Die hohe Viskosität des HPCD verdrängte eher den Wirkstoff, als daß dieser mit dem Mitomycin C an der Injektionsstelle gemischt wurde. Die anschließende Injpktion von 40% HPCD war bei der Verhinderung von Extravasationstoxizität unwirksam. Daher ist es klar, daß eine Präparation von Mitomycin C in HPCD für Ansätze, die durch extravasiertes Mitomycin O verursachte Geschwürbildung zu lindern, überragend ist.

Beispiel III

Wirkungen von HPCD auf Mitomycin mit Mannitol als Arzneistoffträger - Extravasationstoxizität

Reaktionsgefäße mit Mitomycin, welche 10 mg Mannitol pro mg Mitomycin C enthielten (Bristol Myers Oncology Division of Bristol Myers Squibb Company [nachfolgend als mm bezeichnet, 1 Einheit (U) mm = 1 mg Mitomycin C und 10 mg Mannitol]), wurden auf 1 mg Mitomycin C/ml H&sub2;O oder 40% HPCD verdünnt. HPCD hatte einen Substitutionsgrad von 7. Die Reaktionsgefäße wurden für 1 Minute gevortext, bei Raumtemperatur für 1 Stunde stehen gelassen und erneut für 1 Minute gevortext. Fünf Ratten erhielten eine Injektion von 1 U mm/ml Kochsalzlösung, wie es oben beschrieben ist, auf einer Seite und 1 U mm/ml 40% HPCD auf der gegenüberliegenden Seite des Rückens. Die Ergebnisse sind in Tabelle III angegeben. Tabelle III Wirkungen auf die mit Extravasation von HPCD einhergehende Geschwürbildung - Mitomycin mit Mannitol, gemessen anhand des Läsionsdurchmessers (cm)
&spplus;4 von 5 Ratten zeigten keine Läsion, und ihnen wurde ein Läsionsdurchmesser von 0 zugewiesen;
*p < 0,05 vs. Mitomycin C mit Mannitol-H&sub2;O-Gruppe.
angegeben sind Mittelwerte ± SEM (n = Anzahl der Proben)
mm in H&sub2;O verursachte Läsionen in allen 5 der getesteten Ratten. Die durchschnittliche Läsionsgröße war 0,865 cm am Tag 1 nach Verabreichung und nahm auf 0,93 cm an Tag 4 nach der Verabreichung zu. Im Gegensatz hierzu verursachte mm, welches mit 40% HPCD komplexiert war, in 4 von 5 getesteten Ratten keine Läsion. Die eine beobachtete Läsion maß 0,04 cm am Tag 1 und 0,13 cm [siehe Tabelle III] am Tag 4 nach der Verabreichung.

Beispiel IV

Erhaltung der Mitomycin C-Toxizität

Die Beobachtungen, betreffend die Toxizität, wie sie durch die Veränderung des Körpergewichts in den Studien 2 und 3 gezeigt ist, sind in Tabelle IV dargestellt. Tabelle IV Wirkungen von intradermaler Verabreichung von Mitomycin C auf das Körpergewicht von männlichen Ratten (g)
*p < 0,05 vs. Körpergewichte am Tag 0;
angegeben sind Mittelwerte ± SEM
Diese Studien wurden nach 4 bzw. 6 Tagen nach Verabreichung abgebrochen, da die Dosis an Mitomycin, die benötigt wurde, um gleichmäßige und vollständig meßbare Läsionen zu erzeugen, für die Ratten sehr toxisch war. In den Studien 2 und 3 verloren mit Mitomycin C behandelte Ratten etwa 25% ihres anfänglichen Körpergewichts über 6 bzw. 4 Tage nach Verabreichung. Alle Tiere, die mm erhielten, hatten schweren Durchfall, waren bei Berührung kalt und waren inaktiv. Fünf von 12 mit Mitomycin behandelten Ratten aus Studie 2 starben zwischen den Tagen 4 und 6. Alle Ratten aus Studie 3 starben bis zum Tag 6. Die geringe anfängliche Größe der Ratten aus Studie 3 kann zu der erhöhten Mortalität beigetragen haben. In keinem Fall beeinflußte die systemische Toxizität die Bildung von Hautläsion, welche bis zum Tag 1 vor dem Auftreten von Durchfall oder zurückgehender Gewichtszunahme deutlich war.
Die systemische Toxizität der HPCD-Mitomycin- und HPCD-mm-Formulierungen war gegenüber äquivalenten Dosen an Mitomycin C in Wasser nicht vermindert, was zeigt, daß die Toxizität, die für die Wirksamkeit von Mitomycin C zur Verwendung als ein gegen Krebs wirkendes Mittel erforderlich ist, durch Bildung des Mitomycin C-Cyclodextrin-Komplexes oder des Mitomycin C-Cyclodextrin- Komplexes mit Arzneistoffträger nicht beeinträchtigt wird.

Beispiel V

Doxorubicin-HPCD-Formulierung

Tiere wurden mit einer von 5 Lösungen injiziert, die wie folgt hergestellt waren: Lösung A bestand aus 2,5 mg Mannitol und 0,2 mg HPCD in 0,5 ml Kochsalzlösung. Die Mannitoldosis ist zu derjenigen gleich, welche in dem handelsüblichen Doxorubicinüberträger verwendet wird, und das HPCD betrugt 20% Gewicht/Volumen (der Kochsalzlösung). Lösung B bestand aus 2 mg Doxorubicin und 2,5 mg Mannitol/0,5 ml Kochsalzlösung (nachfolgend als Doxorubicin in handelsüblichem Überträger bezeichnet). Lösung C bestand aus 2 mg Doxorubicin, 2,5 mg Mannitol und C,2 mg HPCD in 0,5 ml Kochsalzlösung (nachfolgend als Doxorubicin in 20% HPCD bezeichnet). Das gesamte HPCD hatte einen Substitutionsgrad von 7.

Tiereinsatz

Männliche Charles Rivers CD (Sprague-Dawley)-Ratten wurden mit Metaphan (Inhalationsmittel) anästhesiert, für eine dauerhafte Identifizierung markiert und gewogen. Das Haar auf dem mittleren Abschnitt ihres Rückens wurde rasiert, die Haut wurde sorgfältig mit 70% Ethanol gescheuert, und eine der zuvor genannten fünf Lösungen wurde durch eine einzelne intradermale Injektion unter Verwendung einer sterilen 1 cm³ Tuberkulinspritze und einer 27 Gauge Nadel verabreicht. Pro Gruppe wurden acht Ratten behandelt.
1, 3, 6, 13 und 20 Tage nach der Injektion wurden die Ratten gewogen, die Größe der Läsion gemessen, die Läsion beschrieben und die allgemeine Gesundheit der Ratten bestimmt und aufgezeichnet. Der Läsionsdurchmesser wurde durch Messung des größten und geringsten Ausmaßes der Läsion bestimmt, und der Durchschnitt von 2 Messungen wurde angegeben. Die Vermessung von Läsionen und die Untersuchung von Tieren wurde ohne Anästhesie durchgeführt.

Ergebnisse

Körpergewicht

Die Wirkungen von intradermaler Injektion von 20% HPCD und Doxorubicin auf das Körpergewicht in erwachsenen männlichen Ratten ist in Tabelle I angegeben. Wie wir zuvor berichtet haben, haben 20% HPCD keine Wirkung auf das Körpergewicht, da die Tiere während des Untersuchungszeitraums weiterhin an Gewicht zunahmen. Dies ist die erwartete Gewichtsreaktion junger erwachsener männlicher Ratten. Eine Behandlung mit Doxorubicin in handelsüblichen Überträgern (CV) hatte keine nachteilige Wirkung auf das Körpergewicht, und eine Behandlung mit Doxorubicin in 20% HPCD reduzierte nur leicht die Rate der Gewichtszunahme in Ratten. Tatsächlich schien diese letztgenannte Gruppe von Ratten während der ersten Woche nach der Injektion normal an Gewicht zuzunehmen und zeigte anschließend eine leichte Abnahme der Gewichtszanahmerate. Alle intradermal mit Doxorubicin behandelten Tiere schienen gesund zu sein und zeigten keine nachteiligen Wirkungen des Wirkstoffs außer den Hautläsionen, wie es beabsichtigt war.

Läsionsgröße

Die Auswirkungen von intradermaler Verabreichung von Doxorubicin auf die Läsionsgröße sind in Tabelle V angegeben. Intradermale Injektion von 0,5 ml 20% HPCD rief in 7 von 8 getesteten Ratten keine Wirkung hervor. Das verbleibende eine Tier entwickelte eine kleine Läsion (0,3 cm Durchmesser), welche an den Tagen 3 und 6 beobachtet wurde und welche bis zum Tag 13 nach der Injektion vollständig verheilt war. Diese Beobachtung stimmt mit früheren Beobachtungen überein. Doxorubicin in CV verursachte nekrotische Läsionen der Haut in allen 8 getesteten Ratten, welche über den Beobachtungszeitraum bestehen blieben. Die Läsionen wurden bis zum Tag 3 deutlich, hatten am Tag 6 den größten Durchmesser mit 0,73 ± 0,04 cm und waren in ihrer Große am Tag 13 und 20 leicht reduziert.
Doxorubicin in 20% HPCD zeigte eine andere Reaktion. Am Tag 3 hatten nur 4 von 8 Ratten Läsionen gezeigt, an den Tagen 6 und 13 zeigten 6 von 8 Ratten Läsionen, und am Tag 20 hatten 4 von 8 Ratten Läsionen. In der Gruppe mit Doxorubicin in 20% HPCD zeigten 4 der Ratten Läsionen, die bis zum Tag 20 bestehen blieben. Zwei Ratten zeigten keine Läsionen zu irgendeinem Untersuchungszeitpunkt. Die letzten zwei Ratten zeigten kleine Läsionen, welche zuerst bis zum Tag 6 erschienen, am Tag 13 vorhanden waren und bis zum Tag 20 vollständig verheilt waren. Im Ergebnis war der Durchmesser der erzeugten Läsionen bei der Gruppe mit Doxorubicin-20% HPCD kleiner als in der Gruppe mit Doxorubicin in CV zu jedem Untersuchungszeitpunkt von Tag 3 bis Tag 20.

Beschreibung von Läsionen

Bei 7 von 8 mit dem Vehikel injizierten Ratten bildete sich keine Läsion und es gab kein Anzeichen für einen Injektionseffekt bis zum ersten Tag nach der Injektion. In dem einzelnen Tier, welches eine Läsion zeigte, war bis zum Tag 3 ein kleiner, brauner (nekrotischer) Bereich deutlich, der jedoch bis zum Tag 13 verheilt war.
Bei Tieren, die mit Doxorubicin in CV injiziert waren, zeigten Ratten zum Zeitpunkt der Injektion und einen Tag nach der Injektion einen rotgefärbten Bereich der Haut, der ein Anzeichen für die Ablagerung des rotgefärbten Doxorubicins war. An dem ersten Tag nach der Injektion war die Mitte dieses geröteten Bereiches braun (nekrotisch) in 4 von 8 Ratten, jedoch war dies zu klein, um es zu messen. Bis zum Tag 3 nach der Injektion hatten sich in allen 8 Ratten Läsionen gebildet, und Schorf hatte das beschädigte Gewebe abgedeckt. Diese Verschorfungen waren gut definiert, blieben für den Rest der Studie bestehen und wurden dazu verwendet, das Ausmaß der Läsionen zu messen.
Tiere, die intradermal mit Doxorubicin injiziert waren, welches in 20% HPCD formuliert war, zeigten zwei Untergruppen. Die erste Untergruppe von 4 Ratten zeigte Läsionen, die in ihrer Ausbreitung und Größe denjenigen ähnlich waren, die in der Doxorubicin-CV-Gruppe beobachtet wurden. Das heißt, diese Tiere zeigten rote Färbung an der Injektionsstelle am Tag 1 und zeigten Läsionen mit Verschorfungen bis zum Tag 3 nach der Injektion. Im Gegensatz hierzu entwickelte die zweite Untergruppe, welche aus 2 Tieren bestand, keine Läsionen, und 2 Tiere, welche kleine, schnell heilende Läsionen entwickelten, zeigten eine unterschiedliche Reaktion auf die Injektion. Zuerst war die rote Färbung (Wirkstoff) an der Injektionsstelle einen Tag nach der Injektion entweder nicht vorhanden oder sehr schwach. Danach entwickelten 2 Tiere keine Hautläsionen, und 2 Tiere zeigten Läsionen, die eine kleine Größe hatten und schnell heilten. Ein Beispiel für diese letztgenannte Untergruppe mit kleiner Läsion ist das Tier #13, bei dem am Tag 4, dem Tag der Fotografie, ein roter Bereich festgestellt wurde, jedoch war keine Läsion vorhanden. Diese Ratte sollte eine kleine Läsion entwickeln, welche am Tag 6 vorhanden war, am Tag 13 kleiner und bis zum Tag 20 vollständig verheilt war.
Aus den hierin präsentierten Daten und aus meinem vorangegangenen Bericht wird deutlich, daß HPCD bei einer Reduzierung der Hautläsionsgröße und dem Auftreten von Hautläsionen durch Dispergieren des komplexierten Wirkstoffes von der Injektionsstelle wirksam sein kann. In unserer vorangegangenen Studie stellten wir fest, daß Läsionen, die sich nach intradermaler Injektion bilden, von diffuserer Art waren, wenn Mitomycin in HPCD im Gegensatz zu einem handelsüblichen Vehikel formuliert war. In der vorliegenden Studie fanden wir zwei Beweise für das gleiche Phänomen. Erstens, einen Tag nach den Doxorubicin-HPCD-Injektionen zeigte die Hälfte der injizierten Ratten keine oder nur schwache Anzeichen für die rote Farbe, die mit einer Wirkstoffablagerung einhergeht. Diese Tiere waren entweder läsionsfrei oder bildeten anschließend nur kleine Läsionen. Tabelle V Tage nach der Injektion
p < 0,05 vs. Gruppe mit Doxorubicin in Vehikel
Die betreffenden gemäß der Erfindung geeigneten Zusammensetzungen bieten verschiedene Vorteile gegenüber den existierenden Formulierungen von aktiven Verbindungen, die parenteral, insbesondere intravenös, verabreicht werden. Durch Reduzierung der Toxizitäten, die mit dem Einsatz dieser aktiven Verbindungen einhergehen, kann es möglich sein, das Volumen der Formulierung in Lösung, das dem Patienten verabreicht wird, zu reduzieren, ohne die wirksame Dosis der aktiven Verbindung zu verändern. Wie es hierin oben erwähnt ist kann eine Anzahl an Arzneistoffträgern für eine Verwendung in den Formulierungen, welche die gemäß der Erfindung geeignete Zusammensetzung umfassen, geeignet sein. Die Aufnahme von Arzneistoffträgern und die Optimierung ihrer Konzentration für ihre erwarteten Eigenschaften, wie z. B. einfache Handhabung oder als Trägermittel, wird den Fachleuten auf dem Gebiet klar sein, ohne von der Erfindung abzuweichen, wie sie hierin beschrieben und nachfolgend beansprucht ist.

Claims

1. Verwendung einer Zusammensetzung, welche wenigstens eine cytotoxische Verbindung, die in wäßriger Lösung löslich ist und Reizung oder Geschwürbildung verursachen kann, wenn sie aus Gefäßen austritt, und eine substituierte Cyclodextrinverbindung, welche von der cytotoxischen Verbindung verursachte Reizung und Geschwürbildung reduziert, in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 50 bis 1 : 800 enthält, zur Herstellung eines Madikaments für die Verminderung von Geschwürbildung oder Reizung in einem menschlichen Patienten bei der Notwendigkeit einer parenteralen Behandlung mit der cytotoxischen Verbindung.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die cytotoxische Verbindung ein gegen Krebs wirksames Medikament, ein antineoplastisches Mittel, ein gegen Pilze wirksames Antibiotikum, ein gegen Bakterien wirksames Antibiotikum, eine blasenziehende oder chemische Verbindung ist.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei das gegen Krebs wirksame Mittel unter Dactinomycin, Dacarbazin, Daunorubicin, Doxorubicin, Vincristinsulfat, Vinblastinsulfat, Mithramycin, Mitomycin C und Streptozocin ausgewählt ist.

4. Verwendung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei der Substitutionsgrad der substituierten Cyclodextrinverbindung 5 bis 10 beträgt.

5. Verwendung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei die Zusammensetzung weiterhin einen Zuckeralkohol enthält.

6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei der Zuckeralkohol Mannitol oder Sorbitol ist.

7. Verwendung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei die Zusammensetzung weiterhin einen Arzneistoffträger enthält.

8. Verwendung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei die substituierte Cyclodextrinverbindung ein α-Cyclodextrin, ein β-Cyclodextrin oder ein γ-Cyclodextrin ist.

9. Verwendung nach Anspruch 8, wobei die substituierte Cyclodextrinverbindung ein Hydroxypropyl-, Hydroxyethyl-, Glucosyl-, Maltosyl- oder Maltotriosyl-Derivat von β-Cyclodextrin, Carboxyamidomethyl-β-cyclodextrin, Carboxymethyl-β-cyclodextrin, Hydroxypropyl-βcyclodextrin oder Diethylamino-β-cyclodextrin ist.