DE102005030294A1 - Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren - Google Patents
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Abstract
Die
vorliegende Erfindung betrifft nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
der allgemeinen Formel I, 
ein Verfahren zu deren Herstellung,
die Verwendung der Progesteronrezeptor-Modulatoren zur Herstellung
von Arzneimitteln sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese
Verbindungen enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind geeignet zur Therapie und Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose, Leiomyomen des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und Dysmenorrhoe sowie für die Therapie und Prophylaxe von hormonabhängigen Tumoren und zur Verwendung für die weibliche Fertilitätskontrolle sowie für die Hormonersatztherapie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind geeignet zur Therapie und Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose, Leiomyomen des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und Dysmenorrhoe sowie für die Therapie und Prophylaxe von hormonabhängigen Tumoren und zur Verwendung für die weibliche Fertilitätskontrolle sowie für die Hormonersatztherapie.
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren, ein Verfahren zu deren Herstellung, die Verwendung der Progesteronrezeptor-Modulatoren zur Herstellung von Arzneimitteln sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten.
- Das Steroidhormon Progesteron reguliert in entscheidender Weise das Fortpflanzungsgeschehen im weiblichen Organismus. Progesteron wird während des Zyklus und in der Gravidität in großen Mengen vom Ovar bzw. der Plazenta sezerniert. Im Zusammenwirken mit Estrogenen bewirkt Progesteron zyklische Veränderungen der Uterusschleimhaut (Endometrium) im Menstruationszyklus. Unter dem Einfluss erhöhter Progesteronspiegel nach der Ovulation wird die Uterusschleimhaut in einen Zustand überführt, der die Einnistung eines Embryos (Blastozyste) zulässt. In der Gravidität kontrolliert Progesteron die Ruhigstellung des Myometriums und erhält die Funktion des dezidualen Gewebes.
- Es ist weiterhin bekannt, dass Progesteron durch die Unterdrückung der estrogenvermittelten Mitose im Uterusgewebe die endometriale Proliferation hemmt (K. Chwalisz, R.M. Brenner, U. Fuhrmann, H. Hess-Stumpp, W. Elger, Steroids 65, 2000, 741–751).
- Eine bedeutende Rolle des Progesterons und der Progesteronrezeptoren ist auch in pathophysiologischen Prozessen bekannt. Progesteronrezeptoren sind in Endometrioseherden, aber auch in Tumoren des Uterus, der Mamma und des ZNS nachgewiesen. Weiterhin ist bekannt, dass Uterusleiomyome Progesteron-abhängig wachsen.
- Die Wirkungen von Progesteron in den Geweben der Genitalorgane und in anderen Geweben erfolgen durch Interaktionen mit Progesteronrezeptoren, die für die zellulären Effekte verantwortlich sind.
- Progesteronrezeptor-Modulatoren sind entweder reine Agonisten oder hemmen die Wirkung von Progesteron teilweise oder vollständig. Dementsprechend werden Substanzen als reine Agonisten, Partialagonisten (SPRMS) und reine Antagonisten definiert.
- Entsprechend der Fähigkeit von Progesteronrezeptor-Modulatoren, die Wirkung des Progesteronrezeptors zu beeinflussen, besitzen diese Verbindungen ein beträchtliches Potential als Therapeutika für gynäkologische und onkologische Indikationen sowie für die Geburtshilfe und die Fertilitätskontrolle.
- Reine Progesteronrezeptor-Antagonisten hemmen die Wirkung von Progesteron am Progesteronrezeptor komplett. Sie haben antiovulatorische Eigenschaften sowie die Fähigkeit, Estrogeneffekte im Endometrium bis zur völligen Atrophie zu hemmen. Sie sind daher besonders geeignet, in den Reproduktionsprozess der Frau einzugreifen, z. B. postovulatorisch, um die Nidation zu verhindern, in der Gravidität, um die Reaktionsbereitschaft des Uterus für Prostaglandine oder Oxytocin zu erhöhen oder um eine Eröffnung und Erweichung („Reifung") der Cervix zu erreichen sowie um eine hohe Wehenbereitschaft des Myometriums auszulösen.
- In Endometrioseherden bzw. in Tumorgeweben, welche mit Progesteronrezeptoren ausgestattet sind, erwartet man nach Applikation von reinen Progesteronrezeptor-Antagonisten eine günstige Beeinflussung des Krankheitsgeschehens. Besondere Vorteile für die Beeinflussung von Krankheitszuständen wie Endometriose oder Uterusleiomyome könnten dann gegeben sein, wenn durch die Progesteronrezeptor-Antagonisten zusätzlich eine Hemmung der Ovulation erreicht werden kann. Mit der Hemmung der Ovulation entfällt auch ein Teil der ovariellen Hormonproduktion und damit der auf diesen Anteil entfallenden Stimulationseffekt auf das pathologisch veränderte Gewebe.
- Dem ersten beschriebenen Progesteronrezeptor-Antagonisten, RU 486 (auch Mifepristone) folgte eine große Zahl Analoga mit variierender Stärke der Progesteronrezeptor-antagonistischen Aktivität. Während RU 486 neben der Progesteronrezeptor-antagonistischen Wirkung auch eine antiglukokortikoide Wirkung zeigt, zeichnen sich später synthetisierte Verbindungen vor allem durch eine selektivere Wirkung als Progesteronrezeptor-Antagonisten aus.
- Aus der Literatur sind neben steroidalen Verbindungen wie Onapriston oder Lilopriston, die sich gegenüber RU 486 durch eine bessere Wirkungsdissoziation von Progesteronrezeptor-antagonistischer zu antiglukokortikoider Wirkung auszeichnen, auch verschiedene nicht-steroidale Strukturen bekannt, deren antagonistische Wirkung am Progesteronrezeptor untersucht wird [siehe z.B. S. A. Leonhardt und D. P. Edwards, Exp. Biol. Med. 227: 969–980 (2002) und R. Winneker, A. Fensome, J. E. Wrobel, Z. Zhang, P. Zhang, Seminars in Reproductive Medicine, Volume 23: 46–57 (2005)]. Bisher bekannte Verbindungen besitzen jedoch nur mäßige antagonistische Aktivität verglichen mit der bekannter steroidaler Strukturen. Die wirksamsten nicht-steroidalen Verbindungen werden mit in vitro Aktivitäten von 10% der Aktivität von RU 486 beschrieben.
- Die antiglukokortikoide Aktivität ist nachteilig für eine therapeutische Anwendung, bei der die Hemmung der Progesteronrezeptoren im Vordergrund der Therapie steht. Eine antiglukokortikoide Wirksamkeit verursacht unerwünschte Nebenwirkungen bei den therapeutisch erforderlichen Dosierungen. Dies kann die Applikation einer therapeutisch sinnvollen Dosis verhindern oder zum Abbruch der Behandlung führen.
- Die teilweise oder vollständige Reduktion der antiglukokortikoiden Eigenschaften ist deshalb eine wichtige Voraussetzung für die Therapie mit Progesteronrezeptor-Antagonisten, insbesondere für diejenigen Indikationen, die eine über Wochen oder Monate andauernde Behandlung erfordern.
- Im Gegensatz zu den reinen Antagonisten zeigen Progesteronrezeptor-Partialagonisten (SPRMs) eine residuelle agonistische Eigenschaft, welche unterschiedlich stark ausgeprägt sein kann. Dies führt dazu, dass diese Substanzen in bestimmten Organsystemen potentiell agonistische Wirkungen am Progesteronrezeptor zeigen (D. DeManno, W. Elger, R. Garg, R. Lee, b. Schneider, H. Hess-Stumpp, G. Schuber, K. Chwalisz, Steroids 68, 2003, 1019–1032). Eine solche organspezifische und dissoziierte Wirkung kann für die beschriebenen Indikationen von therapeutischem Nutzen sein.
- Aufgabe vorliegender Erfindung ist es daher, weitere nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren zur Verfügung zu stellen. Diese Verbindungen sollen eine reduzierte antiglukokortikoide Wirkung besitzen und daher geeignet sein für die Therapie und Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose, Leiomyomen des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und der Dysmenorrhoe. Außerdem sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet sein für die Therapie und Prophylaxe von hormonabhängigen Tumoren, beispielsweise von Mamma-, Endometriums-, Ovar- sowie Prostatakarzinomen. Die Verbindungen sollen weiterhin geeignet sein für die Verwendung in der weiblichen Fertilitätskontrolle als auch für die weibliche Hormonersatztherapie.
- Die Aufgabe wird gemäß vorliegender Erfindung durch die Bereitstellung nicht-steroidaler Verbindungen der allgemeinen Formel I gelöstworin
R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine gerade oder ungerade, verzweigte oder unverzweigte C1-C5- Alkylgruppe, ferner gemeinsam mit dem C-Atom der Kette einen Ring mit insgesamt 3–7 Gliedern bildend,
R3 ein Rest C≡C-Ra, wobei
Ra ein Wasserstoff oder ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit K substituiertes C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl oder ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit L substituiertes Aryl oder Heteroaryl bedeutet,
K ein Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, -C(O)Rb, CO2Rb, -O-Rb, -S-Rb, SO2NRcRd, -C(O)-NRcRd, -OC(O)-NRcRd, -C=NORb -NRcRd oder ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit M substituiertes C3-C10-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit L substituiertes Aryl oder Heteroaryl ist,
L C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C1-C6-Perfluoralkyl, C1-C6-Perfluoralkoxy, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy, (CH2)p-C3-C10-Cycloalkyl, (CH2)p- Heterocycloalkyl, (CH2)PCN, (CH2)PHal, (CH2)pNO2, (CH2)p-C6-C12-Aryl, (CH2)p-Heteroaryl, -(CH2)pPO3(Rb)2, -(CH2)pNRcRd, -(CH2)pNReCORb, -(CH2)pNReCSRb, -(CH2)pNReS(O)Rb, -(CH2)pNReS(O)2Rb, -(CH2)pNReCONRcRd, -(CH2)pNReCOORb, -(CH2)pNReC(NH)NRcRd, -(CH2)pNReCSNRcRd, -(CH2)pNReS(O)NRcRd, -(CH2)pNReS(O)2NRcRd, -(CH2)pCORb, -(CH2)pCSRb, -(CH2)pS(O)Rb, -(CH2)pS(O)(NH)Rb, -(CH2)pS(O)2Rb, -(CH2)pS(O)2NRcRd, -(CH2)pSO2ORb, -(CH2)pCO2Rb, -(CH2)pCONRcRd, -(CH2)pCSNRcRd, -(CH2)pORb, -(CH2)pSRb, -(CH2)pCRb(OH)-Re, -(CH2)p-C=NORb, -O-(CH2)p-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH- oder -(CH2)n+2-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ringkohlenstoffatomen verknüpft sind,
M C1-C6-Alkyl oder eine Gruppe -CORb, CO2Rb, -O-Rb, oder -NRcRd bedeutet, wobei
Rb ein Wasserstoff oder eine C1-C6-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C12-Aryl oder C1-C3-Perfluoralkyl und
Rc und Rd unabhängig voneinander ein Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C12-Aryl, C(O)Rb oder eine Hydroxygruppe bedeuten, wobei wenn
Rc eine Hydroxygruppe ist, Rd nur ein Wasserstoff, ein C1-C6-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C10- Cycloalkyl oder C6-C12-Aryl sein kann und umgekehrt sowie
Re ein Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl oder C6-C12-Aryl bedeutet und
p eine Zahl von 0–6 sein kann,
oder
R3 ein Rest C=C-RgRh, wobei
Rg und Rh unabhängig voneinander ein Wasserstoff oder ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit X substituiertes C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl oder C2-C8-Alkinyl ist, worin
X ein Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, -C(O)Rb, CO2Rb, -O-Rb, -C(O)-NRcRd, -NRcRd mit den bereits weiter oben genannten Bedeutungen für Rb, Rc und Rd ist und
R4a und R4b unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C1-C4 Alkyl, eine C2-C4-Alkenyl oder gemeinsam mit dem Ringkohlenstoffatom einen 3–6-gliedrigen Ring bildend,
A ein mono- oder bicyclischer carbocyclischer oder heterocyclischer aromatischer Ring, der gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert sein kann mit C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C1-C6-Perfluoralkyl, C1-C6-Perfluoralkoxy, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy, (CH2)p-C3-C10-Cycloalkyl, (CH2)p-Heterocycloalkyl, (CH2)pCN, (CH2)pHal, (CH2)pNO2, (CH2)p-C6-C12-Aryl, (CH2)p-Heteroaryl,
-(CH2)pPO3(Rb)2, -(CH2)pNRcRd, -(CH2)pNReCORb, -(CH2)pNReCSRb, -(CH2)pNReS(O)Rb, -(CH2)pNReS(O)2Rb, -(CH2)pNReCONRcRd, -(CH2)pNReCOORb, -(CH2)pNReC(NH)NRcRd, -(CH2)pNReCSNRcRd, -(CH2)pNReS(O)NRcRd, -(CH2)pNReS(O)2NRcRd, -(CH2)pCORb, -(CH2)pCSRb, -(CH2)p S(O)Rb, -(CH2)pS(O)(NH)Rb, -(CH2)pS(O)2Rb, -(CH2)pS(O)2NRcRd, -(CH2)pSO2ORb, -(CH2)pCO2Rb, -(CH2)pCONRcRd, -(CH2)pCSNRcRd, -(CH2)pORb, -(CH2)pSRb, -(CH2)pCRb(OH)-Rd, -(CH2)p-C=NORb, -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH- oder -(CH2)n+2-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ringkohlenstoffatomen verknüpft sind oder
A ein Rest -CO2Rb, C(O)NRcRd, CORb,
oder
A eine Alkenylgruppe -CR5=CR6R7, wobei
R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Halogenatome, Arylreste oder eine unsubstituierte oder teilweise oder vollständig fluorierte C1-C5 Alkylgruppe bedeuten oder
A eine Alkinylgruppe -C≡CR5, mit der für R5 oben angeführten Bedeutung und
B eine Carbonyl- oder eine CH2-Gruppe
bedeuten sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze. - Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch das Vorhandensein von Asymmetriezentren als unterschiedliche Stereoisomere vorliegen. Sowohl die Racemate als auch die getrennt vorliegenden Stereoisomere gehören zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
- Weiterhin umfasst die vorliegende Erfindung die neuen Verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe, deren Herstellung, ihre therapeutische Anwendung und pharmazeutische Darreichungsformen, die die neuen Substanzen enthalten.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können für die Herstellung eines Arzneimittels, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose, Leiomyomen des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und der Dysmenorrhoe verwendet werden. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung und Prophylaxe von hormonabhängigen Tumoren wie beispielsweise für Mamma-, Prostata- und Endometriumskarzinom verwendet werden.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze sind geeignet zur Verwendung für die weibliche Fertilitätskontrolle oder für die weibliche Hormonersatztherapie.
- Gegenstand vorliegender Erfindung ist darüber hinaus auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I). Der Substituent R3 wird durch selektive Additionsreaktion metallorganischer Verbindungen wie Lithiumalkinylen oder Magnesiumhalogenalkinylen an eine Ketogruppe eingeführt. Dies führt entweder direkt oder nach Durchführung weiterer Modifizierungen zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
-
- Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt durch selektive Addition von metallorganischen Verbindungen an Ketoamide, die z.B. in den Offenlegungsschriften WO 200375915 und WO 9854159 beschrieben wurden. Die metallorganischen Verbindungen können beispielsweise Lithiumalkinyl- oder Magnesiumhalogenalkinylverbindungen sein. Diese werden z.B durch Umsetzung der entsprechenden Alkine mit Butyllithium oder Grignardverbindungen erzeugt. Analog hierzu können auch die entsprechenden metallorganischen Alkenylverbindungen hergestellt werden. Die Reaktivität der Ketogruppe im Vergleich zum Amidcarbonyl bzw. zum Phthalid ist hierbei deutlich höher, so dass bei geeigneter Wahl der Reaktionsbedingungen eine selektive Addition erreicht wird. Alternativ können die als R3 eingeführten Alkinyl- oder Alkenylreste auch später weiter modifiziert werden. Für diese Modifikationenen kommen dem Fachmann bekannte Umsetzungen wie Oxidation, Reduktion, Substitution, Alkylierung, Palladium-katalysierte Reaktion in Frage. Evtl vorhandene Schutzgruppen werden zu einem geeigneten Zeitpunkt abgespalten.
- Die erfindungsgemäßen nichtsteroidalen Verbindungen der allgemeinen Formel I wirken stark antagonistisch oder stark partialagonistisch am Progesteronrezeptor. Sie weisen eine starke Wirkungsdissoziation hinsichtlich ihrer Bindungsstärke am Progesteron- und am Glukokortikoidrezeptor auf. Während bekannte Progesteronrezeptor-Antagonisten wie Mifepristone (RU 486) neben der erwünschten hohen Bindungsaffinität zum Progesteronrezeptor gleichfalls eine hohe Affinität zum Glukokortikoidrezeptor zeigen, zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine sehr geringe Glukokortikoidrezeptorbindung bei gleichzeitig vorhandener hoher Progesteronrezeptoraffinität aus.
- Die als Gruppen definierten Substituenten der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel Ikönnen jeweils die nachfolgenden Bedeutungen haben: Unter C1-C5-, C1-C6- bzw. C1-C8-Alkylgruppe werden gerade oder ungerade, verzweigte oder unverzweigte Alkylreste verstanden. Dabei handelt es sich beispielsweise um eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-, iso-, tert.-Butyl-, eine n-Pentyl-, 2,2-Dimethylpropyl- 3-Methylbutyl-, Hexyl-, Heptyl oder Octylgruppe.
- Im Sinne von Ra sind dabei die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder n-Butylgruppe sowie eine n-Pentylgruppe bevorzugt.
- Im Sinne von R1 und R2 sind Methyl oder Ethyl bevorzugt. Erfindungsgemäß wird für R4a und R4b ein Wasserstoff bevorzugt.
- Unter Alkenyl werden gerade oder ungerade, verzweigte oder unverzweigte Alkenylreste verstanden. Im Sinne der Erfindung werden unter C2-C8-Alkenylgruppe beispielsweise folgende verstanden: Vinyl, Allyl, 3-Buten-1-yl- oder 2,3-Dimethyl-2-propenyl. Ist der Aromat A mit einem C2-C8-Alkenylrest substituiert, handelt es sich vorzugsweise um eine Vinylgruppe.
- Unter Alkinyl werden gerade oder ungerade, verzweigte oder unverzweigte Alkinylreste verstanden. Für einen C2-C8-Alkinylrest soll beispielsweise eine Ethinyl-, Propinyl-, Butinyl-, Pentinyl-, Hexinyl- sowie Octinylgruppe, vorzugsweise jedoch eine Ethinyl- oder Propinylgruppe stehen.
- Für C3-C10-Cycloalkyl seien beispielsweise Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan und Cyclohexan genannt. Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl sind bevorzugt.
- Unter Heterocycloalkyl im Sinne von Ra, K bzw. L sind 3–8-gliedrige Heterocycloalkylreste zu verstehen. Beispiele für Heterocycloalkyl sind Morpholin, Tetrahydrofuran, Pyran, Piperazin, Piperidin, Pyrrolidin, Oxiran, Oxetan, Aziridin, Dioxolan und Dioxan. Dabei kann die Position des Heteroatoms in Relation zur Verknüpfungsstelle jede beliebige, chemisch mögliche Position sein.
- Für C1-C6-Alkoxyl-C1-C6-alkoxygruppe kann beispielsweise Methoxymethoxy, Ethoxymethoxy oder 2-Methoxyethoxy stehen.
- Bei einem Rest ORb handelt es sich im Sinne der Erfindung um eine Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, iso-Propoxy-, n-, iso-, tert.-Butoxy – oder n-Pentoxy-, 2,2-Dimethylpropoxy- oder 3-Methylbutoxygruppe. Hydroxy, Methoxy und Ethoxy sind bevorzugt.
- Für eine teilweise oder vollständig fluorierte C1-C5-Alkylgruppe kommen die pertluorierten oben stehenden Alkylgruppen in Betracht. Von diesen sind vor allem die Trifluormethyl- oder die Pentafluorethylgruppe sowie als teilweise fluorierte Alkylgruppen beispielsweise die 5,5,4,4-Pentafluorpentyl- oder 5,5,5,4,4,3,3-Heptafluorpentylgruppe bevorzugt.
- Für ein Halogenatom kann ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom stehen. Bevorzugt ist hier Fluor, Chlor oder Brom.
- Wenn R1 und R2 gemeinsam mit dem C-Atom der Kette einen 3–7 gliedrigen Ring bilden, so ist dies beispielsweise ein Cyclopropyl-, -butyl-, -pentyl- oder -hexylring. Der Cyclopropyl-, sowie der Cyclopentylring sind bevorzugt.
- Der mono- oder bicyclische carbocyclische aromatische Ring A, der mehrfach substituiert sein kann, ist ein carbocyclischer oder heterocyclischer Arylrest.
- Im ersten Fall handelt es sich beispielsweise um einen Phenyl- oder Naphthylrest, vorzugsweise um einen Phenylrest.
- Als heterocyclischer Rest kann beispielsweise ein monocyclischer heterocyclischer Rest, beispielsweise der Thienyl-, Furyl-, Pyranyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, Furazanyl-, Pyrrolinyl-, Imidazolinyl-, Pyrazolinyl-, Thiazolinyl-, Triazolyl-, Tetrazolylrest, und zwar alle möglichen Isomeren bezüglich der Positionen der Heteroatome verwendet werden.
- Im Sinne von R3 handelt es sich bei einem Arylrest um einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-, 1- oder 2-Naphthylrest, wobei der Phenylrest bevorzugt ist. Beispiele für einen Heteroarylrest sind der 2-, 3- oder 4-Pyridinyl-, der 2- oder 3-Furyl, der 2- oder 3-Thienyl, der 2- oder 3-Pyrrolyl-, der 2-, 4- oder 5-Imidazolyl-, der Pyrazinyl-, der 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl- oder 3- oder 4-Pyridazinylrest.
- Die Zahl p für (CH2)p-Rest kann eine Zahl von 0 bis 6, bevorzugt 0 bis 2 sein. Unter „Rest" werden erfindungsgemäß sämtliche funktionellen Gruppen, die in Verbindung mit (CH2)p aufgeführt werden, verstanden.
- Im Falle, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I (B = -CH2-) als Salze vorliegen, kann dies beispielsweise in der Form des Hydrochlorids, Sulfats, Nitrats, Tartrats, Citrats, Fumarats, Succinats oder Benzoats sein.
- Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als racemische Gemische vorliegen, können sie nach dem Fachmann geläufigen Methoden der Racemattrennung in die reinen, optisch aktiven Formen aufgetrennt werden. Beispielsweise lassen sich die racemischen Gemische durch Chromatographie an einem selbst optisch aktiven Trägermaterial (CHIRALPAK AD®) in die reinen Isomere trennen. Es ist auch möglich, die freie Hydroxygruppe in einer racemischen Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer optisch aktiven Säure zu verestern und die erhaltenen diastereoisomeren Ester durch fraktionierte Kristallisation oder chromatographisch zu trennen und die getrennten Ester jeweils zu den optisch reinen Isomeren zu verseifen. Als optisch aktive Säure kann beispielsweise Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Weinsäure verwendet werden.
- Die nachstehend genannten Verbindungen sowie deren Verwendung sind erfindungsgemäß bevorzugt:
- Biologische Charakterisierung der erfindungsgemäßen Verbindungen
- Die Identifizierung von Progesteronrezeptor-Modulatoren kann mit Hilfe einfacher Methoden, dem Fachmann bekannten Testprogrammen vorgenommen werden. Dazu kann beispielsweise eine zu testende Verbindung zusammen mit einem Gestagen in einem Testsystem für Progesteronrezeptoren inkubiert werden und geprüft werden, ob in diesem Testsystem die durch Progesteron vermittelte Wirkung in Anwesenheit des Modulatoren verändert wird.
- Die erfindungsgemäßen Substanzen der allgemeinen Formel I wurden in folgenden Modellen getestet:
- Progesteronrezeptorbindungstest
- Messung der Rezeptor-Bindungsaffinität:
- Die Rezeptorbindungsaffinität wurde bestimmt durch kompetitive Bindung eines spezifisch bindenden 3H-markierten Hormons (Tracer) und der zu testenden Verbindung an Rezeptoren im Cytosol aus tierischen Target-Organen. Dabei wurden Rezeptorsättigung und Reaktionsgleichgewicht angestrebt.
- Der Tracer und steigende Konzentrationen der zu testenden Verbindung (Competitor) wurden bei 0–4°C über 18 h co-inkubiert mit der rezeptorhaltigen Cytosolfraktion. Nach Abtrennung des ungebundenen Tracers mit Kohle-Dextran-Suspension wurde für jede Konzentration der Rezeptor-gebundene Tracer-Anteil gemessen und aus der Konzentrationsreihe die IC50 bestimmt. Als Quotient der IC50-Werte von Referenzsubstanz und zu testender Verbindung (× 100%) wurde die relative molare Bindungsaffinität (RBA) errechnet (RBA der Referenzsubstanz = 100%).
- Für die Rezeptortypen wurden folgende Inkubationsbedingungen gewählt:
- Progesteronrezeptor:
- Uterus-Cytosol des Estradiol-geprimten Kaninchens, homogenisiert in TED-Puffer (20 mMTris/HCl, pH 7,4; 1 mM Ethylendiamintetraacetat, 2 mM Dithiothreitol) mit 250 mM Saccharose; aufbewahrt bei –30 °C. Tracer: 3H-ORG 2058, 5 nM; Referenzsubstanz: Progesteron.
- Glukokortikoidrezeptor:
- Thymus-Cytosol der adrenalectomierten Ratte, Thymi aufbewahrt bei –30°C; Puffer: TED. Tracer: 3H-Dexamethason, 20 nM; Referenzsubstanz: Dexamethason.
- Die relativen Rezeptorbindungsaffinitäten (RBA-Werte) der erfindungsgemäßem Verbindungen der allgemeinen Formel (I) am Progesteronrezeptor liegen zwischen 3 und 100% bezogen auf Progesteron. Am Glukokortikoidrezeptor liegen die RBA-Werte im Bereich von 3 bis 30% bezogen auf Dexamethason.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben demnach eine hohe Affinität zum Progesteronrezeptor, aber nur eine geringe Affinität zum Glukokortikoidrezeptor.
- Antagonismus am Progesteronrezeptor PR-B
- Der Transaktivierungsassay wird wie in WO 02/054064 beschrieben durchgeführt. Die potentesten Verbindungen weisen IC50-Werte von kleiner 1 nM bei 50–100%iger efficacy auf.
- Agonismus am Progesteronrezeptor PR-B
- Der Transactivierungsassay wird wie in Fuhrmann et al. beschrieben durchgeführt (Fuhrmann U., Hess-Stump H., Cleve A., Neef G., Schwede W., Hoffmann J., Fritzemeier K.-H., Chwalisz K., Journal of Medicinal Chem, 43, 26, 2000, 5010–5016). Die potentesten Verbindungen weisen EC50-Werte von kleiner 1 nM bei 0–50%iger efficacy auf.
- Dosierung
- Zur erfindungsgemäßen Verwendung können die Progesteronrezeptor-Modulatoren oral, enteral, parenteral oder transdermal verabreicht werden.
- Im allgemeinen sind zufriedenstellende Resultate bei der Behandlung der weiter oben genannten Indikationen zu erwarten, wenn die täglichen Dosen einen Bereich von 1 μg bis 500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung umfassen.
- Geeignete Dosierungen der erfindungsgemäßen Verbindungen am Menschen für die Behandlung der Endometriose, von Leiomyomen des Uterus und dysfunktionellen Blutungen sowie für die Verwendung in der Fertilitätskontrolle sowie für die Hormonersatztherapie betragen 50 μg bis 500 mg pro Tag, je nach Alter und Konstitution des Patienten, wobei die notwendige Tagesdosis durch Einmal- oder Mehrfachabgabe appliziert werden kann.
- Für die Behandlung von Mammakarzinomen umfasst der Dosierungsbereich für die erfindungsgemäßen Verbindungen täglich 10 mg bis 1000 mg.
- Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den Wirkstoff mit den in der Galenik gebräuchlichen Trägersubstanzen, Füllstoffen, Zertallsbeeinflussern, Bindemitteln, Feuchthaltemitteln, Gleitmitteln, Absorptionsmitteln, Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentien, Färbemitteln usw. verarbeitet und in die gewünschte Applikationsform überführt. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.
- Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.
- Für die parenterale Applikation sind Injektion- und Infusionszubereitungen möglich.
- Für die intraartikuläre Injektion können entsprechend zubereitete Kristallsuspensionen verwendet werden.
- Für die intramuskuläre Injektion können wässrige und ölige Injektionslösungen oder Suspensionen und entsprechende Depotpräparationen Verwendung finden.
- Für die rektale Applikation können die neuen Verbindungen in Form von Suppositorien, Kapseln, Lösungen (z.B. in Form von Klysmen) und Salben sowohl zur systemischen als auch zur lokalen Therapie verwendet werden.
- Weiterhin seien als Zubereitung auch Mittel zur vaginalen Anwendung genannt.
- Zur pulmonalen Applikation der neuen Verbindungen können diese in Form von Aerosolen und Inhalaten verwendet werden.
- Für die transdermale Applikation sind Pflaster bzw. für die topische Auftragung Formulierungen in Gelen, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Puder, Milch und Tinkturen möglich. Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sollte in diesen Zubereitungen 0,01%–20% betragen, um eine ausreichende pharmakologische Wirkung zu erzielen.
- Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxylpolymethylen, Carboxylmethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
- Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titanoxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
- Lösungen oder Suspensionen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z. B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Konservierungsstoffe wie p-Hydroxybenzoate enthalten.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Verbindung(en) der allgemeinen Formel I mit einem inerten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
- Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln wie Neutralfetten oder Polyethylenglykol bzw. deren Derivaten herstellen.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können aufgrund ihrer antagonistischen oder partialagonistischen Wirksamkeit für die Herstellung eines Arzneimittels, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose, Leiomyomen des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und der Dysmenorrhoe verwendet werden. Weiterhin können sie gegen hormonelle Unregelmäßigkeiten, zur Menstruationsauslösung und allein oder in Kombination mit Prostaglandinen und/oder Oxytocin zur Geburtseinleitung eingesetzt werden.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze sind weiterhin geeignet zur Herstellung von Präparaten für die Empfängnisverhütung für die Frau (siehe auch WO 93/23020, WO 93/21927).
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können außerdem allein oder in Kombination mit einem Selektiven Estrogen-Rezeptor-Modulatoren (SERM) für die weibliche Hormonersatztherapie eingesetzt werden.
- Weiterhin üben die genannten Verbindungen in hormonabhängigen Tumoren eine antiproliferative Wirkung aus. Sie sind daher für die Therapie von hormonabhängigen Karzinomen geeignet, wie beispielsweise für Mamma-, Prostata- und Endometriumskarzinome.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können für die Behandlung hormonabhängiger Karzinome sowohl in der first-line Therapie als auch in der second-line Therapie, insbesondere nach Tamoxifen-failure, zum Einsatz kommen.
- Die erfindungsgemäßen, antagonistisch bzw. partialagonistisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können auch in Kombination mit antiestrogen wirksamen Verbindungen (Estrogenrezeptor-Antagonisten oder Aromatasehemmer) oder Selektiven Estrogen-Rezeptor-Modulatoren (SERM) zur Herstellung pharmazeutischer Präparate zur Behandlung hormonabhängiger Tumore verwendet werden. Für die Behandlung der Endometriose oder von Leiomyomen des Uterus können die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls in Kombination mit SERM's oder einem Antiestrogen (Estrogenrezeptor-Antagonisten oder Aromatasehemmer) verwendet werden. Bei der Behandlung hormonabhängiger Tumore können der Progesteronrezeptor-Modulator und das Antiestrogen (Estrogenrezeptor-Antagonisten oder Aromatasehemmer) oder das SERM zur gleichzeitigen oder auch zur sequentiellen Verabreichung vorgesehen sein. Bei der sequentiellen Verabreichung wird vorzugsweise zuerst das Antiestrogen (Estrogenrezeptor-Antagonisten oder Aromatasehemmer) oder SERM und anschließend der Progesteronrezeptor-Modulator verabreicht.
- Zur Kombination mit den erfindungsgemäßen nichtsteroidalen Progesteronrezeptor-Modulatoren kommen dabei beispielsweise die folgenden Antiestrogene (Estrogenrezeptor-Antagonisten oder Aromatasehemmer) bzw. SERM's in Betracht:
Tamoxifen, 5-(4-{5-[(RS)-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfinyl]pentyloxy}phenyl)-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol (WO 00/03979), ICI 182 780 (7alpha-[9-(4,4,5,5-Pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17-beta-diol), 11beta-Fluor-7alpha-[5-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propyl}amino)-pentyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diol (W098/07740), 11beta-Fluor-7alpha-{5-[methyl(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluordecyl)amino]pentyl}estra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diol (WO 99/33855), 11beta-Fluor-17alpha-methyl-7alpha-{5-[methyl-(8,8,9,9,9-pentafluornonyl)amino]pentyl}estra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diol (WO 03/045972), Clomifen, Raloxifen sowie weitere antiestrogen wirksame Verbindungen, und Aromataseinhibitoren wie beispielsweise Fadrozol, Formestan, Letrozol, Anastrozol oder Atamestan. - Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls zusammen mit einem Antiestrogen oder SERM, zur Herstellung eines Arzneimittels.
- Ferner betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, gegebenenfalls in Form eines pharmazeutisch/pharmakologisch verträglichen Salzes, ohne oder zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen enthalten.
- Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen und Arzneimittel können zur oralen, rektalen, vaginalen, subkutanen, perkutanen, intravenösen oder intramuskulären Applikation vorgesehen sein. Sie enthalten neben üblichen Träger- und/oder Verdünnungsmitteln mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung.
- Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen oder auch Depotformen.
- Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, werden bevorzugt oral appliziert.
- Es kommen auch parenterale Zubereitungen wie Injektionslösungen in Betracht. Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien und Mittel zur vaginalen Anwendung genannt.
- Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung des Erfindungsgegenstandes, ohne ihn auf diese beschränken zu wollen.
- Die Herstellung der Ausgangsverbindung 5-{3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-oxopropionylamino}phthalid wird im Patent WO 200375915 und die Herstellung von 5-{3-[1-Phenyl-cyclopropyl]-2-oxopropionylamino}phthalid in WO 9854159 beschrieben.
- rac-5-{2-Ethinyl-2-hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-propionylamino}phthalid 1
- Ethinylmagnesiumbromid (6 ml, 0.5 M in Tetrahydrofuran) wurde zu einer eiskalten Lösung aus 5-{3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-oxopropionylamino}phthalid (632 mg) in THF (4 ml) addiert. Man ließ die Reaktionslösung unter Argon innerhalb von 3 h auf Raumtemperatur kommen. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen. Es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das erhaltene Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 2,2 g Produkt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.83 (1H), 0.92–1.10 (2H), 2.37 (1H), 2.56 (1H), 2.59 (1H), 3.10 (1H), 5.28 (2H), 7.02 (1H), 7.31 (1H), 7.37 (1H), 7.58 (1H), 7.86 (1H), 7.94 (1H), 8.70 (1H). - rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-propinyl-propionylamino}phthalid 2
- Analog zu Beispiel 1 wurden aus 1-Propinylmagnesiumbromid (2 ml 0,5 M Lösung in Tetrahydrofuran) und 210 mg 6-[4-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-4-methyl-2-oxovaleroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 145 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.86 (1H), 0.90–1.05 (3H), 1.72 (3H), 2.35 (1H), 2.49 (1H), 2.96 (1H), 5.27 (2H), 7.03 (1H), 7.30 (1H), 7.36 (1H), 7.58 (1H), 7.85 (1H), 7.98 (1H9, 8.73 (1H). - (+)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-phenyl-propionylamino}phthalid 3a und (–)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(phenylethinyl)-propionylamino}phthalid 3b
- Zu einer Lösung von 110 μl Phenylacetylen in Tetrahydrofuran wurde bei –78°C n-Butyllithium (625 μl 1,6 M in Hexan) addiert. Man ließ 30 Minuten bei dieser Temperatur nachrühren und tropfte dann eine Lösung von 5-{3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-oxopropionylamino}phthalid (210 mg) in 5 ml Tetrahydrofuran hinzu. Anschließend ließ man über ca. 3 h auf 23°C kommen und rührte dann 10 h nach. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen. Es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Das erhaltene racemische Gemisch wurde dann durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250 × 10 mm) in die Enantiomeren 3a (46 mg) und 3b (47 mg) getrennt.
3a und 3b:
1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 0.88 (1H), 0.95–1.11 (3H), 2.46 (1H), 2.65 (1H), 3.10 (1H), 5.27 (2H), 7.00 (1H), 7.24–7.42 (7H), 7.61 (1H), 7.84 (1H), 7.98 (1H), 8.80 (1H).
3a: [⎕]D 20: + 12.9° (CHCl3, 1.06 g/100 ml; λ = 589 nM)
3b: [⎕]D 20: – 14.4° (CHCl3, 1.03 g100 ml; λ = 589 nM) - Analog zu Beispiel 3 wurden aus 5-{3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-oxopropionylamino}phthalid und dem jeweiligen Lithium Arylacetylid die Verbindungen 4 und 5 hergestellt: rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(4-trifluormethylphenyl)ethinyl]propionylamino}phthalid 4
- 1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 0.92 (1H), 0.99–1.16 (3H), 2.55 (1H), 2.68 (1H), 3.27 (1H), 5.30 (2H), 7.03 (1H), 7.30–7.52 (4H), 7.55–7.62 (2H), 6.67 (1H), 7.99 (1H), 8.03 (1H), 8.84 (1H).
- 1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 0.87 (1H), 0.93–1.15 (3H), 2.38 (3H), 2.45 (1H), 2.66 (1H), 3.11 (1H), 5.25 (2H), 6.99 (1H), 7.10 (2H), 7.18–7.38 (4H), 7.61 (1H), 7.86 (1H), 8.00 (1H), 8.80 (1H).
- rac-5-{2-[(4-Acetoxyphenyl)ethinyl]-2-hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-propionylamino}phthalid 6
- Eine Suspension der unter Beispiel 1 beschriebenen Verbindung (104 mg), Triphenylphosphin (12,2 mg), Kupferiodid (8,9 mg), 4-Iodphenylacetat (92 mg), Palladiumacetat (5,3 mg) in THF (5 ml) und Triethylamin (5 ml) wurde 1 h im Ultraschallbad bei 25°C unter Argon umgesetzt. Anschließend wurde auf gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen. Man extrahierte mit Ethylacetat, wusch mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet. Nach Säulenchromatographie des Rohprodukts an Kieselgel wurden 55 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.88 (1H), 0.95–1.10 (3H), 2.29 (3H), 2.45 (1H), 2.63 (1H), 3.17 (1H), 5.29 (2H), 6.97–7.07 (3H), 7.28–7.37 (4H), 7.60 (1H), 7.84 (1H), 7.98 (1H), 8.80 (1H). - rac-5-{2-Hydroxy-2-[(4-hydroxyphenyl)ethinyl]-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-propionylamino}phthalid 7
- Eine Lösung der unter 6 beschriebenen Verbindung (45 mg) in 5 ml Methanol wurde mit Natriumhydrogencarbonat (130 mg) versetzt. Man rührte 2 Stunden bei 23°C nach. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt. Danach wurde zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde das Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Es wurden 38 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 0.87 (1H), 0.92–1.11 (3H), 2.43 (1H), 2.64 (1H), 3.11 (1H), 5.27 (2H), 5.67 (1H), 6.73 (2H), 6.98 (1H), 7.14 (2H), 7.28–7.38 (2H), 7.60 (1H), 7.85 (1H), 7.97 (1H), 8.84 (1H). - rac-5-{2-[(4-Carboxyphenyl)ethinyl]-2-hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-propionylamino}phthalid 8
- Analog zu Beispiel 6 wurde aus der unter Beispiel 1 beschriebenen Verbindung und 4-Iodbenzoesäure Verbindung 8 hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3/MeOD (5%), 400 MHz): 0.82 (1H), 0.89–1.05 (3H), 2.37 (1H), 2.65 (1H), 5.24 (2H), 6.97 (1H), 7.35 (1H), 7.44 (2H), 7.50–7.65 (2H), 7.72 (1H), 7.80 (1H), 7.92 (2H). - rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(pentin-1-yl)-propionylamino}phthalid 9
- Eine Lösung aus 1-Pentin (0.94 ml) in THF (9 ml) wurde bei –78°C mit nBuLi (0.6 ml, 1.6M in Hexan) versetzt. Man ließ 30 min bei –78°C rühren und gab dann eine Lösung von 5-{3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-oxopropionylamino}phthalid (200 mg) in 3 ml Tetrahydrofuran hinzu. Anschließend ließ man über ca. 3 h auf 23°C kommen und rührte 10 h bei dieser Temperatur nach. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen. Es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 130 mg Produkt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.82 (1H), 0.92–1.07 (6H), 1.45 (2H), 2.08 (2H), 2.30 (1H), 2.53 (1H), 2.83 (1H), 5.27 (2H), 7.02 (1H), 7.29 (1H), 7.36 (1H), 7.57 (1H), 7.84 (1H), 7.96 (1H), 8.72 (1H). - rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(hexin-1-yl)-propionylamino}phthalid 10
- Analog zu Beispiel 9 wurde Verbindung 10 synthetisiert.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.80–1.06 (7H), 1.30–1.50 (2H), 1.59 (2H), 2.10 (2H), 2.30 (1H), 2.52 (1H), 2.82 (1H), 5.28 (2H), 7.02 (1H), 7.30 (1H), 7.36 (1H), 7.57 (1H), 7.84 (1H), 7.95 (1H), 8.72 (1H). - rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(4-hydroxy)butin-1-yl]-propionylamino}phthalid 11
- Stufe A: Umsetzung von 4-(tert-Butyldimethylsilyloxo)but-1-in (175 mg), nBuLi (0,59 ml, 1.6 M in Hexan) 5-{3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-oxopropionylamino}-phthalid (200 mg) in Tetrahydrofuran analog zu dem unter Beispiel 9 beschriebenen Verfahren ergab 165 mg Produkt.
- Stufe B: Das unter Stufe A erhaltene Produkt (160 mg) wurde in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst. Man addierte bei 0°C 270 μl einer 1 molaren Lösung von Tetrabutylammonium fluorid in Tetrahydrofuran und rührte eine Stunde bei 0°C und weitere 2 Stunden bei 23°C nach. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Es wurde mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man erhielt nach Säulenchromatographie an Kieselgel 77 mg Produkt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.83 (1H), 0.90–1.03 (3H), 2.20–2.40 (3H), 2.50 (1H), 3.39 (1H), 3.68 (2H), 5.25 (2H), 7.01 (1H), 7.32 (2H), 7.57 (1H), 7.82 (1H), 7.93 (1H), 8.91 (1H). - Analog zu Beispiel 11 wurden aus 5-{3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-oxopropionylamino}phthalid die Verbindungen 12 und 13 hergestellt: rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(5-hydroxy)pentin-1-yl]-propionylamino}phthalid 12
- 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.83 (1H), 0.90–1.03 (3H), 1.70 (2H), 2.24 (2H), 2.33 (1H), 2.50 (1H), 3.09 (1H), 3.71 (2H), 5.26 (2H), 7.02 (1H), 7.35 (2H), 7.57 (1H), 7.83 (1H), 7.97 (1H), 8.82 (1H).
- 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.84 (1H), 0.90–1.03 (3H), 2.37 (1H), 2.52 (1H), 3.25 (1H), 4.17 (2H), 5.27 (2H), 7.02 (1H), 7.30–7.40 (2H), 7.58 (1H), 7.83 (1H), 7.91 (1H), 8.77 (1H).
- rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(4-hydroxy-3-methyl)butin-1-yl]-propionylamino}phthalid 14
- Stufe A: Analog zu Beispiel 11 wurden 300 mg 5-{3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-oxopropionylamino}phthalid und 282 mg tert-Butyl-(1,1-dimethylprop-2-ynyl-oxy)-dimethylsilane umgesetzt. Man erhielt 156 mg Produkt A.
- Stufe B: 70 mg der unter A erhaltenen Verbindung wurden in 1 ml Dichlormethan gelöst. Man addierte bei 0°C 650 μl Trifluoressigsäure (20%ig in Dichlormethan) und rührte 3,5 Stunden bei 0°C nach. Anschließend wurde im Vakuum bis zur Trockne eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel aufgereinigt. Man erhielt 27 mg Produkt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.82 (1H), 0.90–1.00 (2H), 1.04 (1H), 1.47 (6H), 2.28 (1H), 2.58 (1H), 3.08 (1H), 5.27 (2H), 7.03 (1H), 7.30 (1H), 7.36 (1H), 7.59 (1H), 7.83 (1H), 7.91 (1H), 8.78 (1H). - rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(2-(tert-butylcarboxy)ethin-1-yl)-propionylamino}phthalid 15
- Analog zu Beispiel 9 wurde Verbindung 15 synthetisiert.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.87 (1H), 0.93–1.05 (3H), 1.46 (9H), 2.42 (1H), 2.59 (1H), 3.39 (1H), 5.28 (2H), 7.03 (1H), 7.30–7.42 (2H), 7.57 (1H), 7.85 (1H), 7.92 (1H), 8.68 (1H). - rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(2-carboxyethin-1-yl)-propionylamino}phthalid 16
- 50 mg der unter Beispiel 15 beschriebenen Verbindung wurden in 5 ml Dichlormethan gelöst. Man addierte 100 μl Trifluoressigsäure und rührte 12 Stunden bei 23°C nach. Anschließend wurde im Vakuum bis zur Trockne eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel aufgereinigt. Man erhielt 36 mg Produkt.
1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 300 MHz): 0.48 (1H), 0.78 (1H), 0.86 (1H), 1.09 (1H), 1.73 (1H), 2.89 (1H), 5.27 (2H), 6.62 (1H), 7.13 (1H), 7.31 (1H), 7.41 (1H), 7.53 (1H), 7.62 (1H), 7.68 (1H), 9.85 (1H). - Analog zu Beispiel 3 wurde aus 5-{3-[1-Phenyl-cyclopropyl]-2-oxopropionylamino}phthalid die Verbindung 17 hergestellt: rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-phenyl-cyclopropyl]-2-(phenyl-ethinyl)propionylamino}phthalid 17
- 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.78 (1H), 0.90 (1H), 1.10–1.21 (2H), 2.38 (1H), 2.72 (1H), 2.77 (1H), 5.28 (2H), 7.18 (1H), 7.25–7.42 (6H), 7.41–7.52 (4H), 7.82 (1H), 8.06 (1H), 8.79 (1H).
Claims (26)
- Verbindungen der allgemeinen Formel Iworin R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine gerade oder ungerade, verzweigte oder unverzweigte C1-C5- Alkylgruppe, ferner gemeinsam mit dem C-Atom der Kette einen Ring mit insgesamt 3–7 Gliedern bildend, R3 ein Rest C≡C-Ra, wobei Ra ein Wasserstoff oder ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit K substituiertes C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl oder ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit L substituiertes Aryl oder Heteroaryl bedeutet, K ein Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, -C(O)Rb, CO2Rb, -O-Rb, -S-Rb, SO2NRcRd, -C(O)-NRcRd, -OC(O)-NRcRd, -C=NORb -NRcRd oder ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit M substituiertes C3-C10-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit L substituiertes Aryl oder Heteroaryl ist, L C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C1-C6-Pertluoralkyl, C1-C6-Perfluoralkoxy, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy, (CH2)p-C3-C10-Cycloalkyl, (CH2)p-Heterocycloalkyl, (CH2)pCN, (CH2)pHal, (CH2)pNO2, (CH2)p-C6-C12-Aryl, (CH2)p-Heteroaryl, -(CH2)pPO3(Rb)2, -(CH2)pNRcRd, -(CH2)pNReCORb, -(CH2)pNReCSRb, -(CH2)pNReS(O)Rb, -(CH2)pNReS(O)2Rb, -(CH2)pNReCONRcRd, -(CH2)pNReCOORb, -(CH2)pNReC(NH)NRcRd, -(CH2)pNReCSNRcRd, -(CH2)pNReS(O)NRcRd, -(CH2)pNReS(O)2NRcRd, -(CH2)pCORb, -(CH2)pCSRb, -(CH2)pS(O)Rb, -(CH2)pS(O)(NH)Rb, -(CH2)pS(O)2Rb, -(CH2)pS(O)2NRcRd, -(CH2)pSO2ORb, -(CH2)pCO2Rb, -(CH2)pCONRcRd, -(CH2)pCSNRcRd, -(CH2)pORb, -(CH2)pSRb, -(CH2)pCRb(OH)-Re, -(CH2)p-C=NORb, -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH- oder -(CH2)n+2-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ringkohlenstoffatomen verknüpft sind, M C1-C6-Alkyl oder eine Gruppe -CORb, CO2Rb, -O-Rb, oder -NRcRd bedeutet, wobei Rb ein Wasserstoff oder eine C1-C6-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C12-Aryl oder C1-C3-Perfluoralkyl und Rc und Rd unabhängig voneinander ein Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C12-Aryl, C(O)Rb oder eine Hydroxygruppe bedeuten, wobei wenn Rc eine Hydroxygruppe ist, Rd nur ein Wasserstoff, ein C1-C6-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl oder C6-C12-Aryl sein kann und umgekehrt sowie Re ein Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl oder C6-C12-Aryl bedeutet und p eine Zahl von 0–6 sein kann, oder R3 ein Rest C=C-RgRh, wobei Rg und Rh unabhängig voneinander ein Wasserstoff oder ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit X substituiertes C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl oder C2-C8-Alkinyl ist, worin X ein Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, -C(O)Rb, CO2Rb, -O-Rb, -C(O)-NRcRd, -NRcRd mit den bereits weiter oben genannten Bedeutungen für Rb, Rc und Rd ist und R4a und R4b unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C1-C4 Alkyl, eine C2-C4-Alkenyl oder gemeinsam mit dem Ringkohlenstoffatom einen 3–6-gliedrigen Ring bildend, A ein mono- oder bicyclischer carbocyclischer oder heterocyclischer aromatischer Ring, der gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert sein kann mit C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C1-C6-Perfluoralkyl, C1-C6-Perfluoralkoxy, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy, (CH2)p-C3-C10-Cycloalkyl, (CH2)p-Heterocycloalkyl, (CH2)pCN, (CH2)pHal, (CH2)pNO2, (CH2)p-C6-C12-Aryl, (CH2)p-Heteroaryl, -(CH2)pPO3(Rb)2, -(CH2)pNRcRd, -(CH2)pNReCORb, -(CH2)pNReCSRb, -(CH2)pNReS(O)Rb, -(CN2)pNReS(O)2Rb, -(CH2)pNReCONRcRd, -(CH2)pNReCOORb, -(CH2)pNReC(NH)NRcRd, -(CH2)pNReCSNRcRd, -(CH2)pNReS(O)NRcRd, -(CH2)pNReS(O)2NRcRd, -(CH2)pCORb, -(CH2)pCSRb, -(CH2)p S(O)Rb, -(CH2)pS(O)(NH)Rb, -(CH2)pS(O)2Rb, -(CH2)pS(O)2NRcRd, -(CH2)pSO2ORb, -(CH2)pCO2Rb, -(CH2)pCONRcRd, -(CH2)pCSNRcRd, -(CH2)pORb, -(CH2)pSRb, -(CH2)pCRb(OH)-Rd, -(CH2)p-C=NORb, -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH- oder -(CH2)n+2-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoff atome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ringkohlenstoffatomen verknüpft sind oder A ein Rest -CO2Rb, C(O)NRcRd, CORb, oder A eine Alkenylgruppe -CR5=CR6R7, wobei R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Halogenatome, Arylreste oder eine unsubstituierte oder teilweise oder vollständig fluorierte C1-C5-Alkylgruppe bedeuten oder A eine Alkinylgruppe -C≡CR5, mit der für R5 oben angeführten Bedeutung und B eine Carbonyl- oder eine CH2-Gruppe bedeuten sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
- Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 und R2 bevorzugt ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeuten.
- Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 und R2 bevorzugt gemeinsam mit dem C-Atom der Kette einen Ring mit insgesamt 3–7 Gliedern bilden.
- Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, worin R3 bevorzugt Alkenyl, Alkinyl, Arylalkinyl, Heteroarylalkinyl, Cycloalkylalkinyl, Heterocycloalkylalkinyl bedeuten.
- Verbindungen nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin R3 bevorzugt eine Vinyl-, Ethinyl-, Propinyl-, Butinyl-, Pentinyl-, Hexinyl-, Heptinyl-, Octinyl-, Hydroxypropinyl-, Hydroxybutinyl-, 3-Hydroxy-3-methylbutinyl-, Hydroxypentinyl-, Carboxypropinyl-, t-Butylcarboxypropinyl-, Phenylethinyl-, (Hydroxyphenyl)ethinyl-, (Methoxyphenyl)ethinyl-, (Dimethylaminophenyl)ethinyl-, (Methylphenyl)ethinyl-, (Cyanophenyl)ethinyl-, (Trifluormethyl)ethinyl-, (Diphenyl)ethinyl-, (Nitrophenyl)ethinyl-, (tert-Butylphenyl)ethinyl-, (Acetylphenyl)ethinyl-, (Acetoxyphenyl)ethinyl-, (Carboxyphenyl)ethinyl- oder eine Benzylethinylgruppe bedeuten.
- Verbindungen nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin A bevorzugt ein aromatischer Ring ist.
- Verbindungen nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin A bevorzugt ein Phenyl- oder Naphthylrest ist.
- Verbindungen nach Anspruch 7, worin A bevorzugt ein unsubstituierter oder gegebenenfalls ein ein- oder mehrfach substituierter Phenylrest ist.
- Verbindungen nach Anspruch 8, wobei der Phenylrest bevorzugt mit einem oder zwei Halogenatomen oder einer Trifluormethylgruppe substituiert ist.
- Verbindungen nach Anspruch 9, worin die Halogenatome vorzugsweise Chlor und/oder Fluor sind.
- Verbindungen nach Ansprüchen 1–8, worin A bevorzugt ein mit -O-(CH2)n-O- oder -O-(CH2)n-CH2- substituierter Phenylring ist, wobei die jeweils direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatome verknüpft sind.
- Verbindungen nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin R4a und R4b unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom sind.
- Verbindungen nach Anspruch 1 bis 12, nämlich
- Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 13 und gegebenenfalls mindestens einem weiteren Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
- Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 14, wobei der weitere Wirkstoff ein SERM (Selektiver-Estrogen-Rezeptor-Modulator), ein Aromatasehemmer, ein Antiestrogen oder ein Prostaglandin ist.
- Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 14, wobei die Wirkstoffe Tamoxifen, 5-(4-{5-[(RS)-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfinyl]pentyloxy}phenyl)-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol, ICI 182 780 (7alpha-[9-(4,4,5,5-Pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17-beta-diol), 11beta-Fluor-7alpha-[5-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propyl}amino)pentyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diol, 11beta-Fluor-7alpha-{5-[methyl(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluordecyl)amino]pentyl}estra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diol, 11beta-Fluor-17alpha-methyl-7alpha-{5-[methyl(8,8,9,9,9-pentafluornonyl)amino]pentyl}estra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diol, Clomifen, Raloxifen, Fadrozol, Formestan, Letrozol, Anastrozol oder Atamestan sein können.
- Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung eines Arzneimittels.
- Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose, Leiomyomen des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und Dysmenorrhoe.
- Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 17 zur Herstellung eines Arznei mittels zur Therapie und Prophylaxe von hormonabhängigen Tumoren.
- Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und Prophylaxe von Mammakarzinomen.
- Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und Prophylaxe des Endometriumskarzinoms.
- Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und Prophylaxe von Ovarkarzinomen.
- Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und Prophylaxe von Prostatakarzinomen.
- Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 17 zur Herstellung eines Arznei mittels für die weibliche Hormonersatztherapie.
- Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 17 für die weibliche Fertilitätskontrolle.
- Verfahren zur selektiven Addition von Lithiumalkinyl- und Magnesiumhalogenalkinylverbindungen am Ketoamid.
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