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DE102005020002A1 - Physiologisch verträgliche Salze von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester - Google Patents

Physiologisch verträgliche Salze von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester Download PDF

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DE102005020002A1
DE102005020002A1 DE102005020002A DE102005020002A DE102005020002A1 DE 102005020002 A1 DE102005020002 A1 DE 102005020002A1 DE 102005020002 A DE102005020002 A DE 102005020002A DE 102005020002 A DE102005020002 A DE 102005020002A DE 102005020002 A1 DE102005020002 A1 DE 102005020002A1
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Germany
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methyl
amino
benzimidazole
carbonyl
pyridin
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Withdrawn
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DE102005020002A
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English (en)
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Peter Dr. Sieger
Norbert Dr. Hauel
Rolf Schmid
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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Priority to EP06754844A priority patent/EP1877395A2/de
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Priority to US11/380,351 priority patent/US20060247278A1/en
Priority to AR20060101660A priority patent/AR054261A1/es
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    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

Die Erfindung betrifft neue, physiologisch verträgliche Salze des Wirkstoffs 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-
methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-
ethylester.

Description

  • Die Erfindung betrifft neue, physiologisch verträgliche Salze für den Wirkstoff 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Hydrate. Dieser Wirkstoff mit der chemischen Formel
    Figure 00010001
    ist bereits aus der WO 98/37075, in der Verbindungen mit einer Thrombin-hemmenden und die Thrombinzeit verlängernden Wirkung offenbart werden, unter dem Namen 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-hexyloxycarbonylamidino)phenyl]-amino-methyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid bekannt. Bei der Verbindung der Formel I handelt es sich um ein Doppel-Prodrug der Verbindung
    Figure 00010002
    d.h. die Verbindung der Formel I wird erst im Körper in die eigentlich wirksame Verbindung, nämlich die Verbindung der Formel II, umgewandelt. Hauptindikationsgebiet der Verbindung der chemischen Formel I ist die postoperative Prophylaxe von tiefen Venenthrombosen und die Prophylaxe von Schlaganfällen.
    •
  • Aufgabe der Erfindung ist es, neue Salze der Verbindung der Formel I mit vorteilhaften Eigenschaften für die pharmazeutische Anwendung bereitzustellen.
  • Neben der eigentlichen Wirksamkeit für die gewünschte Indikation muß ein Wirkstoff noch weiteren Anforderungen gerecht werden, um als Arzneimittel zum Einsatz gelangen zu können. Diese Parameter sind zu einem großen Teil mit der physikochemischen Beschaffenheit des Wirkstoffs verbunden.
  • Ohne Einschränkung darauf sind Beispiele dieser Parameter die Wirkstabilität des Ausgangsstoffes unter verschiedenen Umgebungsbedingungen, die Stabilität im Verlauf der Herstellung der pharmazeutischen Formulierung sowie die Stabilität in den Endzusammensetzungen des Arzneimittels. Der zur Herstellung der Arzneimittelzusammensetzungen verwendete Arzneiwirkstoff sollte daher eine hohe Stabilität aufweisen, die auch unter verschiedenen Umgebungsbedingungen gewährleistet sein muß. Dies ist zwingend erforderlich, um zu verhindern, dass Arzneimittelzusammensetzungen Verwendung finden, in denen neben tatsächlichem Wirkstoff beispielsweise Abbauprodukte desselben enthalten sind. In einem solchen Fall könnte ein in pharmazeutischen Formulierungen vorgefundener Gehalt an Wirkstoff niedriger sein als spezifiziert.
  • Die Absorption von Feuchtigkeit vermindert den Gehalt an Arzneiwirkstoff wegen der durch die Wasseraufnahme verursachten Gewichtszunahme. Zur Aufnahme von Feuchtigkeit neigende Arzneimittel müssen während der Lagerung vor Feuchtigkeit geschützt werden, beispielsweise durch Zusatz von geeigneten Trockenmitteln oder durch Lagerung des Arzneimittels in einer vor Feuchtigkeit geschützten Umgebung. Zudem kann die Aufnahme von Feuchtigkeit den Gehalt an Arzneiwirkstoff während der Herstellung vermindern, wenn das Arzneimittel der Umgebung ohne jeglichen Schutz vor Feuchtigkeit ausgesetzt wird. Vorzugsweise sollte ein Arzneimittelwirkstoff daher nur in geringem Maße hygroskopisch sein.
  • Da die Kristallmodifikation eines Wirkstoffs für den reproduzierbaren Wirkstoffgehalt einer Darreichungsform von Bedeutung ist, besteht die Notwendigkeit, eventuell existierenden Polymorphismus eines kristallin vorliegenden Wirkstoffs bestmöglich aufzuklären. Sofern verschiedene polymorphe Modifikationen eines Wirkstoffs auftreten, sollte gewährleistet sein, dass sich die kristalline Modifikation der Substanz in der späteren Arzneimittelzubereitung nicht verändert. Andernfalls könnte dies die reproduzierbare Wirksamkeit des Medikaments nachteilig beeinflussen. Bevorzugt sind vor diesem Hintergrund Wirkstoffe, die nur durch geringen Polymorphismus gekennzeichnet sind.
  • Ein weiteres Kriterium, welches je nach Wahl der Formulierung oder nach Wahl des Herstellungsverfahrens der Formulierung von unter Umständen herausragender Bedeutung ist, ist die Löslichkeit des Wirkstoffs. Werden beispielsweise Arzneimittellösungen (etwa für Infusionen) bereitgestellt, so ist eine ausreichende Löslichkeit des Wirkstoffs in physiologisch verträglichen Lösemitteln unverzichtbar. Auch für oral zu applizierende Arzneimittel ist eine ausreichende Löslichkeit des Wirkstoffs von großer Wichtigkeit.
  • Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einen Arzneimittelwirkstoff bereitzustellen, der nicht nur durch eine hohe pharmakologische Wirksamkeit gekennzeichnet ist, sondern ferner den vorstehend genannten physikochemischen Anforderungen bestmöglich gerecht wird.
  • Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die Salze der Verbindung der Formel I (Dabigatran etexilate) mit Salzsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Zitronensäure und Malonsäure, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Hydrate diese Aufgabe erfüllen. Besonders geeignet im Sinne dieser Erfindung sind Weinsäure, Salicylsäure und Zitronensäure sowie deren Enantiomere, deren Gemische und deren Hydrate.
  • Folgende Bezeichnungen werden synonym verwendet:
    Salz mit Salzsäure – Hydrochlorid
    Salz mit Maleinsäure – Maleinat
    Salz mit Weinsäure – Tartrat
    Salz mit Salicylsäure – Salicylat
    Salz mit Zitronensäure – Citrat
    Salz mit Malonsäure – Malonat
  • Gegenstand der Erfindung sind daher die Salze von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester mit Salzsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Zitronensäure und Malonsäure sowie deren Enantiomere, deren Gemische und deren Hydrate. Ein weiterer Erfindungsgegenstand sind pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend mindestens eines der oben genannten Salze oder Hydrate sowie Verfahren zur Herstellung dieser zur Prophylaxe von Venenthrombosen und Schlaganfall geeigneten Arzneimittel.
  • Die Schmelzpunkte wurden mittels DSC ermittelt, es wurde hierfür ein Gerät der Fa. Mettler-Toledo (Typ: DSC 821) eingesetzt. Als Schmelztemperatur wurde die Onset-Temperatur des entsprechenden Schmelzpeaks im DSC-Diagramm verwendet. Die Genauigkeit der angegebenen Schmelzpunkte beträgt etwa ± 3 °C.
    •
  • Die Ausgangsverbindung 3-[(2-{[4-(Amino-hexyloxycarbonylimino-methyl)-phenyl-amino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester kann beispielsweise wie in der internationalen Anmeldung WO 98/37075, Beispiel 113, beschrieben hergestellt werden.
  • Beispiel 1
  • Hydrochlorid von 3-[(2-{[4-(Amino-hexyloxycarbonylimino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester
  • Unter Rühren wurden 125 mg (1.59 mMol) Acetylchlorid in 5 ml Ethanol gegeben. Die so erhaltene Lösung wurde dann bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 1.0 g (1.59 mMol) 3-[(2-{[4-(Amino-hexyloxycarbonylimino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester getropft und weitere zwei Stunden gerührt. Das Gemisch wurde dann vollständig eingeengt, der Rückstand zunächst nach Zusatz von ca. 5 ml Essigsäureethylester verrieben und abgesaugt, dann über Nacht in ca. 10 ml Aceton gerührt, abgesaugt, mit wenig Aceton und Diethylether nachgewaschen und anschließend bei 60°C im Vakuum getrocknet.
    Ausbeute: 86% der Theorie
    Schmelzpunkt: 135 °C.
  • Beispiel 2
  • Zitronensäure-Salz von 3-[(2-{[4-(Amino-hexyloxycarbonylimino-methyl)-phenyl-amino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester
  • Zu einer Lösung von 628 mg (1.0 mMol) 3-[(2-{[4-(Amino-hexyloxycarbonyliminomethyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester in 45 ml Essigsäureethylester wurden bei Raum temperatur 210 mg (1.0 mMol) Zitronensäure-Hydrat, gelöst in 10 ml Essigsäureethylester, unter Rühren zugetropft. Dabei bildete sich ein gelber Niederschlag. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, das Produkt dann abgesaugt, mit wenig Essigsäureethylester und Diethylether nachgewaschen und bei ca. 50°C im Vakuum getrocknet.
    Ausbeute: 83% der Theorie
    Schmelzpunkt: ca. 170 °C (unter Zersetzung)
  • Beispiel 3
  • Weinsäure-Salz von 3-[(2-{[4-(Amino-hexyloxycarbonylimino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester
  • Zu einer Lösung von 628 mg (1.0 mMol) 3-[(2-{[4-(Amino-hexyloxycarbonyliminomethyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester in 50 ml Essigsäureethylester wurden bei Raumtemperatur 150 mg (1.0 mMol) L(+)-Weinsäure, gelöst in 5 ml absolutem Ethanol, unter Rühren zugetropft. Dabei bildete sich ein feiner Niederschlag. Die Suspension wurde weitere zwei Stunden gerührt, das Produkt dann abgesaugt, mit wenig kaltem Essigsäureethylester und Diethylether gewaschen und im Vakuum bei ca. 50°C getrocknet.
    Ausbeute: 72% der Theorie
    Schmelzpunkt: ca. 160 °C (unter Zersetzung)
  • Beispiel 4
  • Malonsäure-Salz von 3-[(2-{[4-(Amino-hexyloxycarbonylimino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester
  • Zu einer Lösung von 628 mg (1.0 mMol) 3-[(2-{[4-(Amino-hexyloxycarbonyliminomethyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester in 50 ml Essigsäureethylester wurden bei Raumtemperatur 104 mg (1.0 mMol) Malonsäure, gelöst in 10 ml Essigsäureethylester, unter Rühren zugetropft. Nach ca. einer Stunde bildete sich ein feiner Niederschlag. Die Suspension wurde weitere drei Stunden gerührt, das Produkt dann abgesaugt, mit wenig kaltem Essigsäureethylester und Diethylether gewaschen und im Vakuum bei ca. 50°C getrocknet.
    Ausbeute: 79% der Theorie
    Schmelzpunkt: 100 °C
  • Beispiel 5
  • Maleinsäure-Salz von 3-[(2-{[4-(Amino-hexyloxycarbonylimino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester
  • Zu einer Lösung von 628 mg (1.0 mMol) 3-[(2-{[4-(Amino-hexyloxycarbonyliminomethyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester in 50 ml Essigsäureethylester wurden bei Raumtemperatur 116 mg (1 .0 mMol) Maleinsäure, gelöst in 10 ml Essigsäureethylester, unter Rühren zugetropft. Dabei bildete sich ein Niederschlag. Die Suspension wurde weitere drei Stunden gerührt, das Produkt dann abgesaugt, mit wenig kaltem Essigsäureethylester und Diethylether gewaschen und im Vakuum bei ca. 50°C getrocknet.
    Ausbeute: 93% der Theorie
    Schmelzpunkt: 120 °C
  • Beispiel 6
  • 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-aminol-propionsäure-ethylester-Salicylat
  • Zu einer Lösung von 6,28 g (10.0 mMol) 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Base (wie in der WO 98/37075 beschrieben hergestellt), in 45 ml Aceton wurde eine Lösung von 1,38 g (10.0 mMol) Salicylsäure in 20 ml Aceton unter Rühren bei 35-40°C tropfenweise zugegeben. Nach wenigen Minuten begann das Produkt auszukristallisieren und es wurde mit 65 ml Aceton verdünnt. Es wurde innerhalb 30 Minuten auf Raumtemperatur abgekühlt, dann der Niederschlag abgesaugt, mit ca. 40 ml Aceton gewaschen und bei 40°C im Umluft-Trockenschrank getrocknet.
    Ausbeute: 94% der Theorie
    Schmelzpunkt: 155 °C Beispiel 7 Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml
    Zusammensetzung:
    Wirkstoff 75,0 mg
    Mannitol 50,0 mg
    Wasser für Injektionszwecke ad 10,0 ml
  • Herstellung:
  • Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke. Beispiel 8 Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml
    Zusammensetzung:
    Wirkstoff 35,0 mg
    Mannitol 100,0 mg
    Wasser für Injektionszwecke ad 2,0 ml
  • Herstellung:
  • Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.
  • Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke. Beispiel 9 Tablette mit 50 mg Wirkstoff
    Zusammensetzung:
    (1) Wirkstoff 50,0 mg
    (2) Milchzucker 98,0 mg
    (3) Maisstgrke 50,0 mg
    (4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg
    (5) Magnesiumstearat 2,0 mg
    215,0 mg
  • Herstellung:
  • (1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm. Beispiel 10 Tablette mit 350 mg Wirkstoff
    Zusammensetzung:
    (1) Wirkstoff 350,0 mg
    (2) Milchzucker 136,0 mg
    (3) Maisstärke 80,0 mg
    (4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg
    (5) Magnesiumstearat 4,0 mg
    600,0 mg
  • Herstellung:
  • (1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm. Beispiel 11 Kapseln mit 50 mg Wirkstoff
    Zusammensetzung:
    (1) Wirkstoff 50,0 mg
    (2) Maisstgrke getrocknet 58,0 mg
    (3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg
    (4) Magnesiumstearat 2,0 mg
    160,0 mg
  • Herstellung:
  • (1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
  • Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt. Beispiel 12 Kapseln mit 350 mg Wirkstoff
    Zusammensetzung:
    (1) Wirkstoff 350,0 mg
    (2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg
    (3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg
    (4) Magnesiumstearat 4,0 mg
    430,0 mg
  • Herstellung:
  • (1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
  • Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt. Beispiel 13 Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff
    1 Zäpfchen enthält:
    Wirkstoff 100,0 mg
    Polyethylenglykol (M.G. 1500) 600,0 mg
    Polyethylenglykol (M.G. 6000) 460,0 mg
    Polyethylensorbitanmonostearat 840,0 mg
    2 000,0 mg
  • Beispiel 14
    Figure 00110001
  • Beispiel 15
    Figure 00120001
  • Die Herstellung und der Aufbau der Pellets gemäß Beispiel 14 und 15 wird in der WO 03/074056 ausführlich beschrieben.

Claims (9)

  1. 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Hydrochlorid und dessen Hydrate.
  2. 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Maleinat und dessen Hydrate.
  3. 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Tartrat und dessen Enantiomere, dessen Gemische und dessen Hydrate.
  4. 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Salicylat und dessen Hydrate.
  5. 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Citrat und dessen Hydrate.
  6. 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Malonat und dessen Hydrate.
  7. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer die Thrombinzeit verlängernder Wirkung.
  8. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe von Venenthrombosen und Schlaganfall.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend ein Salze gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
DE102005020002A 2005-04-27 2005-04-27 Physiologisch verträgliche Salze von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester Withdrawn DE102005020002A1 (de)

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DE102005020002A DE102005020002A1 (de) 2005-04-27 2005-04-27 Physiologisch verträgliche Salze von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester
UY29493A UY29493A1 (es) 2005-04-27 2006-04-24 Sales fisiológicamente compatibles de éster etílico del ácido 3-((2-((4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino)-metil)-1-metil-1h-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino)-propiónico
EP06754844A EP1877395A2 (de) 2005-04-27 2006-04-25 Physiologisch verträgliche salze von 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester
PE2006000434A PE20061321A1 (es) 2005-04-27 2006-04-25 Sales fisiologicamente compatibles de ester etilico del acido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1h-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propionico
CA002606090A CA2606090A1 (en) 2005-04-27 2006-04-25 Physiologically acceptable salts of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazole-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino] propionic acid ethyl ester
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