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WO1998017646A1 - 1-(4-piperidinyl)-piperidinylene, als aggregationshemmer - Google Patents

1-(4-piperidinyl)-piperidinylene, als aggregationshemmer Download PDF

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Publication number
WO1998017646A1
WO1998017646A1 PCT/EP1997/005683 EP9705683W WO9817646A1 WO 1998017646 A1 WO1998017646 A1 WO 1998017646A1 EP 9705683 W EP9705683 W EP 9705683W WO 9817646 A1 WO9817646 A1 WO 9817646A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
alkyl
piperidin
piperidinyl
aminocarbonyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP1997/005683
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Helmut Pieper
Günter Linz
Volkhard Austel
Frank Himmelsbach
Brian Guth
Johannes Weisenberger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr Karl Thomae GmbH filed Critical Dr Karl Thomae GmbH
Priority to AU48674/97A priority Critical patent/AU4867497A/en
Publication of WO1998017646A1 publication Critical patent/WO1998017646A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4

Definitions

  • the present invention relates to t 1 - (4-piperidinyl) -piperidienylene of the general formula
  • R a is a hydrogen atom, a C 1 _ 5 alkyl or aryl-C ⁇ __3 _ alkyl group, in which the alkyl part is in each case represented by a carboxy, C 3 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C3 3 alkylaminocarbonyl, di (C ⁇ 3) Alkyl) aminocarbonyl, ethenyl, ethynyl group or with the exception of the carbon atom which is linked to the ring nitrogen atom of the adjacent piperidinyl group by a hydroxyl, C; ] __3-alkoxy, amino, C1__3-alkylamino.no or di- (C 1 _3_alkyl) -amino group, or a residue which can be split off in vivo,
  • Rb is a hydrogen atom, a C] __g-alkyl, C3_g-cycloalkyl, C 3 _ 6 cycloalkyl-C 1 _3-alkyl-, aryl, aryl-C _____ 3 alkyl, pyridyl or pyridyl - (______ 3 alkyl , a D-CO-CH2 group or a group of the formula , in which
  • R a are as above and D are as defined below,
  • R_l_ represents a hydrogen atom, a C_ ] __g-alkyl or aryl-C ____ 3 -alkyl group, and in each case the -CH 2 - and -CO-part of the abovementioned groups is linked to the NR ⁇ group,
  • B is a -C0-, -CHR 2 -CO-, -CHR 2 -CHR 2 -C0-, -0-CHR 2 -CO-, -NR 3 -CHR 2 -CO- or -OCH 2 CH 2 group, in which
  • R 2 is a hydrogen atom, a C _____ g_alkyl, C 2 _g alkenyl, C2_6 alkynyl, aryl C _] __ 3-alkyl or pyridyl group and
  • R3 is a hydrogen atom, a C_ j __g alkyl -, aryl-C ____ 3 alkyl, C ____ g-alkanoyl, aryl-C ____ g-alkanoyl, C ____ g-alkoxycarbonyl - or aryl ⁇ C ____ 3 represent alkoxy group, and the -0-CHR 2 -, -NR3-CHR 2 - and -OCH - part of the above-mentioned groups is linked with the proviso that the linkage does not take place via an oxygen or nitrogen atom of the group B with a nitrogen atom of the group A,
  • D is a hydroxy group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, which may be substituted in the 2-, 3-, 4-, 5- or 6-position by a hydroxy group, a phenylalkoxy group in which the alkoxy part may contain 1 to 3 carbon atoms , a cycloalkoxy group with 3 to 9 carbon atoms, in which the cycloalkyl part with 5 to 8 carbon atoms additionally can be substituted by one or two alkyl groups each having 1 to 4 carbon atoms, a cycloalkoxy group having 5 to 8 carbon atoms, in which in the cycloalkyl part a methylene group in the 3 - or 4 -position by an oxygen atom or by an optionally by an alkyl, phenylalkyl - Or phenylalkoxycarbonyl group in which the alkyl and alkoxy part can each contain 1 to 3 carbon atoms, or is replaced by an alkanoyl group with 2 to 6 carbon
  • R4 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl, C3 7 cycloalkyl or phenyl group,
  • R5 is a hydrogen atom or a C_
  • D is an amino, C 1 _g-alkylamino, di (C_ ] __g-alkyl) amino, benzylamino or N- (C____g-alkyl) -benzylamino group or an ⁇ -amino group of a natural amino acid and its ester.
  • an aryl group mentioned in the definition of the above radical R ] - is to be understood in each case to mean a phenyl or naphthyl group which is in each case denoted by fluorine, chlorine or bromine atoms, by C_____3 -alkyl, trifluoromethyl, amino , C____3-alkylamino-, di- (C____ 3 _alkyl) -amino-, C ____ 3-alkanoylamino-, hydroxy-, C ____ 3-alkoxy-, carboxy-, C 1 _ 3 -alkoxycarbonyl- or D-CO-CH 2 -0 groups can be mono-, di- or tri-substituted, where the substituents can be the same or different and one of the substituents can also represent a nitro group,
  • esters of a natural ⁇ -amino acid whose C _____ g-alkyl, C 2 _g alkenyl, C 5 _ 7 cycloalkyl, phenyl or phenyl - C ____ 3-alkyl esters such as methyl, ethyl, n-propyl -, Isopropyl, tert-butyl, allyl, phenyl or benzyl ester and
  • alkanoyl group with a total of 1 to 6 carbon atoms a benzoyl, allyloxycarbonyl, C_L_c_alkoxycarbonyl or phenyl -C _____ 3 alkoxycarbonyl group such as formyl, acetyl, propionyl, butanoyl , Pentanoyl, hexanoyl, benzoyl, allyloxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert.
  • R a is a hydrogen atom or a benzyl, benzyloxycarbonyl or C ____ 9 alkoxycarbonyl group,
  • Rb is a hydrogen atom, a C_ ] __ alkyl -, C3 _g-cycloalkyl-. C3_g-cycloalkyl-methyl, phenyl, benzyl or pyridyl-methyl group, a D-CO-CH 2 group or a group of the formula , m
  • R a are as above and D are as defined below,
  • A is a -CO-cyclohexylene-, -CH 2 -cyclohexylene-, -CO-phenylene-, -CH 2 -phenylene-, -CONR ___- cyclohexylene-, -CONR ___- phenylene-, -CO- (1-piperidinylene) - or -CH 2 - (1-piperidinylene) group in which
  • R_L represents a hydrogen atom, a C _____ g-alkyl or phenyl-C ____ 3-alkyl group and in each case the -CH 2 - and -C0- part of the above-mentioned groups is linked to the NR ⁇ group,
  • B is a -CO-, -CH 2 -CO-, -CH 2 -CH 2 -CO-, -0-CH 2 -CO-, -NR 3 -CH 2 -CO- or -OCH 2 CH 2 group, in which
  • R3 represents a hydrogen atom, a C_ j _ _ alkyl -, C ____ g-alkanoyl, phenyl -C_ ] __ g alkanoyl -, C-L_g alkoxycarbonyl or phenyl - C ____ 3-alkoxycarbonyl group and the -0-CH 2 - and , is that the linkage does not take place via an oxygen or nitrogen atom of the radical B with a nitrogen atom of the radical a -NR3-CH 2 -part of the above-mentioned groups with the degree ⁇ transfer to the radical a linked,
  • D is a hydroxyl group, a C____ alkoxy group which can be substituted in the 2-, 3-, 4-, 5- or 6-position by a hydroxyl group, a C5 _ ⁇ - which is optionally substituted by a C 1 _3-alkyl group cycloalkoxy group which may be substituted by a further methyl group, a phenyl - C_ j __3 alkoxy group or a Rg-CO-O- (R4CR5) -O-group in which
  • R4 is a hydrogen atom, a C____ g alkyl, C3 _7 cycloalkyl or phenyl group,
  • R5 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group and Rg represents a C _____ 5-alkyl, C____ 5 -alkoxy, C 5 _ 7 cycloalkyl or C5_ 7 cycloalkoxy group,
  • D is a C ____ g-alkylamino, di- (C_ j __g alkyl) amino, benzyl - -benzylaminooeuvre or amino- or N- (alkyl C____) an ⁇ -amino nooeuvre a natural amino acid and their alkyl C____ and benzyl esters mean
  • R ⁇ radical can each be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a methoxy or D-CO-CH 2 -O group,
  • R a is a hydrogen atom or a benzyl, benzyloxycarbonyl or C ____ 9 alkoxycarbonyl group,
  • R_ 3 is a hydrogen atom, a C_ j _ _g alkyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, phenyl or pyridylmethyl group, one optionally in the phenyl nucleus by a fluorine or chlorine atom or by a methoxy or D-CO-CH 2 - O group substituted benzyl group, a D-CO-CH 2 group or a group of the formula
  • R a are as above and D are as defined below,
  • A is a -CO-phenylene, -CH 2 -phenylene, -CONH-cyclohexylene, -CO- (1-piperidinylene) or -CONH- (l-piperidinylene) group, the -CH 2 - and -CO part of the groups mentioned above being linked to the -NR] -, - group,
  • B is a -CO-, -CH 2 -CO-, -CH 2 -CH 2 -CO-, -0-CH 2 -CO-, -NR 3 -CH 2 -CO- or -OCH 2 CH 2 group, in which
  • R3 represents a hydrogen atom or a C ____ 3-alkanoyl group and the -0-CH 2 - and -NR3 -CH 2 part of the above-mentioned groups is linked with the proviso that the linkage does not have an oxygen or nitrogen atom of the Radical B takes place with a nitrogen atom of radical A,
  • D is a hydroxy group, a C ] __ alkoxy group which can be substituted in the 2-, 3-, 4-, 5- or 6-position by a hydroxy group, a menthyloxy, phenyl -C ____ 3 alkoxy or C5_ 7 -Cycloalkoxy group or an Rg-CO-0- (R4CR5) -O group, in which
  • R4 is a hydrogen atom, an alkyl C____3 - or C5_ 7 cyclo- alkyl group,
  • R5 is a hydrogen atom
  • Rg represents a C ____ 5 ⁇ alkyl or C____ 3 alkoxy group
  • D is a C____g alkylamino or benzylamino group or an ⁇ -amino group of a natural amino acid and its C ] __g alkyl and benzyl ester,
  • R a is a hydrogen atom or a benzyl, benzyloxycarbonyl or C ____ 3-alkoxycarbonyl group
  • Rb is a hydrogen atom, a C 1 _ 4 alkyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, phenyl or pyridylmethyl group, one optionally in the phenyl nucleus in the 4 position by a fluorine or chlorine atom or by a methoxy or D-CO-CH 2 -O Group substituted benzyl group, a D-CO-CH 2 group or a group of the formula
  • R a are as above and D are as defined below,
  • A is a -CO-phenylene, -CH 2 -phenylene, -CONH-cyclohexylene, -CO- (1-piperidinylene) or -CONH- (1-piperidinylene) group, where in each case the -CH - and - CO part of the above-mentioned groups is linked to the NR ⁇ group,
  • B is a -CO-, -CH 2 -CO-, -CH 2 -CH 2 -CO-, -0-CH 2 -CO-, -NR 3 -CH 2 -CO- or -OCH 2 CH 2 group, in which
  • R 3 represents a hydrogen atom or a C_ ] __3 alkanoyl group and the -0-CH 2 - and -NR3 -CH 2 part of the abovementioned groups is linked to the radical A with the proviso that the linkage does not have an oxygen or nitrogen atom of radical B with a nitrogen atom of radical A,
  • D is a hydroxy group, a C ⁇ _ 4 alkoxy group which may be substituted in the 2-, 3- or 4-position by a hydroxy group, a Menthyloxy-, phenyl -C 3 alkoxy or _____ C5_g cyclo-alkoxy group or a Rg-CO-0- (R4CR5) -O group, in which
  • R 4 is a hydrogen atom, a C____3 alkyl or C5_ 7 cycloalkyl group,
  • R 5 is a hydrogen atom
  • Rg represents a C ____ 5-alkyl or C ] __ 3 alkoxy group, or D is a C ____ 3-alkylamino group or an amino group substituted by a carboxymethyl or C ____ 3-alkoxycarbonylmethyl group,
  • R a is a hydrogen atom, a benzyloxy or C____3 alkoxycarbonyl group,
  • Rj a hydrogen atom, a C_ [ __4-alkyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, phenyl or pyridylmethyl group, one optionally in the phenyl nucleus in the 4-position by a fluorine or chlorine atom or by a methoxy or D-CO -CH 2 -O group substituted benzyl group, a D-CO-CH 2 group or a group of the formula
  • R a are as above and D are as defined below,
  • A is a -CO-phenylene, -CH 2 -phenylene, -CONH-cyclohexylene, -CO- (1-piperidinylene) - or -CONH- (1-piperidinylene) group, each of the -CH 2 - and -CO part of the above-mentioned groups is linked to the NRj - ⁇ - group,
  • B is a -CO-, -CH 2 -CO-, -CH 2 -CH 2 ⁇ CO-, -0-CH 2 -CO-, -NR 3 -CH 2 -CO- or -OCH 2 CH 2 group, in which
  • R3 represents a hydrogen atom or a C ____ 3-alkanoyl group and the -0-CH 2 - and -NR 3 -CH 2 part of the above-mentioned groups is linked with the proviso that the linkage does not have an oxygen or nitrogen atom of the radical B takes place with a nitrogen atom of the radical A, and D is a hydroxy group, a C____ 4 alkoxy group which may be substituted in the 2-, 3- or 4-position by a hydroxy group, a Menthyloxy-, phenyl - C___ _ 3 alkoxy or C 5 _g-cyclo- alkoxy group, or an Rg-CO-0- (R4CR5) -O group in which
  • R4 is a hydrogen atom, an alkyl group C_ j __3 alkyl or C5_ 7 -cycloalkyl,
  • R5 is a hydrogen atom
  • Rg represents a C____ 5 alkyl or C____ 3 alkoxy group
  • the new compounds are obtained, for example, by the following processes:
  • A, B, D and Rb are defined as mentioned at the beginning, with a
  • R a with the exception of the hydrogen atom and a group which contains a reactive hydrogen atom of an amino group which has the meanings mentioned for R a at the outset.
  • the reductive alkylation is preferably carried out in a solvent such as water or methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, sulfuric acid or mixtures thereof with water in the presence of a reducing agent at temperatures between 0 and 100 ° C., preferably at temperatures between 20 ° C and the boiling point of the solvent used.
  • a solvent such as water or methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, sulfuric acid or mixtures thereof with water in the presence of a reducing agent at temperatures between 0 and 100 ° C., preferably at temperatures between 20 ° C and the boiling point of the solvent used.
  • the reductive alkylation is preferably carried out in the presence of a complex metal hydride such as sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride, zinc borohydride, sodium triacetoxyborohydride or borane / pyridine, advantageously at a pH of 1-7, if appropriate in the presence of a dehydrating agent such as molecular sieve or titanium IV Isopropylate and at room temperature or with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, for example in the presence of palladium / carbon, at a hydrogen pressure of 1 to 5 bar, preferably at temperatures between 20 ° C and the boiling point of the solvent used.
  • a complex metal hydride such as sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride, zinc borohydride, sodium triacetoxyborohydride or borane / pyridine
  • a dehydrating agent such as molecular sieve or titanium IV Isopropylate
  • a hydrogenation catalyst for example
  • Rg-CO-0- (R4CR5) -O group has the meanings mentioned for D and R a represents a hydrogen atom or R a represents a hydrogen atom and D represents a hydroxy group:
  • D 1 has the meanings given for D at the outset or a carboxyl group protected by a protective radical which can be converted into a carboxyl group by hydrolysis, treatment with an acid or base, thermolysis or hydrogenolysis , and
  • R a ' has the meanings mentioned for R a or is a protective radical for an imino group which can be removed by hydrolysis, treatment with an acid or base, thermolysis or hydrogenolysis, but at least R a ' is a removable protective radical or D 1 together with the adjacent carbonyl group the radical B must represent a carboxyl group protected by a protective radical,
  • a group which can be converted into a carboxy group is, for example, a carboxyl group protected by a protective radical, such as its functional derivatives, e.g. B. their unsubstituted or substituted amides, esters, thioesters, trimethylsilyl esters, orthoesters or imino esters, which are expediently converted into a carboxyl group by means of hydrolysis,
  • esters with tertiary alcohols e.g. the tert. Butyl esters which are expediently converted into a carboxyl group by treatment with an acid or thermolysis, and
  • esters with aralkanols e.g. the benzyl ester, which is expediently converted into a carboxyl group by means of hydrogenolysis,
  • the benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group which are expediently converted into a hydrogen atom by means of hydrogenolysis
  • the hydrolysis is expediently carried out either in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof or in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent such as water, water / methanol, water / ethanol, Water / isopropanol, methanol, ethanol, water / tetrahydrofuran or water / dioxane at temperatures between -10 and 120 ° C, for example at temperatures between room temperature and the boiling temperature of the reaction mixture.
  • an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof
  • a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • a suitable solvent such as water, water / methanol, water
  • D 'or R a ' in a compound of formula IV means, for example, the tert. Butyl or tert. Butyloxycarbonylycuba, these can also by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid, formic acid, p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid or polyphosphoric acid, optionally in an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, diethyl ether, Tetrahydrofuran or dioxane preferably at temperatures between -10 and 120 ° C, for example at temperatures between 0 and 60 ° C, or thermally optionally in an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, tetrahydrofuran or dioxane and preferably in the presence of a catalytic Amount of an acid such as p-toluenesulfonic
  • Means D ', and R a' in a compound of formula IV for example, the benzyloxy or benzyloxycarbonyl group, these may also by hydrogenolysis in the presence of a hydrogenation catalyst such as palladium / charcoal in a suitable Lö ⁇ solvent such as methanol, ethanol, ethanol / water, glacial acetic acid, Ethyl acetate, dioxane or dimethylformamide, preferably at temperatures between 0 and 50 ° C, for example at room temperature, and a hydrogen pressure of 1 to 5 bar.
  • a hydrogenation catalyst such as palladium / charcoal
  • a suitable Lö ⁇ solvent such as methanol, ethanol, ethanol / water, glacial acetic acid, Ethyl acetate, dioxane or dimethylformamide
  • R a has a protective radical for an imino group or the meanings mentioned for R a , or their reactive derivatives with a compound of the general formula
  • R7 is an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms which can be substituted in the 2-, 3-, 4-, 5- or 6-position by a hydroxyl group, a phenylalkyl group in which the alkyl part can contain 1 to 3 carbon atoms, a cycloalkyl group with 3 up to 9 carbon atoms, in which the cycloalkyl part with 5 to 8 carbon atoms can additionally be substituted by one or two alkyl groups with 1 to 3 carbon atoms each, a cycloalkyl group with 5 to 8 carbon atoms, in which in the cycloalkyl part a methylene group in 3 or 4 digits - Lung is replaced by an oxygen atom or by an imino group optionally substituted by an alkyl, phenylalkyl or phenylalkoxycarbonyl group in which the alkyl and alkoxy part can each contain 1 to 3 carbon atoms, or by an alkanoyl group having 2 to 6 carbon
  • R8 is an amino, C 1 _g-alkylamino, di- (C_ ⁇ __g -alkyl) amino, benzylamino or N- (C____-alkyl) -benzylamino group or an ⁇ -amino group of a natural ⁇ -amino acid and its ester.
  • Rg has the meanings mentioned above for R 7 and additionally an Rg-CO-O- (R 4 CR 5 ) -O group in which
  • R4 to Rg are defined as mentioned at the beginning,
  • Z_ ⁇ _ a leaving group such as a halogen atom, e.g. B. represent a chlorine or bromine atom.
  • reaction with an alcohol of the general formula VI or with an amine of the general formula VII is advantageously carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, but preferably in an excess of the compound used general formula VI or VII, in the presence of a dehydrating agent, for example in the presence of hydrochloric acid, sulfuric acid, isobutyl chloramate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, 2 - (1H-benzotria- -l-yl) -l, 1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate, N, N '-dic
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or acetone, optionally in the presence of a reaction accelerator such as sodium or potassium iodide and preferably in the presence of a base such as sodium carbonate or potassium carbonate or in the presence of a tertiary organic base such as N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl-morpholine, which can also serve as a solvent, or optionally in the presence of silver carbonate or silver oxide at temperatures between -30 and 100 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 80 ° C.
  • a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or acetone
  • a reaction accelerator such as sodium or potassium iodide
  • a base such as sodium carbonate or potassium carbonate
  • reaction of a corresponding reactive compound of the general formula V, such as its esters, imidazolides or halides, with a compound of the general formula VI or VII is preferably carried out in a corresponding excess of the compound of the general formula VI or VII as solvent, if appropriate in the presence of a further solvent such as methylene chloride or ether and preferably in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl-morpholine at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 50 and 100 ° C.
  • a further solvent such as methylene chloride or ether
  • a tertiary organic base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl-morpholine
  • A, B and D and R j - are defined with the proviso as mentioned at the outset that when A represents a -CH 2 -cyclohexylene, -CH 2 -phenylene or -CH 2 - (1-piperidinylene) group , R ⁇ represents no hydrogen atom and no group containing a reactive hydrogen atom, with a compound of the general formula
  • Z is a nucleofugic leaving group such as a halogen atom, e.g. a chlorine, bromine or iodine atom, a sulfonic acid ester group, e.g. a methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy group, and
  • R_l_0 represent a residue that can be split off in vivo.
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, optionally in the presence of a base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium tert-butoxide or N-ethyldiisopropylamine at temperatures between 0 and 60 ° C.
  • a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide
  • a base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium tert-butoxide or N-ethyldiisopropylamine at temperatures between 0 and 60 ° C.
  • the reduction is preferably carried out in the presence of a suitable complex metal hydride such as lithium borohydride or borane / pyridine at temperatures between 20 ° C. and the boiling point of the solvent used, but preferably at room temperature in a solvent such as tetrahydrofuran or dioxane.
  • a suitable complex metal hydride such as lithium borohydride or borane / pyridine
  • any reactive groups present such as carboxy, amino or imino groups, can be protected during the reaction by customary protective groups, which are split off again after the reaction.
  • the trimethylsilyl, methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl or tetrahydropyranyl group comes as a protective residue for a carboxyl group
  • a protective radical for an amino or imino group the formyl, acetyl, trifluoroacetyl, allyloxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2, 4-dimethoxybenzyl group and for the amino group ⁇ additionally the phthalyl group into consideration.
  • Is carried out optionally subsequently splitting off of a protecting group for example by hydrolysis in an aq ⁇ membered solvent, eg in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in Presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or by means of ether cleavage, for example in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 120 ° C, preferably at temperatures between 10 and 100 ° C.
  • an aq ⁇ membered solvent eg in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in Presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfur
  • a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is split off, for example by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at temperatures between 20 and 60 ° C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably of 3 to 5 bar.
  • a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • a tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl residue is preferably cleaved off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with iodotrimethylsilane, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or ether.
  • an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid
  • iodotrimethylsilane optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or ether.
  • a trifluoroacetyl radical is preferably split off by treatment with an acid such as hydrochloric acid, if appropriate in the presence of a solvent such as acetic acid at temperatures between 50 and 120 ° C. or by treatment with sodium hydroxide solution or aqueous lithium hydroxide solution, if appropriate in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran or methanol at temperatures between 0 and 50 ° C.
  • an acid such as hydrochloric acid
  • a solvent such as acetic acid at temperatures between 50 and 120 ° C.
  • sodium hydroxide solution or aqueous lithium hydroxide solution if appropriate in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran or methanol at temperatures between 0 and 50 ° C.
  • An allyloxycarbonyl radical is split off by treatment with a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O), preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the presence of an allyl group acceptor such as morpholine or 1,3-dimedone at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at room temperature and under inert gas, or by treatment with a catalytic amount of tris (triphenylphosphine) rhodium (I) chloride in a solvent such as aqueous ethanol and given in the presence of a base such as 1.4 -Diazabicyclo [2.2.2] octane at temperatures between 20 and 70 ° C.
  • a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O) preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the presence of an allyl
  • a phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
  • the compounds of general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • compounds with at least one optically active carbon atom can be separated into their enantiomers.
  • the compounds of general formula I obtained which occur in racemates can be converted into their optical antipodes and by known methods (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • acids for this are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfur acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the new compounds of formula I obtained in this way contain a carboxyl group, they can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts.
  • bases which can be used here are sodium hydroxide, potassium hydroxide, arginine, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • the new 1- (4-piperidinyl) piperidinylenes of the general formula I and their salts, in particular their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids or bases, have valuable pharmacological properties, in addition to an anti-inflammatory and Bone degradation-inhibiting effect, in particular antithrombotic, antiaggregatory and anti-tumor or metastatic effects.
  • donor blood is drawn from an anti-cubital vein and anticoagulated with trisodium citrate (final concentration 13 mM).
  • the blood is centrifuged at 170 xg for 10 minutes and the supernatant platelet-rich plasma (PRP) is removed. The remaining blood is sharply centrifuged off again to obtain plasma.
  • the PRP is diluted 1:10 with autologous plasma. 750 ml are incubated with 50 ml of physiological saline, 100 ml of test substance solution, 50 ml of 1 C sucrose (3,700 Bq) and 50 ml of 3 H-BIBU 52 (final concentration: 5 nM) at room temperature for 20 minutes.
  • 5 ml BIBU 52 (final concentration: 30 mM) is used instead of the test substance.
  • the samples are centrifuged at 10,000 xg for 20 seconds and the supernatant is removed. 100 ml of this are measured to determine the free ligand.
  • the pellet is dissolved in 500 ml of 0.2N NaOH, 450 ml are mixed with 2 ml of scintillator and 25 ml of 5N HCl and measured. The residual plasma remaining in the pellet is determined from the 14 C content, the bound ligand from the 3 H measurement. After subtracting the non-specific binding, the pellet activity is plotted against the concentration of the test substance and the concentration is determined for 50% inhibition of the binding.
  • Platelet aggregation is measured according to the method of Born and Cros ⁇ (J. Physiol. 170, 397 (1964)) in platelet-rich plasma from healthy test subjects. To inhibit coagulation, the blood is mixed with 3.14% sodium citrate in a volume ratio of 1:10. Collagen-induced aggregation
  • the course of the decrease in the optical density of the platelet suspension is measured and recorded photometrically after the addition of the aggregation-triggering substance.
  • the rate of aggregation is inferred from the angle of inclination of the density curve.
  • the point of the curve at which the greatest light transmittance is present is used to calculate the "optical deniability".
  • the amount of collagen is chosen to be as small as possible, but in such a way that an irreversible reaction curve results.
  • the commercial collagen from Hormonche ⁇ mie, Kunststoff is used.
  • the plasma is incubated with the substance at 37 ° C. for 10 minutes.
  • An EC50 is determined graphically from the measurement numbers obtained, which relates to a 50% change in the "optical density" in the sense of an inhibition of aggregation.
  • esters of the general formula I have high plasma levels of the corresponding acid on Rheus monkeys after oral administration of 1 mg / kg.
  • the new compounds are well tolerated since, for example, no toxic side effects were observed on the mouse after intravenous administration of 200 mg / kg of the compounds according to the invention.
  • the new piperazine derivatives of the general formula I and their physiologically compatible salts are suitable for interactions in order to combat or prevent diseases in which smaller or larger Zeil aggregates occur or in which Zeil matrix interactions play a role, for example in combating or preventing venous infections and arterial thrombosis, cerebrovascular diseases, pulmonary embolism, myocardial infarction, arteriosclerosis, osteoporosis and the metastasis of tumors and the therapy of genetic or acquired disorders of the interactions of cells with one another or with solid structures.
  • These are also suitable for accompanying therapy in the case of thrombolysis with fibroinolytics or vascular interventions such as transluminal angioplasty or also in the therapy of shock conditions, psoriasis, diabetes and inflammation.
  • the dose is between 0.1 mg and 30 mg / kg body weight, preferably 1 mg to 15 mg / kg body weight, with up to 4 doses per day.
  • the compounds of the formula I prepared according to the invention optionally in combination with other active substances such as thromboxane receptor antagonists and thromboxane synthesis inhibitors or their combinations, serotonin antagonists, ⁇ -receptor antagonists, alkyl nitrates such as glycerol trinitrate, pho ⁇ phodie and itsstrocytineminate, Fibrinolytics such as tPA, prourokinase, urokinase, streptokinase or anticoagulants such as heparin, dermatan sulfate, activated protein C, vitamin K antagonists, hirudin, inhibitors of thrombin or other activated coagulation factors, together with one or more inert customary carriers and / / or
  • Rf value 0.38 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
  • Rf value 0.35 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
  • N 1 - (l-methoxycarbonylmethylene-piperidin-4-yl) urea Made from l-methoxycarbonylmethylene-4-aminopiperidine hydrochloride, N- (1-tert.butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) benzylamine and 1, 1 '-carbonyl-di- (1, 2, 4-triazole) analogous to Example IXa.
  • Rf value 0.35 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
  • Example Ia Aniline analogous to Example Ia. Purification by chromatography on a silica gel column using methylene chloride as the eluent.
  • Example Xllb Made from N- (1-tert. Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -3 - aminomethylene pyridine, 4-hydroxycarbonyl -phenoxyacetic acid- cyclohexyl ester and thionyl chloride analogous to Example Xllb. Purification by means of chromatography on a silica gel column, methylene chloride containing 2% methanol being used as the eluent.
  • Rf value 0.45 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
  • Rf value 0.43 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
  • Rf value 0.55 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
  • Rf value 0.52 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
  • Rf value 0.57 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
  • Rf value 0.22 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
  • Rf value 0.50 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
  • Rf value 0.35 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
  • Rf value 0.25 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
  • Rf value 0.25 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
  • Rf value 0.48 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
  • N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] -N '- (1-hydroxycarbonylmethylene-piperidin-4-yl) urea trihydrochloride Made from N-benzyl-N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] - N 1 - (l-methoxycarbonylmethylene-piperidin-4-yl) -urea -tri- hydrochloride and conc.
  • Hydrochloric acid / water 1: 1. Yield: 0.83 g (77.3% of theory), amorphous solid.
  • Rf value 0.15 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
  • Rf value 0.18 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
  • Rf value 0.35 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
  • Rf value 0.25 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
  • Rf value 0.20 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
  • Rf value 0.35 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
  • Rf value 0.38 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
  • the mixture is then evaporated to dryness in vacuo and the residue is distributed between E ⁇ ige ⁇ ter and saturated saturated sodium bicarbonate solution.
  • the combined organic phases are dried and evaporated to dryness in vacuo.
  • the residue is purified by chromatography on a silica gel column, methylene chloride containing 1.5% methanol being used as the eluent.
  • N- [N-benzyl-N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -phenoxyacetic acid-n-butyl ester dihydrochloride prepared from 4- [N-benzyl-N- [ 1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxye ⁇ ig ⁇ äure dihydrochloride and n-butanol.
  • Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying. The solution for the ready-to-use solution is made with water for injection purposes.
  • Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying.
  • the ready-to-use solution is dissolved with water for injections.
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing.
  • This powder mixture is filled on a capsule filling machine in size 3 hard gelatin capsules.
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing.
  • This powder mixture is filled on a capsule filling machine with hard gelatin plug-in capsules size 0.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft 1-(4-Piperidinyl)-piperidinylene der allgemeinen Formel (I), in der Ra, Rb, A, B und D wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Stereoisomere, einschliesslich ihrer Gemische, und deren Salze, insbesondere deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, vorzugsweise aggregationshemmende Wirkungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

l-(4-PIPERIDINYL)-PIPERIDINYLENE, ALS AGGREGATIONSHEMMER
Die vorl iegende Erf indung betrif f t 1 - ( 4 - Piperidinyl ) -piperidi - nylene der allgemeinen Formel
Figure imgf000003_0001
deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Gemische, und deren Salze, insbesondere deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, vorzugsweise aggregationshemmende Wirkungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
Ra ein Wasserstof atom, eine C1_5-Alkyl- oder Aryl-Cη__3 _al- kylgruppe, in denen der Alkylteil jeweils durch eine Carboxy- , Cι_3-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl- , C3__3 -Alkylaminocarbonyl- , Di- (Cτ__3 -Alkyl) -aminocarbonyl- , Ethenyl-, Ethinylgruppe oder auch mit Ausnahme des Kohlenstoffatoms , das mit dem Ringstickstoffatom der benachbarten Piperidinylgruppe verknüpft ist, durch eine Hydroxy-, C;]__3-Alkoxy- , Amino-, C1__3-Alkylami.no- oder Di- (C1_3_alkyl) -aminogruppe subtituiert sein kann, oder einen in-vivo abspaltbaren Rest,
Rb ein Wasserstoffatom, eine C]__g-Alkyl- , C3_g-Cycloalkyl- , C3_6-Cycloalkyl-C1_3-alkyl- , Aryl-, Aryl-C____3 -alkyl- , Pyridyl- oder Pyridyl -(_____3 -alkylgruppe, eine D-CO-CH2 -Gruppe oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000004_0001
, in denen
Ra wie vorstehend und D wie nachstehend definiert sind,
A eine -CO-cyclohexylen- , -CH2-cyclohexylen- , -CO-phenylen- , -CH2-phenylen- , -CONR___-cyclohexylen- , -CONR___-phenylen- , -C0- (1-piperidinylen) - oder -CH2 - (1-piperidinylen) -Gruppe, in denen
R_l_ ein Wasserstoffatom, eine C_]__g-Alkyl- oder Aryl-C____ 3 -alkylgruppe darstellt sowie jeweils der -CH2- und -CO-Teil der vorstehend erwähnten Gruppen mit der NR^-Gruppe verknüpft ist,
B eine -C0-, -CHR2-CO-, -CHR2-CHR2 -C0- , -0-CHR2-CO-, -NR3-CHR2-CO- oder -OCH2CH2 -Gruppe , in denen
R2 ein Wasserstoffatom, eine C____g_Alkyl- , C2_g-Alkenyl- , C2_6-Alkinyl- , Aryl-C_]__3-alkyl- oder Pyridylgruppe und
R3 ein Wasserstoffatom, eine C_j__g -Alkyl - , Aryl-C____3 -alkyl- , C____g-Alkanoyl- , Aryl-C____g-Alkanoyl- , C____g-Alkoxycarbonyl - oder Aryl~C____ 3 -alkoxygruppe darstellen sowie der -0-CHR2-, -NR3-CHR2- und -OCH -Teil der vorstehend erwähnten Gruppen mit der Maßgabe mit dem Rest A verknüpft ist, daß die Verknüpfung nicht über ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom des Restes B mit einem Stickstoffatom des Restes A erfolgt,
und D eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, eine Phenylalkoxygruppe, in der der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkoxygruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, in welcher der Cycloalkylteil mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen zusätz- lieh durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, in der im Cycloalkylteil eine Methylengruppe in 3 - oder 4 -Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phenylalkoxycarbonylgruppe, in denen der Alkyl- und Alkoxyteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen enthalten kann, oder durch eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Cycloalkenyl- oxygruppe, in der der Cycloalkenylteil 4 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Alkenyloxy- , Phenylalkenyloxy- , Alkinyl- oxy- oder Phenylalkinyloxygruppe mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt und in denen der Alkenyl- und Alkinylteil jeweils 3 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkylalkoxygruppe, in der der Cycloalkylteil 3 bis 8 Kohlenstoffatome und der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Bicycloalkoxy- gruppe mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, die im Bicyc- loalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine 1, 3 -Dihydro-3 -oxo-1-isobenzfuranyloxygruppe oder eine Rg-CO-O- (R4CR5) -O-Gruppe, in der
R4 ein Wasserstoffatom, eine C^.g-Alkyl-, C3 _7-Cycloalkyl - oder Phenylgruppe,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine C_|__g-Alkylgruppe und Rg eine C____5-Alkyl- , C____5-Alkoxy- , C5_7-Cycloalkyl- oder C5_ 7 -Cycloalkoxygruppe darstellen,
und D eine Amino-, C1_g-Alkylamino- , Di- (C_]__g -alkyl) amino- , Benzylamino- oder N- (C____g -Alkyl ) -benzylaminogruppe oder eine α-Aminogruppe einer natürlichen Aminosäure und deren Ester. Unter dem bei der Definition des vorstehenden Restes R]-, erwähnten Ausdruck "eine Arylgruppe" ist jeweils eine Phenyl- oder Naphthylgruppe zu verstehen, welche jeweils durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch C____3 -Alkyl- , Trifluormethyl- , Amino-, C____3 -Alkylamino- , Di- (C____3 _alkyl ) -amino- , C____3-Al- kanoylamino- , Hydroxy- , C____3-Alkoxy- , Carboxy- , C1_3-Alk- oxycarbonyl- oder D-CO-CH2-0-Gruppen mono-, di- oder trisubsti- tuiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und einer der Substituenten auch eine Ni- trogruppe darstellen kann,
unter den Estern einer natürlichen α-Aminosäure deren C____g-Al- kyl-, C2_g-Alkenyl- , C5_ 7-Cycloalkyl- , Phenyl- oder Phenyl - C____3-alkylester wie der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, tert.Butyl-, Allyl-, Phenyl- oder Benzylester und
unter einem in vivo abspaltbaren Rest eine Alkanoylgruppe mit insgesamt 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzoyl-, Allyloxy- carbonyl-, C_L_c_-Alkoxycarbonyl- oder Phenyl -C____ 3 -alkoxy- carbonylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl-, Hexanoyl-, Benzoyl-, Allyloxycarbonyl- , Methoxy- carbonyl-, Ethoxycarbonyl- , Propoxycarbonyl- , Isopropoxycar- bonyl-, Butoxycarbonyl- , tert . Butoxycarbonyl- , Pentoxycar- bonyl-, Hexoxycarbonyl- , Octyloxycarbonyl- , Benzyloxycarbonyl- , Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe zu verstehen.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Ra ein Wasserstoffatom oder eine Benzyl-, Benzyloxycarbonyl - oder C____9-Alkoxycarbonylgruppe,
Rb ein Wasserstoffatom, eine C_]__ -Alkyl - , C3 _g-Cycloalkyl- . C3_g-Cycloalkyl-methyl- , Phenyl-, Benzyl- oder Pyridyl- methylgruppe, eine D-CO-CH2 -Gruppe oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000007_0001
, m denen
Ra wie vorstehend und D wie nachstehend definiert sind,
A eine -CO-cyclohexylen- , -CH2-cyclohexylen- , -CO-phenylen- , -CH2-phenylen- , -CONR___-cyclohexylen- , -CONR___-phenylen- , -CO- (1-piperidinylen) - oder -CH2- (1-piperidinylen) -Gruppe, in denen
R_L ein Wasserstoffatom, eine C____g-Alkyl- oder Phenyl- C____3-alkylgruppe darstellt sowie jeweils der -CH2- und -C0- Teil der vorstehend erwähnten Gruppen mit der NR^-Gruppe verknüpft ist,
B eine -CO-, -CH2-CO-, -CH2 -CH2 -CO- , -0-CH2-CO-, -NR3-CH2-CO- oder -OCH2CH2 -Gruppe, wobei
R3 ein Wasserstoffatom, eine C_j_ _ -Alkyl - , C____g-Alkanoyl- , Phenyl -C_]__ g -alkanoyl - , C-L_g-Alkoxycarbonyl- oder Phenyl - C____3-alkoxycarbonylgruppe darstellen sowie der -0-CH2- und -NR3-CH2-Teil der vorstehend erwähnten Gruppen mit der Ma߬ gabe mit dem Rest A verknüpft ist, daß die Verknüpfung nicht über ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom des Restes B mit einem Stickstoffatom des Restes A erfolgt,
und D eine Hydroxygruppe, eine C____ -Alkoxygruppe, die in 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, eine gegebenenfalls durch eine C1_3-Alkyl- gruppe substituierte C5 _ η -Cycloalkoxygruppe , welche durch eine weitere Methylgruppe substituiert sein kann, eine Phenyl - C_j__3 -alkoxygruppe oder eine Rg-CO-O- (R4CR5) -O-Gruppe, in der
R4 ein Wasserstoffatom, eine C____ g -Alkyl - , C3 _7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine C^.g-Alkylgruppe und Rg eine C____5-Alkyl- , C____5-Alkoxy- , C5_7-Cycloalkyl- oder C5_ 7 -Cycloalkoxygruppe darstellen,
oder D eine C____g-Alkylamino- , Di- (C_j__g -alkyl ) amino- , Benzyl - amino- oder N- (C____ -Alkyl ) -benzylaminogruppe oder eine α-Ami- nogruppe einer natürlichen Aminosäure und deren C____ -Alkyl- und Benzylester bedeuten,
wobei die bei der Definition des vorstehend erwähnten Restes R^ erwähnten Phenylkerne jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methoxy- oder D-CO-CH2 -O-Gruppe substituiert sein können,
deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Gemische, und deren Salze .
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Ra ein Wasserstoffatom oder eine Benzyl-, Benzyloxycarbonyl - oder C____9-Alkoxycarbonylgruppe,
R_3 ein Wasserstoffatom, eine C_j_ _g -Alkyl - , Cyclohexyl-, Cyclo- hexylmethyl- , Phenyl- oder Pyridylmethylgruppe , eine gegebenenfalls im Phenylkern durch ein Fluor- oder Chloratom oder durch eine Methoxy- oder D-CO-CH2 -O-Gruppe substituierte Benzylgrup- pe, eine D-CO-CH2-Gruppe oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000008_0001
wobei
Ra wie vorstehend und D wie nachstehend definiert sind,
A eine -CO-phenylen- , -CH2-phenylen- , -CONH-cyclohexylen- , -CO- (1-piperidinylen) - oder -CONH- (l-piperidinylen) -Gruppe, wobei jeweils der -CH2- und -CO-Teil der vorstehend erwähnten Gruppen mit der -NR]-,-Gruppe verknüpft ist,
B eine -CO-, -CH2-CO-, -CH2-CH2-CO- , -0-CH2-CO-, -NR3-CH2-CO- oder -OCH2CH2 -Gruppe, wobei
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C____3-Alkanoylgruppe darstellt sowie der -0-CH2- und -NR3 -CH2-Teil der vorstehend erwähnten Gruppen mit der Maßgabe mit dem Rest A verknüpft ist, daß die Verknüpfung nicht über ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom des Restes B mit einem Stickstoffatom des Restes A erfolgt,
und D eine Hydroxygruppe, eine C]__ -Alkoxygruppe, die in 2-, 3-, 4-, 5- oder 6 -Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, eine Menthyloxy- , Phenyl -C____ 3 -alkoxy- oder C5_ 7 -Cycloalkoxygruppe oder eine Rg-CO-0- (R4CR5 ) -O-Gruppe, in der
R4 ein Wasserstoffatom, eine C____3 -Alkyl - oder C5_7-Cyclo- alkylgruppe,
R5 ein Wasserstoffatom und
Rg eine C____5~Alkyl- oder C____ 3 -Alkoxygruppe darstellen,
oder D eine C____g -Alkylamino- oder Benzylaminogruppe oder eine α-Aminogruppe einer natürlichen -Aminosäure und deren C]__g-Alkyl- und Benzylester bedeuten,
deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Gemische, und deren Salze .
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Ra ein Wasserstoffatom oder eine Benzyl-, Benzyloxycarbonyl - oder C____3-Alkoxycarbonylgruppe, Rb ein Wasserstoffatom, eine C1_4-Alkyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexylmethyl- , Phenyl- oder Pyridylmethylgruppe, eine gegebenenfalls im Phenylkern in 4 -Stellung durch ein Fluoroder Chloratom oder durch eine Methoxy- oder D-CO-CH2 -O-Gruppe substituierte Benzylgruppe, eine D-CO-CH2 -Gruppe oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000010_0001
, wobei
Ra wie vorstehend und D wie nachstehend definiert sind,
A eine -CO-phenylen- , -CH2 -phenylen- , -CONH-cyclohexylen- , -CO- (1-piperidinylen) - oder -CONH- ( 1-piperidinylen) -Gruppe , wobei jeweils der -CH - und -CO-Teil der vorstehend erwähnten Gruppen mit der NR^-Gruppe verknüpft ist,
B eine -CO-, -CH2-CO-, -CH2 -CH2 -CO- , -0-CH2-CO-, -NR3-CH2-CO- oder -OCH2CH2 -Gruppe , wobei
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C_]__3 -Alkanoylgruppe darstellt sowie der -0-CH2- und -NR3 -CH2 -Teil der vorstehend erwähnten Gruppen mit der Maßgabe mit dem Rest A verknüpft ist, daß die Verknüpfung nicht über ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom des Restes B mit einem Stickstoffatom des Restes A erfolgt,
und D eine Hydroxygruppe, eine C^ _4 -Alkoxygruppe , die in 2-, 3- oder 4 -Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, eine Menthyloxy-, Phenyl -C____ 3 -alkoxy- oder C5_g-Cyclo- alkoxygruppe oder eine Rg-CO-0- (R4CR5 ) -O-Gruppe , in der
R4 ein Wasserstoffatom, eine C____3 -Alkyl- oder C5_7-Cyclo- alkylgruppe,
R5 ein Wasserstoffatom und
Rg eine C____5-Alkyl- oder C]__ 3 -Alkoxygruppe darstellen, oder D eine C____3-Alkylaminogruppe oder eine durch eine Carb- oxymethyl- oder C____3-Alkoxycarbonylmethylgruppe substituierte Aminogruppe bedeuten,
insbesondere diejenigen Verbindungen, in denen
Ra ein Wasserstoffatom, eine Benzyloxy- oder C____3 -Alkoxycar- bonylgruppe,
Rj-, ein Wasserstoffatom, eine C_[__4-Alkyl- , Cyclohexyl-, Cyclo- hexylmethyl- , Phenyl- oder Pyridylmethylgruppe, eine gegebenenfalls im Phenylkern in 4-Stellung durch ein Fluor- oder Chloratom oder durch eine Methoxy- oder D-CO-CH2 -O-Gruppe substituierte Benzylgruppe, eine D-CO-CH2 -Gruppe oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000011_0001
wobei
Ra wie vorstehend und D wie nachstehend definiert sind,
A eine -CO-phenylen- , -CH2 -phenylen- , -CONH-cyclohexylen- , -CO- (1-piperidinylen) - oder -CONH- (1-piperidinylen) -Gruppe , wobei jeweils der -CH2- und -CO-Teil der vorstehend erwähnten Gruppen mit der NRj-^-Gruppe verknüpft ist,
B eine -CO-, -CH2-CO-, -CH2-CH2~CO- , -0-CH2-CO-, -NR3-CH2-CO- oder -OCH2CH2 -Gruppe, wobei
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C____3-Alkanoylgruppe darstellt sowie der -0-CH2- und -NR3 -CH2-Teil der vorstehend erwähnten Gruppen mit der Maßgabe mit dem Rest A verknüpft ist, daß die Verknüpfung nicht über ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom des Restes B mit einem Stickstoffatom des Restes A erfolgt, und D eine Hydroxygruppe, eine C____4 -Alkoxygruppe, die in 2-, 3- oder 4 -Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, eine Menthyloxy-, Phenyl - C___ _ 3 -alkoxy- oder C5_g-Cyclo- alkoxygruppe oder eine Rg-CO-0- (R4CR5 ) -O-Gruppe, in der
R4 ein Wasserstoffatom, eine C_j__3 -Alkyl- oder C5_7-Cyclo- alkylgruppe,
R5 ein Wasserstoffatom und
Rg eine C____5-Alkyl- oder C____ 3 -Alkoxygruppe darstellen,
bedeuten,
deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Gemische, und deren Salze .
Als besonders wertvolle Verbindungen seien beispielsweise folgende erwähnt :
(a) 4- [N- (4-Methoxybenzyl) -N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyessigsäure,
(b) 4- [N-Benzyl-N- [1- (4-pιperidinyl ) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyessigsäure,
(c) 4- [N-Isobutyl-N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyessigsäure,
(d) 4- [N- (4-Pyridylmethyl) -N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyessigsäure,
(e) 4- [N-Phenyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyessigsäure,
(f ) 4- [N- (4-Fluorbenzyl) -N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -phenoxyessigsäure , (g) 4- [N-Cyclohexyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -phenoxyessigsäure,
(h) 4- [N- (4-Methoxybenzyl) -N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin- 4-yl] -aminomethylen] -phenoxyessigsäure,
(i) 4- [N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -aminomethylen] -phenoxyessigsäure und
( j ) 4- [N- (3-Pyridylmethyl) -N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyessigsäure,
deren C_]__5-Alkyl- und C5_g-Cycloalkylester sowie deren Stereoisomere und deren Salze,
insbesondere jedoch die Verbindungen
4- [N- (4-Pyridylmethyl) -N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -phenoxyessigsäure ,
4- [N-Phenyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyessigsäure und
4- [N- (3-Pyridylmethyl) -N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -phenoxyessigsäure,
deren C_]__5-Alkyl- und C5_g-Cycloalkylester sowie deren Salze.
Erfindungsgemäß erhält man beispielsweise die neuen Verbindungen nach folgenden Verfahren:
a. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra mit Ausnahme des Wasserstoffatoms und einer Gruppe, die ein reaktives Wasserstoffatom einer Aminogruppe enthält, die für Ra eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist : Reduktive Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000014_0001
in der
A, B, D und Rb wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einem
Piperidinon der allgemeinen Formel
Figure imgf000014_0002
in der
Ra ' mit Ausnahme des Wasserstoffatoms und einer Gruppe, die ein reaktives Wasserstoffatom einer Aminogruppe enthält, die für Ra eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist.
Die reduktive Alkylierung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Wasser oder Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure , Schwefelsäure oder deren Gemische mit Wasser in Gegenwart eines Reduktionsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 °C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt.
Die reduktive Alkylierung wird jedoch vorzugsweise in Gegegwart eines komplexen Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumcyanborhydrid, Zinkborhydrid, Natriumtriacetoxy- borhydrid oder Boran/Pyridin zweckmäßigerweise bei einem pH-Wert von 1-7 gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Molekularεieb oder Titan- IV- isopropylat und bei Raumtemperatur oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators , z.B. in Gegenwart von Palladium/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt. Bei der Umsetzung kann es desweiteren von Vorteil sein, wenn reaktive Gruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzreste geschützt sind, die nach der Umsetzung wieder mittels üblichen Methoden abgespalten werden .
b. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra wie eingangs erwähnt definiert ist und D eine Hydroxygruppe darstellt,
D mit Ausnahme der Rg-CO-0- (R4CR5) -O-Gruppe die für D eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und Ra ein Wasserstoffatom darstellt oder Ra ein Wasserstoffatom und D eine Hydroxygruppe darstellen:
Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Ra' -N N NRb - A - B - D' , (IV)
in der
A, B und Rj-, wie eingangs erwähnt definiert sind, D1 die für D eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist oder eine durch einen Schutzrest geschützte Carboxylgruppe, welche mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden kann , und
Ra ' die für Ra eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist oder einen mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse abspaltbaren Schutzrest für eine Iminogruppe bedeuten, wobei jedoch mindestens Ra ' einen abspaltbaren Schutzrest oder D1 zusammen mit der benachbarten Carbonylgruppe des Restes B eine durch einen Schutzrest geschützte Carboxylgruppe darstellen muß,
in eine Verbindung der allgemeinen Formel I , in der Ra wie eingangs erwähnt definiert ist und D eine Hydroxygruppe darstellt, D mit Ausnahme der Rg-CO-0- (R4CR5 ) -O-Gruppe die für D eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und Ra ein Wasserstoffatom darstellt oder Ra ein Wasserstoffatom und D eine Hydroxygruppe darstellen. Als eine in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe kommt beispielsweise eine durch einen Schutzrest geschützte Carboxylgruppe wie deren funktionelle Derivate, z. B. deren unsubsti- tuierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethyl- silylester, Orthoester oder Iminoester, welche zweckmäßiger- weise mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden,
deren Ester mit tertiären Alkoholen, z.B. der tert. Butylester, welche zweckmäßigerweise mittels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, und
deren Ester mit Aralkanolen, z.B. der Benzylester, welche zweckmäßigerweise mittels Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden,
als Schutzreste für eine Iminogruppe die Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2 , 4-Dimethoxybenzylgruppe , welche zweckmäßigerweise mittels Hydrogenolyse in ein Wasserstoffatom übergeführt werden,
oder die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl- , Allyloxycarbonyl- , Ethoxycarbonyl- , tert . Butoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonyl - gruppe , welche zweckmäßigerweise mittels Hydrolyse in ein Wasserstoffatom übergeführt werden, in Betracht.
Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol , Wasser/Isopro- panol , Methanol, Ethanol , Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/ Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisch.es , durchgeführt . Bedeutet D' oder Ra ' in einer Verbindung der Formel IV beispielsweise die tert. Butyl- oder tert .Butyloxycarbonylygruppe, so können diese auch durch Behandlung mit einer Säure wie Tri- fluoressigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure , Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsaure gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsaure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z.B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, abgespalten werden.
Bedeutet D' und Ra ' in einer Verbindung der Formel IV beispielsweise die Benzyloxy- oder Benzyloxycarbonylgruppe, so können diese auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lö¬ sungsmittel wie Methanol, Ethanol , Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsaureethylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50 °C, z.B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden.
c. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der D mit Ausnahme der Hydroxygruppe die für D eingangs er¬ wähnten Bedeutungen aufweist :
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000017_0001
in der
A, B und R____ wie eingangs erwähnt definiert sind und Ra ' einen Schutzrest für eine Iminogruppe oder die für Ra eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist, oder deren reaktionsfähigen Derivaten mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
HO - R7 , (VI)
oder mit dessen Formamidacetal ,
mit einem Amin der allgemeinen Formel
H - R8 , (VII)
oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z___ - R9 , (VIII)
in denen
R7 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3-, 4-, 5- oder 6 -Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, eine Phenylalkylygruppe in der der Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, in welcher der Cycloalkylteil mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, in der im Cycloalkylteil eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stel- lung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phenylalkoxycarbonyl- gruppe, in denen der Alkyl- und Alkoxyteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen enthalten kann, oder durch eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Cycloalkenylgruppe , in der der Cycloalkenylteil 4 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Alkenyl-, Phenyl - alkenyl-, Alkinyl- oder Phenylalkinylgruppe mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoff- atom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt und in denen der Alkenyl- und Alkinylteil jeweils 3 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkylalkylgruppe, in der der Cycloalkylteil 3 bis 8 Kohlenstoffatome und der Alkyl - teil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Bicyclo- alkylygruppe mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, die im Bicycloalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine 1 , 3 -Dihydro-3-oxo-l-isobenzfuranylgruppe,
R8 eine Amino-, C1_g-Alkylamino- , Di- (C_ι__g -alkyl) amino- , Benzylamino- oder N- (C____ -Alkyl ) -benzylaminogruppe oder eine α-Aminogruppe einer natürlichen α-Aminosäure und deren Ester.
Rg die für R7 vorstehend erwähnten Bedeutungen und zusätzlich eine Rg-CO-O- (R4CR5) -O-Gruppe, in der
R4 bis Rg wie eingangs erwähnt definiert sind,
und Z_ι_ eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, darstellen.
Die Umsetzung mit einem Alkohol der allgemeinen Formel VI oder mit einem Amin der allgemeinen Formel VII wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise jedoch in einem Überschuß der eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel VI oder VII, in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Salzsäure, Schwefelsäure, Chlor- ameiεensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, 2 - (lH-Benzotria- zol-l-yl)-l,l,3, 3-tetramethyluronium-tetrafluorborat , N, N' -Di- cyclohexylcarbodiimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxy- succinimid, N, N' -Carbonyldiimidazol- oder N, N' -Thionyldiimida- zol, Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff oder Triphenyl- phosphin/Azodicarbonsäurediethylester gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat , N-Ethyl-diisopropylamin oder N,N-Dimethylamino-pyridin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII wird die Umsetzung zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethyl- formamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reak- tionsbeschleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.
Die Umsetzung einer entsprechenden reaktionsf higen Verbindung der allgemeinen Formel V wie deren Ester, Imidazolide oder Ha- logeniden mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI oder VII wird vorzugsweise in einem entsprechenden Überschuß der eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel VI oder VII als Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines weiteren Lösungsmittels wie Methylenchlorid oder Ether und vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.
d. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb mit der Maßgabe wie eingangs erwähnt definiert ist, daß, wenn A eine -CH2-cyclohexylen- , -CH2 -phenylen- oder -CH2 -( 1-piperidinylen) -Gruppe darstellt, Rj-, kein Wasserstoff- atom und keine ein reaktives Wasserstoffatom enthaltende Gruppe darstellt, und Ra einen in-vivo abspaltbaren Rest bedeutet:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000021_0001
in der
A, B und D sowie Rj-, mit der Maßgabe wie eingangs erwähnt definiert sind, daß, wenn A eine -CH2-cyclohexylen- , -CH2 -phenylen- oder -CH2- (1-piperidinylen) -Gruppe darstellt, R^ kein Wasserstoffatom und keine ein reaktives Wasserstoffatom enthaltende Gruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z2 " Rio - (X)
in der
Z eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Sulfonεäureestergruppe , z.B. eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, und
R_l_0 einen in-vivo abspaltbaren Rest darstellen.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril , Tetrahydrofuran, Toluol, Dime- thylformamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Kalium-tert .bu- tylat oder N-Ethyl-diisopropylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 60 °C, durchgeführt.
e. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der B eine -OCH2CH2 -Gruppe und D eine Hydroxygruppe darstellen: Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000022_0001
in der
A, B, Ra und R]-, wie eingangs erwähnt definiert sind und
D" zusammen mit der Carbonylgruppe des Restes B eine Carbon- säureestergruppe darstellt, vorzugsweise einen Ester, der eine der für D eingangs erwähnten Alkoxygruppen enthält.
Die Reduktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten komplexen Metallhydrids wie Lithiumborhydrid oder Boran/Pyridin bei Temperaturen zwischen 20 °C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, durchgeführt .
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Carboxy- , Amino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden .
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl- , Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Te- trahydropyranylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl- , Allyloxycarbonyl- , Ethoxycarbonyl- , tert .Butoxycarbonyl- , Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxyben- zyl- oder 2 , 4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zu¬ sätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wä߬ rigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol /Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser , in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy- carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsaureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2 , 4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol .
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert .Butyloxycarbonylre- stes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Ether.
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge oder wäßriger Lithiumhydroxid-Lösung gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran oder Methanol bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Behandlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis- ( triphenyl- phosphin) -palladium(O) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Allylgrup- penakzeptors wie Morpholin oder 1,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100 °C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris- (triphenylphosphin) -rhodium(I) chlorid in einem Lösungsmittel wie wäßrigem Ethanol und gegebenen alls in Gegenwart einer Base wie 1 , 4-Diazabicyclo [2.2.2] octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70°C.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol /Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry" , Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 stereogenen Zentren auf Grund ihrer physikalisch chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel- säure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxylgruppe enthalten, gewünsch- tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Athanolamin, Diäthanolamin und Triäthanolamin in Betracht .
Die als Ausgangsεtoffe verwendeten Verbindungen sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele I bis XIX) .
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen 1- (4-Piperidi- nyl) -piperidinylene der allgemeinen Formel I und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, neben einer entzündungshemmenden und den Knochenabbau hemmenden Wirkung insbesondere antithrom- botische, antiaggregatorische und tumor- bzw. metastasenhemmen- de Wirkungen.
Beispielsweise wurden die Verbindungen der allgemeinen Formel I auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht:
1. Hemmung der Bindung von 3H-BIBU 52 an Humanthrombozyten :
Eine Suspension von Humanthrombozyten in Plasma wird mit 3H-BIBU 52 [= (3S,5S) -5- [ (41 -Amidino-4 -biphenylyl ) oxy ethyl] - 3- [ (carboxyl)methyl] -2-pyrrolidinon [3-3H-4-biphenylyl] ] , das den literaturbekannten Liganden 125J-Fibrinogen ersetzt, (siehe DE-A-4 , 214 , 245) und verschiedenen Konzentrationen der zu testenden Substanz inkubiert. Der freie und gebundene Ligand wird durch Zentrifugation getrennt und durch Szintillationszäh- lung quantitativ bestimmt. Aus den Meßwerten wird die Hemmung der 3H-BIBU 52-Bindung durch die Testsubstanz bestimmt.
Hierzu wird aus einer Antikubitalvene Spenderblut entnommen und mit Trinatriumzitrat antikoaguliert (Endkonzentration 13 mM) . Das Blut wird 10 Minuten bei 170 x g zentrifugiert und das überstehende plattchenreiche Plasma (PRP) abgenommen. Das Rest- blut wird zur Gewinnung von Plasma nocheinmal scharf abzentri- fugiert . Das PRP wird mit autologem Plasma 1:10 verdünnt. 750 ml werden mit 50 ml physiologischer Kochsalzlösung, 100 ml Testsubstanzlösung, 50 ml 1 C-Sucrose (3.700 Bq) und 50 ml 3H-BIBU 52 (Endkonzentration: 5 nM) bei Raumtemperatur 20 Minuten inkubiert. Zur Messung der unspezifischen Bindung wird anstelle der Testsubstanz 5 ml BIBU 52 (Endkonzentration: 30 mM) eingesetzt. Die Proben werden 20 Sekunden bei 10000 x g zentrifugiert und der Überstand abgezogen. 100 ml hiervon werden zur Bestimmung des freien Liganden gemessen. Das Pellet wird in 500 ml 0,2N NaOH gelöst, 450 ml werden mit 2 ml Szintillator und 25 ml 5N HCl versetzt und gemessen. Das im Pellet noch verbliebene Restplasma wird aus dem 14C-Gehalt bestimmt, der gebundene Ligand aus der 3H-Meεεung. Nach Abzug der unspezifi- schen Bindung wird die Pelletaktivität gegen die Konzentration der Testsubstanz aufgetragen und die Konzentration für eine 50%ige Hemmung der Bindung ermittelt.
2. Antithrombotische Wirkung:
Methodik
Die Thrombozytenaggregation wird nach der Methode von Born und Crosε (J. Physiol. 170, 397 (1964)) in plättchenreichem Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Zur Gerinnungshemmung wird das Blut mit Natriumeitrat 3,14 % im Volumenverhältnis 1:10 versetzt . Collagen-induzierte Aggregation
Der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte der Plättchensus- pension wird nach Zugabe der aggregationsauslösenden Substanz photometrisch gemessen und registriert . Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wird auf die Aggregationsgeschwindigkeit geschlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die größte Lichtdurch- läεεigkeit vorliegt, dient zur Berechnung der "optical denεi- ty" .
Die Collagen-Menge wird möglichst gering gewählt, aber doch so, daß sich eine irreversibel verlaufende Reaktionskurve ergibt. Verwendet wird das handelsübliche Collagen der Firma Hormonche¬ mie, München.
Vor der Collagen-Zugabe wird daε Plaεma jeweils 10 Minuten mit der Substanz bei 37°C inkubiert.
Aus den erhaltenen Meßzahlen wird graphisch eine EC50 bestimmt, die sich auf eine 50%ige Änderung der "optical density" im Sinne einer Aggregationshemmung bezieht .
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Ergebnisεe:
Figure imgf000028_0001
Außerdem weisen einige Ester der allgemeinen Formel I an Rhe- sus -Affen nach peroraler Gabe von 1 mg/kg hohe Plasmaspiegel der entsprechenden Säure auf .
Die neuen Verbindungen sind gut verträglich, da beiεpielεweiεe nach intravenöser Gabe von 200 mg/kg der erfindungsgemäßen Verbindungen an der Maus keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden konnten.
Auf Grund ihrer Hemmwirkung auf Zeil-Zeil- bzw. Zeil-Matrix- Wechselwirkungen eignen sich die neuen Piperazinderivate der allgemeinen Formel I und ihre phyεiologiεch verträglichen Salze zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen kleinere oder größere Zeil -Aggregate auftreten oder Zeil -Matrixinteraktionen eine Rolle εpielen, z.B. bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von venöεen und arteriellen Thromboεen, von zerebrovasculären Erkrankungen, von Lungenembolien, des Herzinfarktes, der Arteriosklerose, der Osteoporose und der Meta- stasierung von Tumoren und der Therapie genetisch bedingter oder auch erworbener Störungen der Interaktionen von Zellen untereinander oder mit soliden Strukturen. Weiterhin eignen sich diese zur Begleittherapie bei der Thrombolyse mit Fi- brinolytica oder Gefäßinterventionen wie tranεluminaler Angio- plastie oder auch bei der Therapie von Schockzuständen, der Psoriasis, des Diabetes und von Entzündungen.
Für die Bekämpfung bzw. Verhütung der vorstehend erwähnten Krankheiten liegt die Doεis zwischen 0 , 1 mg und 30 mg/kg Körpergewicht, vorzugεweise bei 1 mg bis 15 mg/kg Körpergewicht, bei bis zu 4 Gaben pro Tag. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirkεubεtanzen wie Thromboxan-Re- zeptor-Antagoniεten und Thromboxanεyntheεehemmer oder deren Kombinationen, Serotonin-Antagonisten, α-Rezeptorantagoniεten, Alkylnitrate wie Glycerintrinitrat , Phoεphodieεterasehemmer , Prostacyclin und deren Analoga, Fibrinolytica wie tPA, Prouro- kinase, Urokinase, Streptokinase, oder Antikoagulantien wie Heparin, Dermatanεulfat , aktivierteε Protein C, Vitamin K-Anta- gonisten, Hirudin, Inhibitoren des Thrombins oder anderer aktivierter Gerinnungsfaktoren, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat , Polyvmylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Waεser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasεer/Polyäthylenglykol , Propylenglykol , Stearyl- alkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanze wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Drageeε, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Sprayε oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beiεpiele εollen die Erfindung näher erläutern :
Herstellung der Ausgangεprodukte :
Beispiel I
4- [N- (4-Methoxybenzyl) -N- (piperidin-4-yl) -aminocarbonyl] - phenoxyessigεäuremethylester
a) N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -4-methoxy- benzylamin
Zu einer Lösung von 6,0 g (0,043 Mol) 4-Methoxybenzylamin, 8,71 g (0,043 Mol) 1-tert . Butyloxycarbonyl-piperidin-4-on und 2,4 ml Eisessig in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren und Stickstoff 10,2 g (0,048 Mol) Natriumtriacet - oxyborhydrid und rührt weitere 24 Stunden bei Raumtemperatur. Man engt nach dieser Zeit unter Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Rückstand zwiεchen Essigeεter und gesättigter Natriumhydrogencarbonat -Lösung . Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt .
Ausbeute: 13,7 g (97,7 % der Theorie), Öl. Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
b) 4- [N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -N- (4-methoxy- benzyl) -aminocarbonyl1 -phenoxyesεicrεäuremethylester
Zu einer Lösung von 3,2 g (0,01 Mol) N- (1-tert . Butyloxycar- bonyl-piperidin-4-yl) -4-methoxybenzylamin, 2,1 g (0,01 Mol) 4-Hydroxycarbonyl-phenoxyessigsäuremethylester und 3,2 g (0,01 Mol) 2- (lH-Benzotriazol-l-yl) -1, 1, 3 , 3 - tetramethyluro- nium-tetrafluorborat in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur und unter Rühren 1,3 g (0,01 Mol) N-Ethyldiisopropylamin und erhitzt während 6 Stunden auf 80 °C. Anschließend wird die Lösung unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand über eine Kieεelgel -Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid, das 1 % Methanol enthält, als Elutionε- mittel verwendet wird. Ausbeute: 1,4 g (27,3 % der Theorie), Öl.
Rf-Wert: 0,9 (Kieεelgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
c) 4- [N- (4-Methoxybenzyl) -N- (piperidin-4-yl ) -aminocarbonyl] - phenoxyeεεicrsäuremethylester
Man läßt eine Lösung von 3,6 g (7,0 mMol) 4- [N- (1-tert . Butyl - oxycarbonyl-piperidin-4-yl) -N- (4-methoxybenzyl ) -aminocarbonyl] -phenoxyessigsäuremethylester und 20 ml Trifluoressigsäure in 20 ml Methylenchlorid eine Stunde lang bei Raumtemperatur stehen und engt anschließend die Lösung unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit Ether versetzt und erneut eingeengt . Der verbleibende Rückstand wird zwischen gesättigter Natriumhydrogencarbont-Lösung und Essigeεter verteilt. Die vereinigten organiεchen Extrakte werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt .
Auεbeute: 1,4 g (48,3 % der Theorie), amorpher Festkörper. Rf-Wert: 0,15 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol /konz .
Ammoniak = 9:1:0,1)
Beispiel II
4- [N-Benzyl-N- (piperidin-4-yl) -aminocarbonyl] -phenoxyesεig- säurecyclohexylester
a) N- (1-tert . Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl ) -benzylamm Hergeεtellt auε 1-tert . Butyloxycarbonyl-piperidin-4-on und Benzylamin analog Beispiel Ia. Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieεelgel-Säule , wobei Methylenchlorid, daε 1 % Methanol enthält, als Elutionsmittel verwendet wird. Auεbeute: 14 , 2 g (48,9 % der Theorie), Öl.
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
b) 4- [N-Benzyl-N- (1-tert . butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl ) - aminocarbonyl] -phenoxyessigsäurecyclohexylester
Hergestellt aus N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl ) - benzylamin, 4-Hydroxycarbonyl-phenoxyessigsäurecyclohexylester und 2- (lH-Benzotriazol-1-yl) -1,1,3, 3 - tetramethyluronium-tetra- fluorborat analog Beispiel Ib.
Ausbeute: 9,5 g (100 % der Theorie), Öl.
Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9,5:0,5)
c) 4- [N-Benzyl-N- (l-piperidin-4-yl ) -aminocarbonyl] -phenoxy- essigεäurecyclohexyleεter
Hergestellt aus 4- [N-Benzyl-N- ( 1-tert . butyloxycarbonyl-pipe- ridin-4-yl) -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäurecyclohexylester und Trifluoressigsäure analog Beispiel Ic. Ausbeute: 4,9 g (100 % der Theorie), Öl.
Rf-Wert: 0,38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol /konz .
Ammoniak = 9:1:0,1)
Beispiel III
4- [N-Benzyl-N- (piperidin-4-yl) -aminomethylen] -phenoxyessig- säurecyclohexylester
a) 4- [N-Benzyl-N- (1-tert .butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - aminomethylen] -phenol
Eine Lösung von 5,0 g (0,017 Mol) N- (1-tert . Butyloxycarbonyl - piperidin-4-yl) -benzylamin, 2,1 g (0,017 Mol) 4-Hydroxybenzal- dehyd, 4,4 g (0,02 Mol) Natriumtriacetoxyborhydrid und 0 , 9 ml Eiεessig in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran wird über Nacht bei Raumtemperatur unter einer Stickstoff -Atmosphäre stehen gelassen und anschließend unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mittels Chromatographie über eine Kieselel - Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid, das 1 % Methanol enthält, als Elutionsmittel verwendet wird. Ausbeute: 2,4 g (33,7 % der Theorie), Öl. Rf-Wert: 0,75 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) b) 4- [N-Benzyl-N- (1-tert .butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - aminomethylen] -phenoxyesΞicrsäurecyclohexyleεter
Eine Suspension von 2,4 g (6,1 mMol) 4- [N-Benzyl-N- (1-tert . bu- tyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -aminomethylen] -phenol und 0,84 g (6,1 mMol) Kaliumcarbonat (wasserfrei) in 50 ml Dimethylformamid wird während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gibt man 1,3 g (7,2 mMol) Chloreεsigsäure- cyclohexylester zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur weiter. Man engt unter Vakuum zur Trockne ein und reinigt den Rückstand mittels Chromatographie über eine Kieselgel -Säule , wobei Methylenchlorid als Elutionsmittel verwendet wird. Ausbeute: 2,2 g (67,7 % der Theorie) . Schmelzpunkt: 104-106°C
Rf-Wert: 0,27 (Kieselgel; Methylenchlorid) Massenspektrum: M+ = 536
c) 4- [N-Benzyl-N- (piperidin-4-yl) -aminomethylen] -phenoxyeεεig- εäurecyclohexyleεter
Hergestellt aus 4- [N-Benzyl-N- (1-tert .butyloxycarbonyl-pipe- ridin-4-yl) -aminomethylen] -phenoxyessigsäurecyclohexylester und Trifluoreεεigεäure analog Beiεpiel Ic. Ausbeute: 1,8 g (97 % der Theorie), Öl.
Rf-Wert: 0,4 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz . Ammoniak = 9:1:0,1)
Beispiel IV
4- [N- (4-Methoxybenzyl) -N- (piperidin-4-yl) -aminomethylen] -phenoxyessigsäuremethylester
a) 4- [N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -N- (4-methoxy-' benzyl) -aminomethylen] -phenol
Hergestellt aus N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl ) - 4-methoxybenzylamin, 4-Hydroxybenzaldehyd und Natriumtriacet - oxyborhydrid analog Beispiel lila. Ausbeute: 1,3 g (25,7 % der Theorie), Öl. Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum: M+ = 426
b) 4- [N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -N- (4-methoxy- enzyl) -aminomethylen] -phenoxyessigsäuremethylester
Hergestellt aus 4- [N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl ) -
N- (4-methoxybenzyl) -aminomethylen] -phenol, und Bromessigsäure- methylester analog Beispiel Illb.
Ausbeute: 820 mg (46,7 % der Theorie), Öl.
Rf-Wert: 0,42 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9,5:0,5)
Massenspektrum: M+ = 498
c) 4- [N- (4-Methoxybenzyl ) -N- (piperidin-4-yl) -aminomethylen] - phenoxyessigsäuremethyleεter
Hergestellt aus 4- [N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl ) -
N- (4-methoxybenzyl) -aminomethylen] -phenoxyesεigsäuremethyl- ester und Trifluoressigsäure analog Beispiel Ic.
Ausbeute: 0,75 g (100 % der Theorie), Öl.
Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz .
Ammoniak = 9:1:0,1) Massenspektrum: M+ = 398
Beispiel V
4- [N- (4-Methoxybenzyl) -N- (piperidin-4-yl ) -aminocarbonyl] -phen- oxyessigsäurecyclohexylester
a) 4- [N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -N- (4-methoxy- benzyl) -aminocarbonyl] -phenoxycyclohexylester
Hergestellt aus N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl ) - 4-methoxybenzylamin, 4-Hydroxycarbonyl-phenoxyesεigsäure- cyclohexyleεter und 2- (lH-Benzotriazol-1-yl ) -1 , 1, 3 , 3 - tetra- methyluronium-tetrafluorborat analog Beispiel Ib. Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid, daε 1 % Methanol enthält, alε Elutionsmittel verwendet wird. Ausbeute: 2,4 g (28,2 % der Theorie), Schaum.
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9,5:0,5)
Masεenspektrum: M+ = 580
b) 4- [N- (4-Methoxybenzyl) -N- (piperidin-4-yl) -aminocarbonyl] - phenoxyessigsäurecyclohexylester
Hergestellt aus 4- [N- (1-tert . Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl ) - N- (4-methoxybenzyl) -aminocarbonyl] -phenoxycyclohexylester und Trifluoressigsäure analog Beispiel Ic. Ausbeute: 1,7 g (85,6 % der Theorie), Öl. Rf-Wert: 0,32 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz .
Ammoniak = 9:1:0,1)
Beispiel VI
4 -Hydroxycarbonyl -phenoxyessigsäure- (1R,2S,5R) - (-) -menthyl- ester
a) Chloressigsäure- (lR,2S,5R)-(-) -menthylester
Zu einer Lösung von 15,6 g (0,1 Mol) (1R, 2S , 5R) -(-) -Menthol und 45 mg (3,6 mMol) Dimethylaminopyridin in 200 ml absolutem Toluol tropft man unter Rühren innerhalb 20 Minuten 12,4 g (0,12 Mol) Chloracetylchlorid (8,8 ml), wobei die Temperatur von +16 °C auf +23 °C ansteigt. Man läßt 2 Tage lang bei Raumtemperatur stehen und engt unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit Ether versetzt, das ausgeschiedene Di- methylaminopyridin-Hydrochlorid abfiltriert und die Mutterlauge unter Vakuum zur Trockne eingeengt . Ausbeute: 23,3 g (100 % der Theorie), Öl. Rf-Wert: 0,7 (Kieselgel; Cyclohexan/Eεεigeεter = 2:1)
b) 4 -Benzyloxycarbonyl -phenoxyessigsäure- (1R, 2S, 5R) - ( - ) -men- thylester
Zu einer Lösung von 5,0 g (0,022 Mol) 4-Hydroxy-benzoeεäure- benzylester in 50 ml absolutem Dimethylformamid gibt man bei Raumtemperatur und unter Rühren 3,6 g (0,026 Mol) getrocknetes Kaliumcarbonat und rührt weitere 30 Minuten. Anschließend gibt man 5,2 g (0,022 Mol) Chloressigsäure- (1R, 2S , 5R) - ( - ) -menthyl- ester zu und läßt über Nacht rühren. Man engt hiernach unter
Vakuum zur Trockne ein, verteilt den Rückstand zwischen Eεsig- ester und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknet die vereinigten organischen Extrakte und engt unter Vakuum zur
Trockne ein.
Auεbeute: 9,3 g (100 % der Theorie), Öl.
Rf-Wert: 0,72 (Kieselgel; Esεigester/Cyclohexan = 1:2)
c) 4 -Hydroxycarbonyl -phenoxyessigsäure- (1R, 2S , 5R) - ( - ) -men- thylester
9,3 g (0,02 Mol) 4-Benzyloxycarbonyl-phenoxyesεigεäure- (1R, 2S, 5R) - (-) -menthylester wurden in 100 ml Methanol über 1 g Palladium auf Kohle (10 ig) bei Raumtemperatur und unter einem Wasserstoffdruck von 50 pεi erschöpfend hydriert. Man filtriert den Katalysator ab und engt das Filtrat unter Vakuum zur Trockne ein.
Ausbeute: 7,3 g (100 % der Theorie). Schmelzpunkt: 64-84°C (Sintern) Masεenspektrum: M+ = 334
Beispiel VII
4- [N- (4-Methoxybenzyl) -N- (piperidin-4-yl ) -aminocarbonyl] - phenoxyesεigεäure- (1R, 2S , 5R) - ( - ) -menthyleεter
a) 4- [N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -N- (4-meth- oxybenzyl) -aminocarbonyl] -phenoxyessigsäure- (lR,2S,5R)-(-)- menthyleεter
Hergestellt aus N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - 4-methoxybenzylamin, 4 -Hydroxycarbonyl -phenylessigsäure- (1R, 2S, 5R) -(-) -menthylester und 2 - ( lH-Benzotriazol-1-yl ) - 1, 1, 3 , 3-tetramethyluronium-tetrafluorborat analog Beispiel Ib. Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieselgel -Säule, wobei Methylenchlorid, das 1 % Methanol enthält, als Elutions- mittel verwendet wird.
Ausbeute: 3,9 g (78,8 % der Theorie).
Schmelzpunkt: 56-60°C
Rf-Wert: 0,6 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9,5:0,5)
Massenspektrum: M+ = 636
b) 4- [N- (4-Methoxybenzyl) -N- (piperidin-4-yl) -aminocarbonyl] - phenoxyeεεigsäure- (1R, 2S , 5R) - ( - ) -menthylester
Hergestellt aus 4- [N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl ) - N- (4-methoxybenzyl) -aminocarbonyl] -phenoxyessigsäure- (1R, 2S, 5R) -(-) -menthylester und Trifluoresεigsäure analog Beispiel Ic.
Ausbeute: 3,3 g (100 % der Theorie), Öl. Rf-Wert: 0,28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Beispiel VIII
4- [N-Isobutyl) -N- (piperidin-4-yl ) -aminocarbonyl] -phenoxyeεεig- säurecyclohexylester
a) N- (1-tert .ButyloxycarbonyI-piperidin-4-yl ) -isobutylamin Hergestellt aus 1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-on und Isobutylamin analog Beispiel Ia.
Ausbeute: 5,7 g (88,6 % der Theorie), Öl.
Rf-Wert: 0,48 (Kieselgel,- Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
b) 4- [N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -N-isobutyl- aminocarbonyll -phenoxyeεsigsäurecyclohexylester
Hergestellt aus N- (1-tert . Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl ) - iεobutylamin, 4 -Hydroxycarbonyl -phenoxyessigsäurecyclohexyl - eεter und 2- (IH-Benzotriazol-l-yl) -1, 1, 3 , 3 - tetramethyluronium- tetrafluorborat analog Beiεpiel Ib. Reinigung mittelε Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid, das 1,5 % Methanol enthält, als Elutionεmittel verwendet wird. Auεbeute: 5,1 g (97,7 % der Theorie), Öl. Rf-Wert: 0,68 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
c) 4- [N-Isobutyl-N- (piperidin-4-yl) -aminocarbonyl] -phenoxy- essigsäurecyclohexyleεter
Hergestellt aus 4- [N- (1-tert . Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - N-iεobutyl-aminocarbonyl] -phenoxyessigsäurecyclohexylester und Trifluoressigεäure analog Beispiel Ic. Ausbeute: 3,8 g (92,7 % der Theorie), Öl. Rf-Wert: 0,20 (Kieεelgel; Methylenchlorid/Methanol /konz .
Ammoniak = 9:1:0,1)
Beispiel IX
N-Benzyl-N- (piperidin-4-yl) -N' - ( tranε-4-methoxycarbonylcyclo- hexyl) -harnεtoff
a) N-Benzyl-N- (1-tert .butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -
N1 - ( trans-4-methoxycarbonylcyclohexyl) -harnstoff
Zu einer Lösung von 2,3 g (0,0119 Mol) trans-4-Aminocyclo- hexancarbonεäuremethyleεter-hydrochlorid in 100 ml trockenem Dimethylformamid gibt man bei Raumtemperatur unter Rühren 4,2 ml (0,0297 Mol) Triethylamin und 1,94 g (0,0119 Mol) 1, 1 ' -Carbonyl-di- (1.2.4-triazol) und rührt eine weitere Stunde. Anschließend gibt man 3,44 g (0,0119 Mol) N- (1-tert. Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -benzylamin zu und läßt über Nacht bei Raumtemperatur weiter rühren. Man engt unter Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Rückstand zwischen Essigeεter und einer 0,5 molaren Kaliumhydrogensulfat -Lösung, extrahiert die organische Phase mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung, trocknet die organische Phaεe und engt unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückεtand wird mittelε Chromatographie über eine Kieεelgel-Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid mit 2 % und 3 % Methanol als Elutionsmittel verwendet wird. Der Rückstand wird aus Ether/Petrolether kristallisiert. Ausbeute: 2,56 g (45,4 % der Theorie). Rf-Wert: 0,5 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) b) N-Benzyl-N- (piperidin-4-yl) -N' - ( trans-4-methoxycarbonyl cyclohexyl) -harnstoff -trifluoracetat
Hergestellt aus N-Benzyl-N- (1-tert .butyloxycarbonyl-piperidin-
4-yl) -N' - (tranε -4 -methoxycarbonylcyclohexyl) -harnstoff und
Trifluoresεigεäure analog Beiεpiel Ic.
Ausbeute: 2,45 g (93 % der Theorie).
Schmelzpunkt: 175-178°C
Rf-Wert: 0,27 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Beispiel X
N-Benzyl-N- (piperidin-4-yl) -N' - (l-methoxycarbonylmethylen- piperidin-4-yl) -harnstoff
a) N-Benzyl-N- (1-tert .butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl ) -
N1 - (l-methoxycarbonylmethylen-piperidin-4-yl ) -harnstoff Hergestellt aus l-Methoxycarbonylmethylen-4-amino-piperidin- hydrochlorid, N- (1-tert . Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - benzylamin und 1 , 1 ' -Carbonyl-di- (1 , 2 , 4-triazol ) analog Beispiel IXa.
Ausbeute: 2,2 g (62,5 % der Theorie). Schmelzpunkt: 117-121°C Rf-Wert: 0,57 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
b) N-Benzyl-N- (piperidin-4-yl ) -N1 - ( 1-methoxycarbonylme- thylen-piperidin-4-yl) -harnstoff
Hergestellt aus N-Benzyl-N- (1-tert .butyloxycarbonyl-piperidin- 4-yl) -N' - (l-methoxycarbonylmethylen-piperidin-4-yl) -harnstoff und Trifluoressigsäure analog Beispiel Ic.
Ausbeute: 1,88 g (100 % der Theorie), amorpher Festkörper. Rf-Wert: 0,11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Beispiel XI
4- [N-Methyl-N- (piperidin-4-yl) -aminocarbonyl] -phenoxyessig- säurecyclohexylester
a) 4- [N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -N-methyl- aminocarbonyll -phenoxyesεigsäurecyclohexylester
Hergestellt auε N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - methylamin, 4 -Hydroxycarbonyl -phenoxyeεεigsäurecyclohexylester und 2- (IH-Benzotriazol-l-yl) -1,1,3, 3 -tetramethyluronium- tetrafluorborat analog Beispiel Ib. Ausbeute: 4,4 g (92,7 % der Theorie), Öl. Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
b) 4- [N-Methyl-N- (piperidin-4-yl ) -aminocarbonyl] -phenoxyessig- säurecyclohexylester
Hergestellt aus 4- [N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - N-methyl-aminocarbonyl] -phenoxyesεigsäurecyclohexylester und Trifluoressigsäure analog Beispiel Ic. Ausbeute: 3,5 g (quantitativ), Öl.
Rf-Wert: 0,35 (Kieεelgel; Methylenchlorid/Methanol/konz .
Ammoniak = 9:1:0,1)
Beispiel XII
4- [N-Phenyl-N- (piperidin-4-yl) -aminocarbonyl] -phenoxyessigsäurecyclohexylester
a) N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -anilin
Hergestellt aus 1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-on und
Anilin analog Beispiel Ia. Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid als Elutions- mittel verwendet wird.
Ausbeute: 2,6 g (62,4 % der Theorie), Öl.
Rf-Wert: 0,75 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9,5:0,5) b) 4- [N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl ) -N-phenyl- aminocarbonyl] -phenoxyesεigεäurecvclohexyleεter
Man erhitzt eine Suspension von 2,6 g (9,5 mMol), 4 -Hydroxycarbonyl -phenoxyesεigsäurecyclohexylester in 10 ml Thionylchlorid auf 50°C, wobei eine klare Lösung entsteht. Anschließend rührt man noch während einer Stunde bei Raumtemperatur, engt danach unter Vakuum zur Trockne ein und löst den Rückstand in 50 ml Methylenchlorid. In diese Lösung gibt man unter Rühren 2,6 g (9,5 mMol) N- (1-tert . Butyloxycarbonyl- piperidin-4-yl) -anilin und 1,2 g (9,5 mMol) N-Ethyl-diisopropylamin und rührt über Nacht weiter. Danach wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand mittels Chromatographie über eine Kiesegel-Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid als Elutionεmittel verwendet wird. Ausbeute: 3,7 g (73,5 % der Theorie), Öl.
Rf-Wert: 0,61 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Maεsenspektrum: M+ = 536
c) 4- [N-Phenyl-N- (piperidin-4-yl) -aminocarbonyl] -phenoxyesεig- εäurecyclohexyles er
Hergestellt aus 4- [N- ( 1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -
N-phenyl-aminocarbonyl] -phenoxyesεigsäurecyciohexylester und
Trifluoressigsäure analog Beispiel Ic.
Ausbeute: 3,0 g (quantitativ), Schaum.
Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Beispiel XIII
4- [N-Cyclohexyl-N- (piperidin-4-yl ) -aminocarbonyl] -phenoxy- essigsäurecyclohexyleεter
a) N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -anilin-4 -yl ) - cyclohexylamin
Hergestellt aus 1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-on und Cyclohexylamin analog Beispiel Ia. Reinigung mittels Chromato- graphie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid, das 1 % Methanol enthält, als Elutionsmittel verwendet wird. Auεbeute: 4,2 g (98,7 % der Theorie), Öl. Rf-Wert: 0,59 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz .
Ammoniak = 9:1:0,1)
b) 4- [N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -N- cyclohexyl - aminocarbonyl] -phenoxyesεigsäurecyclohexylester
Hergestellt aus N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - cyclohexylamin, 4 -Hydroxycarbonyl -phenoxyeεεigεäurecyclohexyl - ester und Thionylchlorid analog Beispiel Xllb. Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid, das 1 % Methanol enthält, alε Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 2,5 g (76,5 % der Theorie), Öl. Rf-Wert: 0,38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9,5:0,5)
c) 4- [N-Cyclohexyl-N- (piperidin-4-yl ) -aminocarbonyl] -phenoxy- eε igsäurecyclohexylester
Hergestellt aus 4- [N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl ) -
N-cyclohexyl -aminocarbonyl] -phenoxyesεigsäurecyclohexyleεter und Trifluoreεεigεäure analog Beispiel Ic.
Ausbeute: 2,0 g (quantitativ), Öl.
Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Beispiel XIV
4- [N- (4-Fluorbenzyl) -N- (piperidin-4-yl) -aminocarbonyl] -phen- oxyessigsäurecyclohexylester
a) N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - (4-fluor- benzylamin __^__
Hergestellt aus 1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin- 4- on und 4-Fluorbenzylamin analog Beispiel Ia. Ausbeute: 4,4 g (94,8 % der Theorie) , Öl. Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz .
Ammoniak = 9:1:0,1)
b) 4- [N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -N- (4-fluor- benzyl) -aminocarbonyl] -phenoxyessigsäurecyclohexylester
Hergestellt aus N- (1-tert . Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl ) - 4 - fluorbenzylamin, 4 -Hydroxycarbonyl -phenoxyessigsäurecyclo- hexylester und Thionylchlorid analog Beispiel XIIb. Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid, das 1 % Methanol enthält, als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 5,1 g (98,8 % der Theorie), Öl.
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9,5:0,5) Masεenspektrum: M+ = 568
c) 4- [N- (4-Fluorbenzyl) -N- (piperidin-4-yl) -aminocarbonyl] - phenoxyesεigsäurecyclohexylester
Hergestellt aus 4- [N- ( 1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -
N- (4-fluorbenzyl) -aminocarbonyl] -phenoxyessigεäurecyclohexyl- ester und Trifluoreεεigεäure analog Beiεpiel Ic.
Ausbeute: 4,2 g (quantitativ), Öl.
Rf-Wert: 0,27 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9,5:0,5)
Beispiel XV
4- [N-Cyclohexylmethyl-N- (piperidin-4-yl) -aminocarbonyl] - phenoxyessigεäurecyclohexylester
a) N- (1-tert . Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl ) -aminomethylen- cyclohexan
Hergestellt aus 1-tert . Butyloxycarbonyl-piperidin-4-on und
Aminomethylencyclohexan analog Beispiel Ia.
Auεbeute: 5,9 g (quantitativ), Öl.
Rf-Wert: 0,38 (Kieεelgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
b) 4- [N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -N-methylen- cyclohexyl-aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäurecyclohexyleεter Hergestellt aus N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl ) - aminomethylencyclohexan, 4 -Hydroxycarbonyl-phenoxyeεsigsäure- cyclohexylester und Thionylchlorid analog Beispiel Xllb. Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid, das 1,5 % Methanol enthält, als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 3,5 g (62,9 % der Theorie), Öl. Rf-Wert: 0,78 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum: M+ = 556
c) 4- [N-Cyclohexylmethyl-N- (piperidin-4-yl) -aminocarbonyl] - phenoxyessigsäurecyclohexylester
Hergestellt aus 4- [N- (1-tert . Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl ) - N-cyclohexylmethyl-aminocarbonyl] -phenoxyeεεigsäurecyclo- hexylester und Trifluoressigsäure analog Beispiel Ic. Ausbeute: 2,9 g (quantitativ), Öl. Rf-Wert: 0,29 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Beispiel XVI
4- [N- (3-Pyridylmethyl) -N- (piperidin-4-yl ) -aminocarbonyl] - phenoxyesεigsäurecyclohexylester
a) N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - 3 -aminomethylen- pyridin
Hergestellt aus 1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-on und
3-Aminomethylenpyridin analog Beispiel Ia.
Ausbeute: 5,8 g (quantitativ), Öl.
Rf-Wert: 0,44 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Massenspektrum: M+ = 291
b) 4- [N- (1-tert . Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl ) -N- (3-methy- len-pyridyl) -aminocarbonyl] -phenoxyessigsäurecyclohexyl- ester
Hergestellt aus N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -3 - aminomethylenpyridin, 4-Hydroxycarbonyl -phenoxyeεεigεäure- cyclohexylester und Thionylchlorid analog Beiεpiel Xllb. Reinigung mittelε Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid, das 2 % Methanol enthält, als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 4,1 g (74,5 % der Theorie), Öl.
Rf-Wert: 0,46 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum: M+ = 551
c) 4- [N- (3-Pyridylmethyl) -N- (piperidin-4-yl ) -aminocarbonyl] - phenoxyesεigεäurecyclohexylester
Hergestellt aus 4- [N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) N- (3-pyridylmethyl) -aminocarbonyl] -phenoxyesεigsäurecyclo- hexylester und Trifluoressigsäure analog Beispiel Ic. Auεbeute: 3,4 g (quantitativ), Öl. Rf-Wert: 0,19 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Beispiel XVII
4- [N- (4-Pyridylmethyl) -N- (piperidin-4-yl) -aminocarbonyl] - phenoxyeε igsäurecyclohexylester
a)- -N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl ) -aminomethylen- pyridin
Hergestellt aus 1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-on und 4-Aminomethylenpyridin analog Beispiel Ia. Ausbeute: 4,8 g (65,6 % der Theorie). Schmelzpunkt: 75-77°C
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz .
Ammoniak = 9:1:0,1)
b) 4- [N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -N- (4-methy- len-pyridyl) -aminocarbonyl] -phenoxyesεigsäurecyclohexyl- eεter
Hergeεtellt aus N- ( 1 - tert . Butyl oxycarbonyl -piperidin-4 -yl ) - 4 - aminomethylenpyridin , 4 - Hydroxycarbonyl -phenoxyess igsäure - cyclohexylester und Thionylchlorid analog Beispiel Xllb . Rei - nigung mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid, das 1 % Methanol enthält, als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 2,9 g (52,1 % der Theorie), Schaum. Rf-Wert: 0,51 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
c) 4- [N- (4-Pyridylmethyl) -N- (piperidin-4-yl ) -aminocarbonyl] - phenoxyeεsigsäurecyclohexyleεter
Hergeεtellt auε 4- [N- ( 1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl ) - N- (4-pyridylmethyl) -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigsäurecyclo- hexylester und Trifluoressigεäure analog Beiεpiel Ic. Auεbeute: 2,4 g (quantitativ), Öl.
Rf-Wert: 0,3 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz . Ammoniak = 9:1:0,1)
Beispiel XVIII
4- [N-Ethoxycarbonylmethyl-N- (piperidin-4-yl) -aminocarbonyl] - phenoxyessigsäurecyclohexylester
a) N- (1-tert . Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl ) -glycinethyleεter Hergeεtellt auε 1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-on und Glycinethylester-hydrochlorid analog Beispiel Ia.
Auεbeute: 5,7 g (quantitativ), Öl.
Rf-Wert: 0,44 (Kieεelgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
b) 4- [N- (1-tert . Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl ) -N-ethoxy- carbonylmethyl) -aminocarbonyl] -phenoxyessigsäurecyclohexyl - ester
Hergestellt aus N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl ) - glycinethyleεter, 4 -Hydroxycarbonyl -phenoxyeεεigεäurecyclo- hexylester und Thionylchlorid analog Beispiel Xllb. Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieεelgel-Säule, wobei Methylenchlorid, daε 2 % Methanol enthält, alε Elutionεmittel verwendet wird.
Ausbeute: 3,6 g (66,7 % der Theorie), Öl. Rf-Wert: 0,67 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum: M+ = 546
c) 4- [N-Ethoxycarbonylmethyl-N- (piperidin-4-yl) -amino- carbonyl] -phenoxyessigsäurecyclohexylester
Hergestellt aus 4- [N-l-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - N-ethoxycarbonylmethyl -aminocarbonyl] -phenoxyessigsäurecyclo- hexyleεter und Trifluoreεsigεäure analog Beispiel Ic. Auεbeute: 2,9 g (quantitativ), Öl. Rf-Wert: 0,28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Beispiel XIX
4- [N-Benzyl-N- (piperidin-4-yl) -aminocarbonyl] -N-phenyl- glycinmethyleεter
a) 4- [N-Benzyl-N- (l-benzyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -amino- carbonyll -N-tert .butyloxycarbonylanilin
Hergestellt aus l-Benzyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -benzylamin, 4-tert .Butyloxycarbonylamino-benzoeεäure und 2- (IH-Benzotriazol-l-yl) -1,1,3, 3-tetramethyluronium-tetrafluorborat analog Beispiel Ib. Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid, das 2 % Methanol enthält, als Elutionsmittel verwendet wird. Ausbeute: 8,4 g (63,3 % der Theorie), Rf-Wert: 0,4 (Kieselgel; Eεεigester/Cyclohexan = 1:1)
b) 4- [N-Benzyl-N- (l-benzyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -amino- carbonyl] -anilin
Hergeεtellt aus 4- [N-Benzyl-N- (1-benzyloxycarbonyl-piperidin-
4-yl) -aminocarbonyl] -N-tert .butyloxycarbonylanilin und Tri- fluoressigsäure analog Beiεpiel Ic.
Ausbeute: 5,26 g (77,5 % der Theorie).
Rf-Wert: 0,11 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 1:1) c) 4- [N-Benzyl-N- (l-benzyloxycarbonyl-piperidin-4-yl ) -amino- carbonyl] -N-phenyl-glycinmethylester
Eine Lösung aus 5,2 g (0,0117 Mol) 4- [N-Benzyl-N- ( 1-benzyloxy- carbonyl-piperidin-4-yl) -aminocarbonyl] -anilin, 1,22 ml (0,00129 Mol) Bromessigsäuremethylester und 1,9 ml (0,0129 Mol) N-Ethyldiisopropylamin in 200 ml trockenem Dimethylformamid wird 12 Tage bei Raumtemperatur stehen gelasεen. Hiernach wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand zwischen Essigester und gesättigter Natriumhydrogen- carbonat-Löεung verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt . Der verbleibende Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Essigester/Cyclohexan = 1:1 als Elutionεmittel verwendet wird.
Ausbeute: 5,2 g (86,2 % der Theorie), Schaum. Rf-Wert: 0,21 (Kieselgel; Eεεigester/Cyclohexan = 1:1)
d) 4- [N-Benzyl-N- (piperidin-4-yl) -aminocarbonyl] - N-phenyl-glycinmethylester
4,1 g (0,005 Mol) 4- [N-Benzyl-N- ( 1-benzyloxycarbonyl -pipe- ridin-4-yl) -aminocarbonyl] -N-phenyl-glycinmethylester werden in 160 ml Methanol bei Raumtemperatur und unter einem Wasserstoffdruck von 50 psi über 0,8 g Palladium auf Kohle (10%ig) erschöpfend hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und die Mutterlauge unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 3 g (98,5 % der Theorie) Schaum. Rf-Wert: 0,14 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Herεtellung der Endprodukte:
Beiεpiel 1
4- [N- [1- (1-tert .Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -N- (4-methoxybenzyl) -aminocarbonyl] -phenoxyessigsäuremethylester
Zu einer Lösung von 1,4 g (3,5 mMol) 4- [N- [4-Methoxybenzyl ) - N- (piperidin-4-yl) -aminocarbonyl] -phenoxyessigsäuremethylester, 0,7 g (3,5 mMol) 1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-on und 0,25 ml Eis.esεig in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren und Stickstoff 0,9 g (4,3 mMol) Natriumtri- acetoxyborhydrid und rührt weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur. Man engt nach dieser Zeit unter Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Rückstand zwischen Essigeεter und gesättigter Natriumhydrogencarbonat -Lösung . Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird über eine Kieselgel- Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid, das 2 % und anschließend 3 % Methanol enthält, als Elutionsmittel verwendet wird. Ausbeute: 0,4 g (19 % der Theorie) . Schmelzpunkt: 57-60°C
Rf-Wert: 0,42 (Kieεelgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum: M+ = 595
Analog Beiεpiel 1 können folgende Verbindungen hergestellt werden :
(1) 4- [N-Benzyl-N- [1- (1-tert .butyloxycarbonyl-4-piperidinyl) - piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyesεigsäurecyclohexyl- eεter
Hergestellt aus 4- [N-Benzyl-N- (piperidin-4-yl) ] -aminocarbonyl] -phenoxyesεigsäurecyclohexylester und 1-tert . Butyloxycar- bonyl-piperidin-4-on. Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid, das 1 % Methanol enthält, als Elutionsmittel verwendet wird. Auεbeute: 4,6 g (66,7 % der Theorie), Öl.
Rf-Wert: 0,53 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Massenspektrum: M+ = 633
(2) 4- [N-Benzyl-N- [1- (1-tert .butyloxycarbonyl-4-piperidinyl) - piperidin-4-yl] -aminomethylen] -phenoxyessigsäurecyclohexyl- eεter
Hergestellt aus 4- [N-Benzyl-N- (piperidin-4-yl] -aminomethylen] - phenoxyessigsäurecyclohexyleεter und 1-tert .Butyloxycarbonyl- piperidin-4-on. Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid, das 1 % Methanol enthält, als Elutionεmittel verwendet wird. Ausbeute: 1,7 g (63 % der Theorie), Öl.
Rf-Wert: 0,52 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum: M+ = 619
(3) 4- [N- [1- (1-tert .Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -N- (4-methoxybenzyl) -aminomethylen] -phenoxyeεεigεäureme- thylester
Hergestellt auε 4- [N- (4-Methoxybenzyl ) -N- (piperidin-4-yl] - aminomethylen] -phenoxyessigεäuremethylester und 1-tert . Butyl - oxycarbonyl-piperidin-4-on. Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid, das 1,5 % Methanol enthält, als Elutionsmittel verwendet wird. Ausbeute: 500 mg (45,7 % der Theorie), Öl. Rf-Wert: 0,42 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum: M+ = 581
(4) 4- [N- [1- (l-tert .Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperidm- 4-yl] -N- (4-methoxybenzyl) -aminocarbonyl] -phenoxyessigεäure- cyclohexyleεter
Hergeεtellt auε 4- [N- (4-Methoxybenzyl) -N- (piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -phenoxyeεεigsäurecyclohexylester und 1-tert. Butyloxycarbonyl -piperidin-4-on . Reinigung mittelε Chromatogra¬ phie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid, das 2 bzw. 5 % Methanol enthält, als Elutionsmittel verwendet wird. Ausbeute: 450 mg (19,2 % der Theorie) .
Schmelzpunkt: 64 - 69 °C
Rf-Wert: 0,63 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Maεεenspektrum: (M+H) + = 664
(5) 4- [N- [1- (1-tert . Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -N- (4-methoxybenzyl) -aminocarbonyl] -phenoxyesεigεäure- (1R, 2Ξ, 5R) - (-) -menthyleεter
Hergestellt aus 4- [N- (4-Methoxybenzyl) -N- (piperidin-4-yl ) - aminocarbonyl] -phenoxyesεigεäure- (1R,2S,5R) - (-) -menthyleεter und 1-tert . Butyloxycarbonyl-piperidin-4-on. Reinigung mittelε Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid/Methanol /konz . Ammoniak = 99:1:0,1 als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 1,3 g (29,4 % der Theorie), Öl. Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz .
Ammoniak = 9:1:0,1) Massenspektrum: M+ = 599
(6) 4- [N- [1- (1-tert . Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -N-isobutyl -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigsäurecyclohexyl- ester
Hergestellt aus 4- [N-Isobutyl-N- (piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyesεigsäurecyclohexyleεter und 1-tert . Butyloxy- carbonyl-piperidin-4-on. Reinigung mittelε Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid, das 1 % Methanol enthält, als Elutionsmittel verwendet wird. Ausbeute: 3,2 g (58,5 % der Theorie), Öl.
Rf-Wert: 0,48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum: M+ = 599
(7) 4- [N- [1- (1-tert . Butyloxycarbonyl-4 -piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -N- (4-methoxybenzyl) -aminomethylen] -phenoxyessigsäure- cyclohexylester
Hergestellt aus 4- [N- (4-Methoxybenzyl) -N- (piperidin-4-yl] - aminomethylen] -phenoxyessigsäurecyclohexyleεter und 1-tert. Bu¬ tyloxycarbonyl -piperidin-4-on. Reinigung mittelε Chromatogra- phie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid, das 1 % Methanol enthält, als Elutionsmittel verwendet wird. Ausbeute: 850 mg (40,7 % der Theorie), Öl. Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Masεenεpektrum: M+ = 649
(8) N-Benzyl-N- [1- (1-tert . Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) - piperidin-4-yl] -N' - ( tranε-4-methoxycarbonylcyclohexyl) - harnεtoff
Hergestellt auε N-Benzyl-N- (piperidin-4-yl] -N' - (trans- 4-methoxycarbonylcyclohexyl) -harnstoff -trifluoracetat und 1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-on. Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid, das 2,5 % Methanol enthält, alε Elutionεmittel verwendet wird .
Ausbeute: 1,68 g (61,6 % der Theorie), Schaum. Rf-Wert: 0,5 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz . Ammoniak = 9:1:0,1)
(9) N-Benzyl-N- [1- (1-tert . Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) - piperidin-4-yl] -N' - (l-methoxycarbonylmethylen-piperidin-4-yl ) - harnstoff
Hergestellt auε N-Benzyl-N- (piperidin-4-yl] - N' - (l-methoxycarbonylmethylen-piperidin-4-yl) -harnstoff und 1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-on . Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid, das 2,5 % Methanol enthält, als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 1,64 g (59,7 % der Theorie), Öl. Rf-Wert: 0,41 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum: M+ = 571
(10) 4- [N- [1- (l-Benzyl-4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] - N-methyl-aminocarbonyl] -phenoxyessigsäurecyclohexyleεter Hergeεtellt auε 4- [N-Methyl-N- (piperidin-4-yl) -aminocarbonyl] - phenoxyesεigεäurecyclohexylester und l-Benzyl-piperidin-4-on . Reinigung mittelε Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid/Methanol/konz . Ammoniak = 98:2:0,2 als
Elutionsmittel verwendet wird. Nach Eindampfen unter Vakuum wird der ölige Rückstand aus Ether kristallisiert.
Auεbeute: 1,9 g (37,1 % der Theorie).
Schmelzpunkt: 112-115°C
Rf-Wert: 0,43 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.
Ammoniak = 9:1:0,1) Masεenεpektrum: M+ = 547
(11) 4- [N- [1- (1-tert .Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) - piperidin-4-yl] -N-phenyl-aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäure- cyclohexyleεter
Hergestellt aus 4- [N-Phenyl-N- (piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] - phenoxyeεεigsäurecyclohexyleεter und 1-tert . Butyloxycarbonyl - piperidin-4-on. Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid, das 2,5 % Methanol enthält, als Elutionsmittel verwendet wird. Ausbeute: 2,55 g (58,5 % der Theorie),
Rf-Wert: 0,53 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Maεεenεpektrum: M+ = 619
(12) 4- [N- [1- (1-tert . Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) - piperidin-4-yl] -N-cyclohexyl -aminocarbonyl] -phenoxyessig- säurecyclohexylester
Hergestellt aus 4- [N-Cyclohexyl -N- (piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyesεigsäurecyclohexyleεter und 1-tert. Bu- tyloxycarbonyl-piperidin-4-on. Reinigung mittelε Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak =99:1:0,1, alε Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 1,8 g (62,3 % der Theorie), Schmelzpunkt: 53-56°C Rf-Wert: 0,47 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.
Ammoniak = 9:1:0,1) Massenspektrum: M+ = 625 (13) 4- [N- [1- (1-tert . Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl ) -piperi- din-4-yl] -N- (4-fluorbenzyl) -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäure- cyclohexylester
Hergestellt aus 4- [N- [1- (4-Fluorbenzyl) -N- (piperidin-4-yl ) - aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäurecyclohexylester und 1-tert. Bu- tyloxycarbonyl-piperidin-4-on. Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieεelgel-Säule, wobei Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9:1:0,1 als Elutionεmittel verwendet wird.
Ausbeute: 3,5 g (59,4 % der Theorie), Schmelzpunkt: 50-53°C Rf-Wert: 0,57 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.
Ammoniak = 9:1:0,1) Maεεenεpektrum: M+ = 651
(14) 4- [N- [1- (1-tert . Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl ) -pipe- ridin-4-yl] -N-cyclohexylmethyl-aminocarbonyl] -phenoxyesεig- säurecyclohexylester
Hergestellt aus 4- [N-Cyclohexylmethyl-N- (piperidin-4-yl) - aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäurecyclohexyleεter und 1-tert. Butyloxycarbonyl -piperidin-4-on . Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid, das 2 % Methanol enthält, als Elutionεmittel verwendet wird. Ausbeute: 1,9 g (46,8 % der Theorie), Schaum. Rf-Wert: 0,62 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum: M+ = 639
(15) 4- [N- [1- (1-tert .Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) - piperidin-4-yl] -N- (3-pyridylmethyl) -aminocarbonyl] - phenoxyesεigεäurecyclohexylester
Hergestellt aus 4- [N- (3 -Pyridylmethyl) -N- (piperidin-4-yl ) - aminocarbonyl] -phenoxyesεigεäurecyclohexylester und 1-tert. Butyloxycarbonyl -piperidin-4-on. Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid, das 2 % Methanol enthält, alε Elutionsmittel verwendet wird. Ausbeute: 2,6 g (54,4 % der Theorie), Schaum. Rf-Wert: 0,47 (Kieεelgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum: M+ = 634
(16) 4- [N- [1- (1-tert .Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperi- din-4-yl] -N- (4-pyridylmethyl) -aminocarbonyl] -phenoxyessig- säurecyclohexylester
Hergestellt aus 4- [N- (4-Pyridylmethyl) -N- (piperidin-4-yl) - aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäurecyclohexylester und l-tert. Butyloxycarbonyl -piperidin-4 -on. Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 98:2:0,2 als Elutionεmittel verwendet wird .
Ausbeute: 1,7 g (50,4 % der Theorie), Öl. Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.
Ammoniak = 9:1:0,1) Massenεpektrum: M+ = 634
(17) 4- [N- [1- (1-tert . Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) - piperidin-4-yl] -N-ethoxycarbonylmethyl -aminocarbonyl] - phenoxyeεεigεäurecyclohexyleεter
Hergeεtellt aus 4- [N-Ethoxycarbonylmethyl-N- (piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäurecyclohexyleεter und 1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-on. Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieεelgel -Säule, wobei Methylenchlorid, das 2 % Methanol enthält, alε Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 3,1 g (75,8 % der Theorie), Öl. Rf-Wert: 0,49 (Kieselgel; Methylenchlorid = 9:1) Massenspektrum: M+ = 629
(18) 4- [N-Benzyl-N- [1- (1-tert .butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) - piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -N-phenyl-glycinmethylester Hergestellt aus 4- [N-Benzyl-N- (piperidin-4-yl) -aminocarbonyl] - N-phenyl-glycinmethylester und 1-tert . Butyloxycarbonyl-piperi - din-4-on. Reinigung mittelε Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid, das 2,5 % Methanol enthält, als Elutionsmittel verwendet wird. Ausbeute: 460 mg (44,4 % der Theorie), Schaum.
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Massenspektrum: M+ = 564
(19) 4- [ [N-Benzyl-N- [1- (1-tert . butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -N-phenyl] -N-formylgly- cinmethylester
Hergestellt aus 4- [ [N-Benzyl-N- (piperidin-4-yl) -aminocarbonyl] -N-phenyl] -N-formylglycinmethyleεter und 1-tert . Butyloxycarbonyl -piperidin-4-on.
(20) 4- [ [N-Benzyl-N- [1- (1-tert . butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -N-phenyl] -N-acetylgly- cinmethyleεter
Hergeεtellt auε 4- [ [N-Benzyl-N- (piperidin-4-yl) -aminocarbonyl] -N-phenyl] -N-acetylglycinmethyleεter und 1-tert . Butyloxycarbonyl -piperidin-4-on .
(21) 1- [ [N-Benzyl-N- [1- (1-tert .butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -piperidin-4-yl] -3-pro- pionεäureethyleεter
Hergeεtellt auε 1- [ [N-Benzyl-N- (piperidin-4-yl) -aminocarbonyl] -piperidin-4-yl] -3-propionεäureethylester und 1-tert. Bu- tyloxycarbonyl-piperidin-4-on .
(22) 4- [N-Benzyl-N- [1- (1-ter . butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl ) - piperidin-4 -yl] -aminocarbonyl] -phenyl- 3 -propionεäureethyleεter Hergestellt aus 4- [N-Benzyl-N- (piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] - phenyl-3 -propionsäureethylester und 1-tert .Butyloxycarbonyl- piperidin-4-on.
(23) 4- [N- [1- (1-tert . Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -pipe- ridin-4-yl] -N- (4-ethoxycarbonylmethylenoxy-benzyl ) -aminocarbonyl] -phenoxyessigεäurebenzyleεter
Hergestellt aus 4- [N- (4-Ethoxycarbonylmethylenoxy-benzyl ) -
N- (piperidin-4-yl) -aminocarbonyl] -phenoxyeεsigεäurebenzyleεter und 1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-on. Beispiel 2
4- [N- (4-Methoxybenzyl) -N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -phenoxyesεigsäuremethyleεter-dihydrochlorid
Man läßt eine Löεung von 0,4 g (0,67 mMol) 4- [N- [1- ( 1-tert . Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -N- (4 -methoxy- benzyl) -aminocarbonyl] -phenoxyeεsigεäuremethylester und 10 ml etherischer Salzsäure in Methanol während 2 Stunden bei Raumtemperatur εtehen und engt anεchließend unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückεtand wird mit Ether verrieben, abgeεaugt und getrocknet .
Ausbeute: 350 mg (91,7 % der Theorie), amorpher Festkörper. Rf-Wert: 0,06 (Kieεelgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Maεεenspektrum: M+ = 495
Analog Beiεpiel 2 können folgende Verbindungen hergestellt werden:
(1) 4- [N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäurecyclohexylester-bistrifluoracetat Hergestellt aus 4- [N-Benzyl-N- [1- (1-tert . butyloxycarbonyl -
4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεig- säurecyclohexylester und Trifluoresεigεäure .
Ausbeute: 2,4 g (43,4 % der Theorie) .
Schmelzpunkt: 220-222°C
Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.
Ammoniak = 4:1:0,2) Massenspektrum: M+ = 533
(2) 4- [N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -amino¬ methylen] -phenoxyesεigεäurecyclohexylester-triε rifluoracetat Hergestellt aus 4- [N-Benzyl-N- [1- (1-tert .butyloxycarbonyl) -
(4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminomethylen] -phenoxyesεig- säurecyclohexylester und Trifluoreεεigsäure . Ausbeute: 1,9 g (80,4 % der Theorie) .
Schmelzpunkt: 60-62°C
Rf-Wert: 0,52 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.
Ammoniak = 4:1:0,2) Massenspektrum: M+ = 519
(3) 4- [N- (4-Methoxybenzyl) -N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin- 4-yl] -aminomethylen] -phenoxyeεεigsäuremethylester-tristri- fluoracetat
Hergestellt aus 4- [N- [1- (1-tert .Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -N- (4-methoxybenzyl) -aminomethylen] -phen- oxyeεsigsäuremethyleεter und Trifluoresεigεäure . Ausbeute: 520 mg (85,3 % der Theorie) . Schmelzpunkt: 72-80°C Rf-Wert: 0,46 (Kieεelgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.
Ammoniak = 4:1:0,2) Massenspektrum: (M+H) + = 482
(4) 4- [N- (4-Methoxybenzyl) -N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyessigεäurecyclohexyleεter Hergestellt aus 4- [N- [1- ( 1-tert .Butyloxycarbonyl-4-piperi- dinyl) -piperidin-4-yl] -N- (4-methoxybenzyl) -aminocarbonyl] - phenoxyesεigεäuremethyleεter und Trifluoreεεigsäure . Reinigung mittelε Chromatographie über eine Kieεelgel -Säule, wobei Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 6:1:0,2 als Elutionεmittel verwendet wird.
Ausbeute: 150 mg (39,3 % der Theorie), Schaum.
Schmelzpunkt: 208-210°C
Rf-Wert: 0,57 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.
Ammoniak = 4:1:0,2) Massenspektrum: M+ = 563
(5) 4- [N- (4-Methoxybenzyl) -N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyacetyl-N-glyeinethylester-dihydro- chlorid
Hergestellt aus 4- [N- [1- (1-tert . Butyloxycarbonyl-4-piperi- dinyl) -piperidin-4-yl) -N-methoxybenzyl ) -aminocarbonyl] -phen- oxyacetyl-N-glycinethyleεter und Trifluoresεigεäure . Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 6:1:0,2 als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 0,9 g (49,4 % der Theorie), Schaum. Rf-Wert: 0,66 (Kieεelgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.
Ammoniak = 4:1:0,2) Masεenspektrum: M+ = 566
(6) 4- [N- (4-Methoxybenzyl) -N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigsäure- (1R, 2S, 5R) - (-) -menthyleεter
Hergestellt aus 4- [N- [1- (1-tert .Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -N- (4-methoxybenzyl) -aminocarbonyl] - phenoxyeεsigεäure- (1R, 2S, 5R) -(-) -menthylester und Trifluoressigsäure. Reinigung mittelε Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 6:1:0,1 als Elutionεmittel verwendet wird. Ausbeute: 300 mg (26,8 % der Theorie) . Schmelzpunkt: 60-62°C Rf-Wert: 0,66 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.
Ammoniak = 4:1:0,2) Masεenεpektrum: M+ = 619
(7) 4- [N-Iεobutyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl ] -phenoxyesεigsäurecyclohexyleεter- trifluoracetat Hergeεtellt auε 4- [N- [1- (1-tert .Butyloxycarbonyl-4-pi- peridinyl) -piperidin-4-yl] -N-iεobutyl-aminocarbonyl] -phen- oxyeεεigsäurecyclohexyleεter und Trifluoreεεigεäure . Ausbeute: 3,1 g (79,8 % der Theorie).
Schmelzpunkt: 191-193 °C
Rf-Wert: 0,22 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.
Ammoniak = 9:1:0,1) Massenspektrum: M+ = 499 (8) 4- [N- (4-Methoxybenzyl) -N- [1- (4 -piperidinyl ) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyacetyl-N-ethylamid Hergestellt aus 4- [N- (1- (1-tert . Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl ) -piperidin-4-yl) -N- (4-methoxybenzyl) -aminocarbonyl] - phenoxyacetyl-N-ethylamid und Trifluoressigsäure . Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieεelgel -Säule, wobei Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 6:1:0,2 als Elutionεmittel verwendet wird.
Auεbeute: 600 mg (57,1 % der Theorie), amorpher Feεtkörper. Rf-Wert: 0,44 (Kieεelgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.
Ammoniak = 4:1:0,2) Maεεenεpektrum: M+ = 508
(9) 4- [N- (4-Methoxybenzyl) -N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -aminomethylen] -phenoxyeεεigεäurecyclohexyleεter- triεtri - fluoracetat
Hergestellt auε 4- [N- [1-tert . Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl ) - piperidin-4-yl] -N- (4-methoxybenzyl) -aminomethylen] -phenoxy- essigsäurecyclohexyleεter und Trifluoreεεigsäure .
Auεbeute: 850 mg (88,7 % der Theorie) .
Schmelzpunkt: 82-84°C
Rf-Wert: 0,50 (Kieεelgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.
Ammoniak = 4:1:0,2) Massenspektrum: (M+H) + = 550
(10) N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -N' - (tranε- 4 -methoxycarbonylcyclohexyl) -harnstoff -dihydrochlorid Hergeεtellt auε N-Benzyl-N- [1- ( 1-tert .butyloxycarbonyl -4 -pi¬ peridinyl) -piperidin-4-yl] -N' - ( tranε-4-methoxycarbonylcyclo- hexyl) -harnεtoff und Trifluoreεεigεäure .
Ausbeute: 1,73 g (100 % der Theorie), amorpher Festkörper. Rf-Wert: 0,09 (Kieεelgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Maεεenεpektrum: M+ = 456 (11) N-Benzyl-N- [1- (4 -piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -
N' - (l-methoxycarbonylmethylen-piperidin-4-yl ) -harnstoff- trihydrochlorid
Hergeεtellt auε N-Benzyl-N- [1- (1-tert .butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -N1 - ( 1-methoxycarbonylmethylen-pipe- ridin-4-yl ) -harnεtoff und Trifluoreεεigεäure . Auεbeute: 1,56 g (96 % der Theorie), amorpher Festkörper. Rf-Wert: 0,05 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Maεεenspektrum: M+ = 581
(12) 4- [N-Phenyl-N- [1- (4 -piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyesεigεäurecyclohexyleεter-biεtrifluoracetat Hergestellt auε 4- [N- [1- (1-tert .Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -N-phenyl -aminocarbonyl] -phenoxyeεεig- εäurecyclohexyleεter und Trifluoreεεigεäure .
Auεbeute: 1,7 g (82,9 % der Theorie).
Schmelzpunkt: 176-178°C
Rf-Wert: 0,35 (Kieεelgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.
Ammoniak = 9:1:0,1) Maεεenεpektrum: M+ = 519
(13) 4- [N-Cyclohexyl-N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäurecyclohexyleεter-dihydrochlorid Hergeεtellt auε 4- [N- [1- (1-tert . Butyloxycarbonyl-4-piperi- dinyl) -piperidin-4-yl] -N-cyclohexyl -aminocarbonyl] -phenoxy- eεεigε urecyclohexyleεter .
Auεbeute: 1,3 g (75,5 % der Theorie).
Schmelzpunkt: 80-82cC
Rf-Wert: 0,25 (Kieεelgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.
Ammoniak = 9:1:0,1) Maεεenεpektrum: M+ = 525 (14) 4- [N- (4-Fluorbenzyl) -N- [1- (4 -piperidinyl ) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεsigsäurecyclohexyleεter-bistri- fluoracetat
Hergeεtellt aus 4- [N- [1- ( 1-tert .Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -N- (4-fluorbenzyl) -aminocarbonyl] -phen- oxyeεεigεäurecyclohexyleεter und Trifluoresεigεäure . Auεbeute: 3,5 g (97,5 % der Theorie). Schmelzpunkt: 210-212°C Rf-Wert: 0,35 (Kieεelgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.
Ammoniak = 9:1:0,1) Maεεenspektrum: M+ = 551
(15) 4- [N-Cyclohexylmethyl-N- [1- ( 4 -piperidinyl ) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyesεigεäurecyclohexyleεter-biεtri- fluoracetat
Hergeεtellt auε 4- [N- [1- (1-tert .Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -N-cyclohexylmethyl -aminocarbonyl] - phenoxyeεsigsäurecyclohexyleεter und Trifluoreεεigεäure . Auεbeute: 2,0 g (92,6 % der Theorie) . Schmelzpunkt: 223-226°C Rf-Wert: 0,20 (Kieεelgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.
Ammoniak = 9:1:0,1) Maεεenεpektrum: M+ = 539
(16) 4- [N- (3-Pyridylmethyl) -N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäurecyclohexyleεter- triεtri • fluoracetat
Hergestellt aus 4- [N- [1- ( 1-tert .Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -N- (3-pyridylmethyl ) -aminocarbonyl] - phenoxyesεigεäurecyclohexyleεter und Trifluoressigsäure . Ausbeute: 3,0 g (83,5 % der Theorie), amorpher Festkörper. Rf-Wert: 0,22 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.
Ammoniak = 9:1:0,1) Massenspektrum: M+ = 534 (17) 4- [N- (4-Pyridylmethyl) -N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyessigεäurecyclohexyleεter-trihy- drochlorid
Hergestellt aus 4- [N- [1- (1-tert .Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -N- (4-pyridylmethyl) -aminocarbonyl] - phenoxyesεigsäurecyclohexyleεter und Trifluoreεεigεäure . Ausbeute: 1,9 g (93 % der Theorie), amorpher Festkörper. Rf-Wert: 0,63 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.
Ammoniak = 4:1:0,2) Massenspektrum: M+ = 534
(18) 4- [N-Ethoxycarbonylmethyl) -N- [1- (4 -piperidinyl) -pipe- ridin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigsäurecyclohexylester- biεtrifluoracetat
Hergestellt aus 4- [N- [1- (1-tert .Butyloxycarbonyl-4-pi- peridinyl) -piperidin-4-yl] -N-ethoxycarbonylmethyl-amino- carbonyl] -phenoxyesεigεäurecyclohexyleεter und Trifluoreεεig- εäure .
Ausbeute: 2,7 g (72,4 % der Theorie) .
Schmelzpunkt: 185-187°C
Rf-Wert: 0,25 (Kieεelgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.
Ammoniak = 9:1:0,1) Maεεenεpektrum: M+ = 529
(19) 4- [N-Ethoxycarbonylmethyl-N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäurebenzyleεter Hergestellt aus 4- [N- [1- (1-tert .Butyloxycarbonyl-4-pipe- ridinyl) -piperidin-4-yl] -N-ethoxycarbonylmethyl -aminocarbonyl ] -phenoxyesεigεäurebenzyleεter und Trifluoreεεigεäure .
(20) 4- [N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -N-phenyl -glycinmethyleεter- trihydrochlorid Hergestellt aus 4- [N-Benzyl-N- [1- (1-tert . butyloxycarbonyl -
4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -N-phenyl-glycinmethylester und Trifluoreεεigεäure . Ausbeute: 430 mg (quantitativ), amorpher Festkörper. Rf-Wert: 0,06 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenεpektrum: M+ = 464
(21) 4- [ [N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -N-phenyl] -N-formylglycinmethyleεter-dihydrochlorid Hergeεtellt auε 4- [ [N-Benzyl-N- [1- ( 1-tert . butyloxycarbonyl -
4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -N-phenyl] -N-for- mylglycinmethyleεter und Trifluoreεεigεäure .
(22) 4- [ [N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -N-phenyl] -N-acetylglycinmethyleεter-dihydrochlorid Hergeεtellt auε 4- [ [N-Benzyl-N- [1- ( 1-tert . utyloxycarbonyl -
4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -N-phenyl] - N-acetylglycinmethyleεter und Trifluoressigεäure . Maεsenεpektrum: M+ = 506
(23) 1- [ [N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -piperidin-4-yl] -3 -propionεäureethylester- trihydro- chlorid
Hergeεtellt auε 1- [ [N-Benzyl-N- [1- ( 1-tert . utyloxycarbonyl - 4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -piperidin-4-yl] - 3-propionεäureethyleεter und Trifluoreεεigεäure . Maεsenspektrum: M+ = 484
(24) 4- [ [N-Benzyl-N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenyl] -3 -propionεäureethyleεter-dihydrochlorid Hergeεtellt aus 4- [ [N-Benzyl-N- [1- ( 1-tert . butyloxycarbonyl -
4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenyl] -3-pro- pionsäureethyleεter und Trifluoreεεigεäure .
(25) 4- [N- (4-Ethoxycarbonylmethylenoxy-benzyl) -N- [1- (4-piperi- dinyl ) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyessigsäurebenzyl- eεter
Hergeεtellt aus 4- [N- [1- (1-tert .Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -N- (4-ethoxycarbonylmethylenoxy-benzyl ) - aminocarbonyl] -phenoxyesεigεäurebenzyleεter und Trifluoreεεig- εäure .
(26) 4- [N,N-biε- [1- (4-Piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäurecyclohexyleεter
Hergeεtellt auε 4- [N, N-biε- [1- (1-tert .Butyloxycarbonyl -4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigsäure- cyclohexyleεter und Trifluoreεsigsäure .
Beiεpiel 3
4- [N- (4-Methoxybenzyl) -N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -phenoxyessigεäure-dihydrochlorid
Man läßt eine Lösung von 120 mg (0,2 mMol) 4- [N- (4 -Methoxy- benzyl) -N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] - phenoxyesεigεäuremethyleεter-dihydrochlorid und 0,84 ml (0,84 mMol) IN Natronlauge in 4 ml Tetrahydrofuran und 4 ml Wasser 2 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen, versetzt anschließend mit 0,84 ml (0,84 mMol) IN Salzsäure und engt unter Vakuum zur Trockne ein. Der verbleibende Rückstand wird dreimal mit absolutem Ethanol versetzt und jedesmal unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid/ Methanol = 1:1 verrieben. Der ausgeεchiedene Festkörper wird abgesaugt und die Mutterlauge unter Vakuum zur Trockne eingeengt .
Ausbeute: 100 mg (85,4 % der Theorie), amorpher Festkörper. Rf-Wert: 0,11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.
Ammoniak = 4:1:0,2) Maεεenspektrum: (M+H) + = 482
Analog Beiεpiel 3 kann folgende Verbindung hergestellt werden: (1) 4- [N- [1- (1-tert .Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -N- (4-methoxybenzyl) -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäure Hergestellt aus 4- [N- [1- (1-tert . Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -N- (4-methoxybenzyl ) -aminocarbonyl] - phenoxyesεigεäuremethylester und IN Natronlauge. Ausbeute: 4,3 g (89,9 % der Theorie) .
Rf-Wert: 0,48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.
Ammoniak = 4:1:0,2)
Beiεpiel 4
4- [N-Benzyl-N- [1- (4 -piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyesεigεäure-dihydrochlorid
Eine Löεung von 2,0 g (2,6 mMol) 4- [N-Benzyl-N- [1- (4-piperi- dinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyessigεäurecyclo- hexylester-biεtrifluoracetat in 30 ml konz . Salzεäure/Waεser =1:1 wird während 3 Stunden bei Raumtemperatur εtehen gelassen und anschließend unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird dreimal mit Aceton versetzt und jedesmal erneut unter Vakuum zur Trockne eingedampft .
Auεbeute: 1,3 g (94,4 % der Theorie), amorpher Feεtkörper. Rf-Wert: 0,4 (Kieεelgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.
Ammoniak = 2:1:0,25) Maεεenεpektrum: M+ = 451
Analog Beispiel 4 können folgende Verbindungen hergestellt werden:
(1) 4- [N-Benzyl-N- [1- (4 -piperidinyl ) -piperidin-4-yl] - aminomethylen] -phenoxyessigsäure-trihydrochlorid Hergestellt aus 4- [N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin- 4-yl] -aminomethylen] -phenoxyeεεigsäurecyclohexyleεter- tristri- fluoracetat und konz. Salzεäure/Waεεer =1:1. Auεbeute: 520 mg (91 % der Theorie), amorpher Feεtkörper. Rf-Wert: 0,54 (Kieεelgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.
Ammoniak = 2:1:0,25) Massenεpektrum: M+ = 437
(2) 4- [N- (4-Methoxybenzyl) -N- [1- (4 -piperidinyl ) -piperidin- 4-yl] -aminomethylen] -phenoxyeεsigεäure- trihydrochlorid Hergeεtellt auε 4- [N- (4-Methoxybenzyl) -N- [1- (4-piperidinyl ) - piperidin-4-yl] -aminomethylen] -phenoxyessigεäuremethyleεter- triεtrifluoracetat und konz. Salzεäure/Waεεer =1:1. Auεbeute: 180 mg (94,5 % der Theorie), amorpher Feεtkörper. Rf-Wert: 0,42 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.
Ammoniak = 4:1:0,2) Masεenspektrum: (M+H) + = 468
(3) 4- [N- (4-Methoxybenzyl) -N- [1- (4 -piperidinyl ) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyacetyl-N-glycin-dihydrochlorid Hergeεtellt auε 4- [N- (4-Methoxybenzyl) -N- [1- (4 -piperidinyl ) - piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyacetyl-N-glycinethyl- ester-dihydrochlorid und konz. Salzsäure/Wasεer =1:1. Ausbeute: 300 mg (78,4 % der Theorie) .
Schmelzpunkt: 141- 143 °C
Rf-Wert: 0,37 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.
Ammoniak = 2:1:0,25) Massenεpektrum: M+ = 538
(4) N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -N' - (trans- 4-hydroxycarbonylcyclohexyl) -harnεtoff-dihydrochlorid Hergestellt auε N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] - N' - (trans -4 -methoxycarbonylcyclohexyl) -harnεtoff-dihydrochlorid und konz. Salzεäure/Wasεer =1:1.
Ausbeute: 1,03 g (79,9 % der Theorie).
Rf-Wert: 0,5 (Reversed Phaεe Platte RP18; Methanol/5%ige Koch- εalzlöεung = 3:2) Masεenspektrum: M+ = 442
(5) N-Benzyl-N- [1- (4 -piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -N' - (1-hy- droxycarbonylmethylen-piperidin-4-yl) -harnstoff -trihydrochlorid Hergestellt auε N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] - N1 - (l-methoxycarbonylmethylen-piperidin-4-yl) -harnstoff -tri- hydrochlorid und konz. Salzsäure/Waεεer =1:1. Auεbeute: 0,83 g (77,3 % der Theorie), amorpher Feεtkörper. Rf-Wert: 0,06 (Kieεelgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.
Ammoniak = 4:1:0,2) Maεεenεpektrum: M+ = 457
(6) 4- [N- [1- (4-Piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] - phenoxyessigεäure-dihydrochlorid
Hergestellt aus 4- [N- [1- (4-Piperidinyl ) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -phenoxyessigεäuremethyleεter-dihydrochlorid und konz. Salzεäure/Waεεer =1:1. Maεεenεpektrum: M+ = 361
(7) 4- [N-Iεobutyl-N- [1- ( 4 -piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäure-dihydrochlorid
Hergeεtellt auε 4- [N-Iεobutyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-
4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäurecyclohexylester und konz. Salzsäure/Wasser =1:1.
Auεbeute: 600 mg (89 % der Theorie) .
Schmelzpunkt: 256-258°C
Rf-Wert: 0,15 (Kieεelgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.
Ammoniak = 4:1:0,2) Maεεenεpektrum: M+ = 417
(8) 4- [N-Methyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäure-dihydrochlorid
Hergeεtellt auε 4- [N-Methyl-N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin-
4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyessigsäurecyclohexylester und konz. Salzεäure/Waεεer =1:1.
Ausbeute: 260 mg (88,4 % der Theorie) .
Schmelzpunkt: 278-280°C
Rf-Wert: 0,19 (Kieεelgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.
Ammoniak = 2:1:0,25) Maεεenεpektrum: M+ = 375 (9) 4- [N-Phenyl-N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyessigsäure-dihydrochlorid
Hergestellt aus 4- [N-Phenyl-N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-
4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigsäurecyclohexyleεter-biεtri- fluoracetat und konz. Salzsäure/Wasser =1:1.
Auεbeute: 420 mg (87,9 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 290-293°C
Rf-Wert: 0,18 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.
Ammoniak = 9:1:0,25) Maεεenεpektrum: M+ = 437
(10) 4- [N-Cyclohexyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -phenoxyeεεigsäure-dihydrochlorid Hergestellt auε 4- [N-Cyclohexyl-N- [1- (4-piperidinyl) - piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäurecyclo- hexyleεter-dihydrochlorid und konz. Salzsäure/Wasεer =1:1. Ausbeute: 400 mg (77,3 % der Theorie) .
Schmelzpunkt: 63-71°C
Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.
Ammoniak = 2:1:0,25) Maεεenεpektrum: M+ = 443
(11) 4- [N- (4-Fluorbenzyl) -N- [1- ( -piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäure-dihydrochlorid Hergeεtellt auε 4- [N- (4-Fluorbenzyl) -N- [1- (4 -piperidinyl) - piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäurecyclohexyl - eεter-biεtrifluoracetat und konz. Salzεäure/Waεεer =1:1. Auεbeute: 900 mg (86,2 % der Theorie) .
Schmelzpunkt: 230-235°C
Rf-Wert: 0,25 (Kieεelgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.
Ammoniak = 2:1:0,25) Maεεenεpektrum: M+ = 469 (12) 4- [N-Cyclohexylmethyl) -N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεsigsäure-dihydrochlorid Hergestellt aus 4- [N-Cyclohexylmethyl) -N- [1- (4-piperidinyl) - piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäurecyclohexyl - ester-bistrifluoracetat und konz. Salzsäure/Waεser =1:1. Ausbeute: 620 mg (89,7 % der Theorie).
Schmelzpunkt: 89-101°C
Rf-Wert: 0,20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.
Ammoniak = 4:1:0,2) Maεsenεpektrum: M+ = 457
(13) 4- [N- (3-Pyridylmethyl) -N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεsigεäure-trihydrochlorid Hergeεtellt auε 4- [N- (3-Pyridylmethyl ) -N- [1- (4 -piperidinyl ) - piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεsigsäurecyclohexyl- ester-triεtrifluoracetat und konz. Salzεäure/Wasser =1:1. Auεbeute: 580 mg (90,5 % der Theorie).
Schmelzpunkt: 70-81°C
Rf-Wert: 0,35 (Kieεelgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.
Ammoniak = 2:1:0,25) Masεenspektrum: M+ = 452
(14) 4- [N- (4-Pyridylmethyl) -N- [1- (4 -piperidinyl ) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäure-trihydrochlorid Hergeεtellt auε 4- [N- (4-Pyridylmethyl ) -N- [1- ( 4 -piperidinyl ) - piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäurecyclohexyl - eεter-trihydrochlorid und konz. Salzεäure/Waεεer =1:1. Auεbeute: 200 mg (70,0 % der Theorie), amorpher Feεtkörper. Rf-Wert: 0,22 (Kieεelgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.
Ammoniak = 2:1:0,25) Maεεenspektrum: M+ = 452
(15) 4- [N-Carboxylmethyl-N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäure-dihydrochlorid Hergeεtellt aus 4- [N-Ethoxycarbonylmethyl-N- [1- (4-piperi- dinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyesεigεäurecyclo- hexyleεter-biεtrifluoracetat und konz. Salzsäure/Wasser =1:1 Auεbeute: 610 mg (93,9 % der Theorie).
Schmelzpunkt: 70-81°C
Rf-Wert: 0,38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.
Ammoniak = 2:1:0,25) Massenspektrum: M+ = 419
(16) 4- [N-Benzyl) -N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -N-phenyl -glyein-trihydrochlorid Hergestellt aus 4- [N-Benzyl) -N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -N-phenyl-glycinmethyleεter-trihydrochlo- rid und konz. Salzεäure/Wasεer =1:1.
Auεbeute: 251 mg (quantitativ), amorpher Feεtkörper. Rf-Wert: 0,38 (Reverεed Phaεe Platte RP18; Methanol/5%ige
Kochεalzlöεung = 3:2) Maεεenεpektrum: M+ = 450
(17) 4- [ [N-Benzyl) -N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -N-phenyl] -N-formylglycin-dihydrochlorid Hergeεtellt auε 4- [ [N-Benzyl ) -N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -N-phenyl] -N-formylglycinmethyleεter-di- hydrochlorid und konz. Salzεäure/Waεεer =1:1.
(18) 4- [ [N-Benzyl) -N- [1- (4 -piperidinyl ) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -N-phenyl] -N-acetylglycin-dihydrochlorid Hergeεtellt auε 4- [ [N-Benzyl) -N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -N-phenyl] -N-acetylglycinmethylester-dihy- drochlorid und konz. Salzsäure/Wasεer =1:1.
Rf-Wert: 0,70 (Reverεed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige
Kochsalzlöεung = 3:2) Massenspektrum: (M+H) + = 493
(19) 1- [ [N-Benzyl-N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -piperidin-4-yl] -3-propionsäure- trihydrochlorid Hergestellt auε 1- [ [N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -piperidin-4-yl] -3 -propionsäureethyleεter- triεhydrochlorid und konz. Salzεäure/Wasser =1:1. Massenεpektrum: M+ = 456 (20) 4- [N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -phenyl-3 -propionεäure-dihydrochlorid Hergeεtellt aus 4- [N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenyl-3 -propionsäureethyleεter-dihydro- chlorid und konz. Salzεäure/Wasser =1:1.
(21) 4- [N,N-bis- [1- (4 -Piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyesεigεäure-tetrahydrochlorid
Hergeεtellt auε 4- [N, N-bis- [1- (4-Piperidinyl) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäurecyclohexyleεter und konz. Salzεäure/Waεεer =1:1.
Beispiel 5
4- [N- [1- (1-tert .Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -N- (4-methoxybenzyl) -aminocarbonyl] -phenoxyacetyl-N-gly- cinethyleεter
Zu einer Lösung von 2,5 g (4,3 mMol) 4- [N- [1- (1-tert . Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -N- (4-methoxybenzyl ) - aminocarbonyl] -phenoxyesεigεäure, 0,6 g (4,3 mMol) Glycin- ethyleεter-hydrochlorid und 1,1 g (8,5 mMol) N-Ethyldiiεo- propylamin (1,5 ml) in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren bei Raumtemperatur 1,4 g (4,3 mMol) 2- (IH-Benzotriazol-l-yl) -1,1,3, 3-tetramethyluronium- tetra- fluorborat und rührt über Nacht weiter. Anschließend engt man unter Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Rückstand zwi- εchen Eεεigeεter und geεättigter Natriumhydrogencarbonat-Lö- εung. Die vereinigten organiεchen Phaεen werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückεtand wird mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid, das 1,5 % Methanol enthält, alε Elutionεmittel verwendet wird .
Auεbeute: 1,8 g (62,8 % der Theorie), Schaum.
Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9:1:0,1) Massenεpektrum: M+ = 666
Analog Beiεpiel 5 kann folgende Verbindung hergeεtellt werden:
(1) 4- [N- [1- (1-tert .Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -N- (4-methoxybenzyl) -aminocarbonyl] -phenoxyacetyl- N-ethylamid
Hergeεtellt auε 4- [N- [1- (1-tert . Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -N- (4-methoxybenzyl ) -aminocarbonyl] - phenoxyesεigεäure, Ethylamin und 2 - (IH-Benzotriazol-l-yl) - 1, 1, 3 , 3-tetramethyluronium-tetrafluorborat . Reinigung mittelε Chromatographie über eine Kieεelgel-Säule, wobei Methylenchlorid, daε 1 % Methanol enthält, alε Elutionεmittel verwendet wird.
Auεbeute: 1,1 g (58,4 % der Theorie), amorpher Feεtkörper. Rf-Wert: 0,50 (Kieεelgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.
Ammoniak = 9:1:0,1) Maεεenεpektrum: M+ = 608
Beiεpiel 6
4- [N-Benzyl-N- [1- ( 1 -methoxycarbonyl -4 -piperidinyl ) -piperidin- 4-yl] -aminomethylen] -phenoxyeεεigεäurecyclohexyleεter
Zu einer Löεung von 0,3 g (0,3 mMol) 4- [N-Benzyl-N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminomethylen] -phenoxyeεεigεäure- cyclohexylester-tristrifluoracetat in 30 ml Methylenchlorid gibt man 0,03 g (0,3 mMol) Chlorameiεenεäuremethyleεter und 1,4 ml (1,4 mMol) IN Natronlauge und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Nach Zuεatz von Wasεer wird zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organiεchen Extrakte werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt . Auεbeute: 140 mg (69,6 % der Theorie), amorpher Feεtkörper. Rf-Wert: 0,64 (Kieεelgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.
Ammoniak = 9:1:0,1) Massenεpektrum: M+ = 577 Analog Beispiel 6 können folgende Verbindungen hergeεtellt werden:
( 1 ) 4 - [N- (4 -Methoxybenzyl ) -N- [ 1 - ( 1 -methoxycarbonyl -
4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεig- εäurecyclohexyleεter
Hergestellt aus 4- [N- (4 -Methoxybenzyl) -N- [1- (4 -piperidinyl ) - piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigsäurecyclohexyl- eεter und Chlorameiεenεäuremethyleεter .
(2) 4- [N- [1- (1-Ethoxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] - N- (4 -methoxybenzyl) -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäurecyclo- hexyleεter
Hergestellt aus 4- [N- (4 -Methoxybenzyl) -N- [1- (4 -piperidinyl) - piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäurecyclohexyl - eεter und Chlorameiεenεäureethyleεter .
(3) 4- [N- [1- ( 1-Benzyloxycarbonyl -4 -piperidinyl ) -piperidin- 4-yl] -N- (4 -methoxybenzyl) -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigsäure- cyclohexyleεter
Hergeεtellt auε 4- [N-Methoxybenzyl-N- [1- (4-piperidinyl ) - piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäurecyclohexyl - eεter und Chlorameiεenεäurebenzyleεter .
(4) 4- [N-Benzyl-N- [1- (l-n-butyloxycarbonyl-4-piperidinyl) - piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -p enoxyessigεäurecyclo- pentylester
Hergestellt auε 4- [N-Benzyl-N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyessigεäurecyclopentyleεter und Chlorameiεensäure-n-butylester .
(5) 4- [N-Benzyl-N- [1- (l-n-octyloxycarbonyl-4-piperidinyl ) - piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigsäureiεopropyleεter Hergestellt aus 4- [N-Benzyl-N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyesεigsäureiεopropylester und Chlorameiεenεäure-n-octylester . (6) 4- [N-Isobutyl-N- [1- (l-methoxycarbonyl-4-piperidinyl ) -pipe- ridin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyessigεäureethylester Hergestellt aus 4- [N-Isobutyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigsäureethylester .
Beispiel 7
2- [4- [N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminomethylen] -phenoxy] -ethanol
Zu einer Löεung von 0,3 g (0,3 mMol) 4- [N-Benzyl-N- [1- (4-pi- peridinyl) -piperidin-4-yl] -aminomethylen] -phenoxyeεεigεäure- cyclohexyleεter-triεtrifluoracetat in 20 ml abolutem Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur und unter Rühren 0,03 g (1,3 mMol) Lithiumborhydrid, rührt während einer halben Stunde weiter und erhitzt anεchließend 2 Stunden lang auf Rückflußtemperatur. Anεchließend verεetzt man mit 10 ml Methanol und läßt über Nacht εtehen. Nach dieεer Zeit εäuert man mit IN Salzεäure biε pH 4-5 an und engt unter Vakuum zur Trockne ein. Der verbleibende ölige Rückεtand wird zweimal mit abεolutem Ethanol verεetzt und zur Trockne eingeengt. Der Rückεtand wird mittelε Chromatographie über eine Kieεelgel-Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 97:3:0,3 alε Elutionsmittel dient .
Ausbeute: 120 mg (81,4 % der Theorie) . Schmelzpunkt: 152- 154 °C Rf-Wert: 0,51 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.
Ammoniak = 9:1:0,1) Masεenspektrum: M+ = 423
Beispiel 8
4- [N-Methyl-N- [1- ( 4 -piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyesεigsäurecyclohexyleεter
1,5 g 4- [N- [1- (l-Benzyl-4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] - N-methyl-aminocarbonyl] -phenoxyeεεigsäurecyclohexylester in 50 ml Methanol werden über 1,5 g Palladiumhydroxid auf Kohle bei Raumtemperatur und einem Wasεerεtoffdruck von 50 pεi erschöpfend hydriert. Nach Entfernen des Katalyεatorε wird die Mutterlauge im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether verrieben und abfiltriert. Ausbeute: 0,5 g (39,9 % der Theorie). Schmelzpunkt: 140-142°C Rf-Wert: 0,38 (Kieεelgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.
Ammoniak = 4:1:0,2) Maεεenεpektrum: M+ = 457
Analog Beispiel 8 können folgende Verbindungen hergestellt werden :
(1) ■ 4- [N-Ethoxycarbonylmethyl-N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäure
Hergestellt auε 4- [N-Ethoxycarbonylmethyl-N- [1- (4-pipe- ridinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäure- benzyleεter und Palladium auf Kohle (10%ig) .
(2) 4- [N- (4-Ethoxycarbonylmethylenoxy-benzyl) -N- [1- (4-piperi- dinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäure Hergeεtellt auε 4- [N- (4-Ethoxycarbonylmethylenoxy-benzyl) -
N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phen- oxyeεεigsäurebenzyleεter und Palladium auf Kohle (10%ig) .
Beispiel 9
4- [N-Methyl-N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyesεigsäuremethyleεter-dihydrochlorid
Durch eine Suspension von 1 mMol 4- [N-Methyl-N- [1- (4-piperi- dinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεsigsäure-dihy- drochlorid in 30 ml Methanol leitet man während einer halben Stunde einen schwachen Strom von Salzsäuregas. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen und erwärmt anschließend noch 2 Stunden lang auf Rückflußtemperatur. Nach dem Abkühlen gießt man auf Ether und εaugt den Niederεchlag ab. Analog Beispiel 9 können folgende Verbindungen hergestellt werden :
(1) 4- [N-Methyl-N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäureethyleεter-dihydrochlorid Hergestellt aus 4- [N-Methyl-N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεsigsäure-dihydrochlorid und Ethanol .
(2) 4- [N-Isobutyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -phenoxyessigεäuremethyleεter-dihydrochlorid Hergestellt aus 4- [N- Iεobutyl-N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyesεigεäure-dihydrochlorid und Methanol .
(3) 4- [N-Iεobutyl-N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäureethyleεter-dihydrochlorid Hergeεtellt aus 4- [N- Iεobutyl-N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεsigsäure-dihydrochlorid und Ethanol .
(4) 4- [N-Iεobutyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -phenoxyesεigεäureiεopropylester-dihydrochlorid Hergestellt aus 4- [N- Iεobutyl-N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäure-dihydrochlorid und Iεo- propanol .
(5) 4- [N-Iεobutyl-N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigsäureiεobutyleεter-dihydrochlorid Hergeεtellt auε 4- [N-Iεobutyl-N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigsäure-dihydrochlorid und Iεo- butanol . (6) 4- [N-Phenyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyesεigsäuremethyleεter-dihydrochlorid Hergestellt auε 4- [N-Phenyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyesεigsäure-dihydrochlorid und Methanol .
(7) 4- [N-Phenyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäure-ethan-2-ol-eεter-dihydrochlorid Hergestellt aus 4- [N-Phenyl-N- [1- (4 -piperidinyl ) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyessigsäure-dihydrochlorid und Ethylenglykol .
(8) 4- [N- (4-Pyridylmethyl) -N- [1- ( 4 -piperidinyl ) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεsigsäuremethyleεter- trihydrochlorid
Hergeεtellt aus 4- [N- (4-Pyridylmethyl ) -N- [1- (4-piperidinyl) - piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyessigsäure-trihydro- chlorid und Methanol .
(9) 4- [N- (4-Fluorbenzyl) -N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäuremethylester-dihydrochlorid Hergeεtellt aus 4- [N- (4-Fluorbenzyl ) -N- [1- (4 -piperidinyl ) - piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεsigsäure-dihydrochlo- rid und Methanol .
(10) 4- [N-Cyclohexyl) -N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäuremethyleεter-dihydrochlorid Hergeεtellt auε 4- [N-Cyclohexyl) -N- [1- (4 -piperidinyl ) - piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyessigsäure-dihydro- chlorid und Methanol .
(11) 4- [N-Cyclohexylmethyl -N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäuremethyleεter-dihydrochlorid
Hergeεtellt auε 4- [N-Cyclohexylmethyl -N- [1- (4 -piperidinyl) - piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäure- dihydrochlorid und Methanol . (12) 4- [N- (3-Pyridylmethyl) -N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäuremethyleεter- trihydrochlorid
Hergestellt aus 4- [N- (3-Pyridylmethyl) -N- [1- (4 -piperidinyl ) - piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyesεigsäure-trihydro- chlorid und Methanol .
(13) 4- [N, N-biε- [1- (4-Piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigsäuremethyleεter-tetrahydrochlorid Hergestellt aus 4- [N, N-biε- [1- (4-Piperidinyl ) -piperidin-4-yl] aminocarbonyl] -phenoxyesεigεäure-tetrahydrochlorid und Methanol .
(14) 4- [N- (4-Ethoxycarbonylmethylenoxy-benzyl) -N- [1- (4-pi- peridinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigsäure- ethyleεter-dihydrochlorid
Hergeεtellt auε 4- [N- (4-Ethoxycarbonylmethylenoxy-benzyl) - 4- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] - phenoxyeεsigεäure und Ethanol.
(15) 4- [N-Benzyl-N- [1- (4 -piperidinyl ) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäurecyclopentylester-dihydrochlorid
Hergestellt auε 4- [N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyesεigεäure-dihydrochlorid und Cy- clopentanol .
(16) 4- [N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäureiεopropylester-dihydrochlorid Hergestellt aus 4- [N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl) -pipeπdm- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyesεigεäure-dihydrochlorid und Iso- propanol . (17) N- [N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -phenoxyeεεigsäure-n-butyleεter-dihydrochlorid Hergestellt auε 4- [N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäure-dihydrochlorid und n-Butanol .
(18) 4- [N-Phenyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäureethyleεter-dihydrochlorid Hergeεtellt auε 4- [N-Phenyl-N- [1- (4 -piperidinyl ) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäure-dihydrochlorid und Ethanol .
(19) 4- [N-Phenyl-N- [1- (4 -piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäureiεobutyleεter-dihydrochlorid Hergeεtellt auε 4- [N-Phenyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäure-dihydrochlorid und Iεo- butanol .
(20) 4- [N-Phenyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäureiεopropyleεter-dihydrochlorid Hergeεtellt auε 4- [N-Phenyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäure-dihydrochlorid und Iεo- propanol .
Beiεpiel 10
Trockenampulle mit 2,5 mg Wirkεtoff pro 1 ml
Zuεammensetzung :
Wirkstoff 2 , 5 mg
Mannitol 50,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 1,0 ml Herstellung :
Wirkstoff und Mannitol werden in Waεεer gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflöεung zur gebrauchεfertigen Löεung erfolgt mit Waεεer für Injektionszwecke.
Beispiel 11
Trockenampulle mit 35 mg Wirkεtoff pro 2 ml
Zuεammensetzung :
Wirkstoff 35,0 mg
Mannitol 100, 0 mg
Waεεer für Injektionεzwecke ad 2,0 ml
Herεtellung :
Wirkεtoff und Mannitol werden in Waεεer gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionεzwecke.
Beispiel 12
Tablette mit 50 mg Wirkstoff
Zuεammenεetzung :
(1) Wirkεtoff 50,0 mg
(2) Milchzucker 98,0 mg
(3) Maisstärke 50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg
(5) Magnesiumεtearat 2 , 0 mg
215, 0 mg S l -
Herεtellung :
(1), (2) und (3) werden gemiεcht und mit einer wäßrigen Löεung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge- miεcht. Auε dieεer Miεchung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidεeitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
Beispiel 13
Tablette mit 350 mg Wirkεtoff
Zuεammenεetzung :
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Milchzucker 136,0 mg
(3) Maisεtärke 80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg
(5) Magneεiumεtearat 4 , 0 mg
600,0 mg
Herstellung :
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Löεung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge- miεcht. Auε dieεer Miεchung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Beispiel 14
Kapseln mit 50 mg Wirkεtoff
Zuεammenεetzung :
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Maisεtärke getrocknet 58,0 mg !2 -
(3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg
(4) Magnesiumstearat 2 , 0 mg
160,0 mg
Herstellung :
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapεeln Größe 3 abgefüllt.
Beispiel 15
Kapseln mit 350 mg Wirkεtoff
Zusammensetzung :
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Maisεtärke getrocknet 46,0 mg
(3) Milchzucker pulveriεiert 30,0 mg
(4) Magneεiumεtearat 4 , 0 mg
430,0 mg
Herstellung :
(1) wird mit (3) verrieben. Dieεe Verreibung wird der Miεchung auε (2) und (4) unter intenεiver Miεchung zugegeben.
Dieεe Pulvermiεchung wird auf einer Kapεelabfüllmaεchine m Hartgelatine-Steckkapεeln Größe 0 abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. 1- (4-Piperidinyl) -piperidinylene der allgemeinen Formel
Figure imgf000085_0001
in der
Ra ein Waεεerεtoffatom, eine C____5-Alkyl- oder Aryl-C____ 3.alkylgruppe, in denen der Alkylteil jeweils durch eine Carboxy-, C____3-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl-, C____3 -Alkylaminocarbonyl - , Di- (C_]__3 -Alkyl) -aminocarbonyl- , Ethenyl-, Ethinylgruppe oder auch mit Auεnahme deε Kohlenεtoffatoms , das mit dem Ringstick- εtoffatom der benachbarten Piperidinylgruppe verknüpft iεt, durch eine Hydroxy- , C_j__3-Alkoxy- , Amino-, C____3 -Alkylamino- oder Di- (C_j__3_alkyl) -aminogruppe εubtituiert sein kann, oder einen in-vivo abspaltbaren Rest,
Rj-, ein Wasserstoffatom, eine C___ _g -Alkyl - , C3 _g-Cycloalkyl- , C3_g-Cycloalkyl-C1_3-alkyl- , Aryl-, Aryl-C1_3-alkyl- , Pyridyl- oder Pyridyl-C____3 -alkylgruppe, eine D-CO-CH2-Gruppe oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000085_0002
, in denen
Ra wie vorstehend und D wie nachεtehend definiert εind,
A eine -CO-cyclohexylen- , -CH2-cyclohexylen- , -CO-phenylen- , -CH2-phenylen- , -CONR___-cyclohexylen- , -CONR___-phenylen- , -CO- (1-piperidinylen) - oder -CH2- (l-piperidinylen) -Gruppe, in denen R_L ein Wasserεtoffatom, eine C____g-Alkyl- oder Aryl-C____ 3 -alkylgruppe darstellt sowie jeweils der -CH2- und -CO-Teil der vorstehend erwähnten Gruppen mit der NRj-j-Gruppe verknüpft ist,
B eine -CO-, -CHR2-CO-, -CHR2-CHR2-CO- , -0-CHR2-CO-, -NR3-CHR2-CO- oder -OCH2CH2 -Gruppe , in denen
R2 ein Wasεerεtoffatom, eine C____g_Alkyl- , C2_g-Alkenyl- , C2_g-Alkinyl- , Aryl-C____3 -alkyl- oder Pyridylgruppe und
R3 ein Waεεerεtoffatom, eine C_j_ _g -Alkyl - , Aryl-C____3-alkyl- , C_]__g-Alkanoyl- , Aryl-C____g-Alkanoyl- , C_]__g-Alkoxycarbonyl - oder Aryl-C____3 -alkoxygruppe darεtellen εowie der -0-CHR2-, -NR3~CHR2- und -OCH2-Teil der vorεtehend erwähnten Gruppen mit der Maßgabe mit dem Reεt A verknüpft iεt, daß die Verknüpfung nicht über ein Sauerεtoff- oder Stickεtoffatom des Reεteε B mit einem Stickεtoffatom des Reεteε A erfolgt,
und D eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 biε 6 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung durch eine Hydroxygruppe subεtituiert sein kann, eine Phenylalkoxygruppe, in der der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkoxygruppe mit 3 biε 9 Kohlenεtoffatomen, in welcher der Cycloalkylteil mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, in der im Cycloalkylteil eine Methylengruppe in 3 - oder 4-Stellung durch ein Sauerεtoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phenylalkoxycarbonylgruppe, in denen der Alkyl- und Alk¬ oxyteil jeweilε 1 biε 3 Kohlenεtoffatomen enthalten kann, oder durch eine Alkanoylgruppe mit 2 biε 6 Kohlenstoffatomen substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkylteil zu¬ sätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweilε 1 bis 3 Kohlenεtoffatomen εubεtituiert εein kann, eine Cycloalkenyl- oxygruppe , in der der Cycloalkenylteil 4 biε 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Alkenyloxy- , Phenylalkenyloxy- , Alkinyl- oxy- oder Phenylalkinyloxygruppe mit der Maßgabe, daß keine Bindung an daε Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt und in denen der Alkenyl- und Alkinylteil jeweilε 3 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkylalkoxygruppe, in der der Cycloalkylteil 3 biε 8 Kohlenstoffatome und der Alkoxyteil 1 biε 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Bicycloalkoxy- gruppe mit insgeεamt 8 biε 10 Kohlenstoffatomen, die im Bicyc- loalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweilε 1 biε 3 Kohlenstoffatomen εubstituiert εein kann, eine 1, 3-Dihydro-3-oxo-l-iεobenzfuranyloxygruppe oder eine Rg-CO-O- (R4CR5) -O-Gruppe, in der
R4 ein Waεεerεtoffatom, eine C___ _g -Alkyl - , C3 _7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe,
R5 ein Waεεerεtoffatom oder eine C____g -Alkylgruppe und Rg eine C____5-Alkyl- , C____5-Alkoxy- , C5_7-Cycloalkyl- oder C5_ 7 -Cycloalkoxygruppe dar teilen,
und D eine Amino-, C___ _g -Alkylamino- , Di- (C____g -alkyl ) amino- , Benzylamino- oder N- (C____g -Alkyl ) -benzylaminogruppe oder eine α-Aminogruppe einer natürlichen Aminoεäure und deren Eεter bedeuten,
wobei unter dem bei der Definition deε vorεtehenden Reεteε RJQ erwähnten Ausdruck "eine Arylgruppe" jeweils eine Phenyl- oder Naphthylgruppe zu verstehen, welche jeweilε durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch C____3 -Alkyl- , Trifluormethyl- , Amino-, C____3-Alkylamino- , Di- (C____3 _alkyl) -amino- , C____3-Al- kanoylamino- , Hydroxy- , C____3 -Alkoxy- , Carboxy-, C____3~Alk- oxycarbonyl- oder D-CO-CH2-0-Gruppen mono-, di- oder triεubεti- tuiert εein können, wobei die Subεtituenten gleich oder verschieden εein können und einer der Substituenten auch eine Ni- trogruppe darεtellen kann, unter den Eεtern einer natürlichen α-Aminoεäure deren C____g-Al- kyl-, C _g-Alkenyl- , C5_7-Cycloalkyl- , Phenyl- oder Phenyl - C____3-alkyleεter wie der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Iεopropyl-, tert. Butyl-, Allyl-, Phenyl- oder Benzylester und
unter einem in vivo abspaltbaren Rest eine Alkanoylgruppe mit inεgesamt 1 biε 6 Kohlenεtoffatomen, eine Benzoyl-, Allyloxy- carbonyl-, C____9-Alkoxycarbonyl- oder Phenyl -C____3 -alkoxy- carbonylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl-, Hexanoyl-, Benzoyl-, Allyloxycarbonyl- , Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- , Propoxycarbonyl- , Isopropoxycar- bonyl-, Butoxycarbonyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Pentoxycar- bonyl-, Hexoxycarbonyl- , Octyloxycarbonyl- , Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe zu verstehen ist,
deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Gemische, und deren Salze .
2. 1- (4-Piperidinyl) -piperidinylene der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
Ra ein Waεεerεtoffatom oder eine Benzyl-, Benzyloxycarbonyl - oder C____9-Alkoxycarbonylgruppe,
Rj-, ein Wasεerstoffatom, eine C____ g -Alkyl - , C3_g-Cycloalkyl- , C3_g-Cycloalkyl-methyl- , Phenyl-, Benzyl- oder Pyridyl- methylgruppe, eine D-CO-CH2 -Gruppe oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000088_0001
, in denen
Ra wie vorstehend und D wie nachstehend definiert sind,
A eine -CO-cyclohexylen- , -CH2-cyclohexylen- , -CO-phenylen- , -CH2-phenylen- , -CONRj-cyclohexylen- , -CONR1-phenylen- , ! 7 -
-CO- (1-piperidinylen) - oder -CH2 - (1-piperidinylen) -Gruppe, in denen
R_j_ ein Wasserstoffatom, 'eine C____g-Alkyl- oder Phenyl- C____ 3 -alkylgruppe darstellt sowie jeweils der -CH - und -CO- Teil der vorstehend erwähnten Gruppen mit der NR^-Gruppe verknüpft iεt,
B eine -CO-, -CH2-CO-, -CH2-CH2-CO- , -0-CH2-CO-, -NR3-CH2-CO- oder -OCH2CH2 -Gruppe, wobei
R3 ein Waεεerεtoffatom, eine C____ 5 -Alkyl - , C_L_g-Alkanoyl- , Phenyl -C____ -alkanoyl - , C1_g-Alkoxycarbonyl- oder Phenyl - C____3-alkoxycarbonylgruppe darεtellen εowie der -0-CH2- und -NR3~CH2-Teil der vorεtehend erwähnten Gruppen mit der Maßgabe mit dem Reεt A verknüpft iεt, daß die Verknüpfung nicht über ein Sauerεtoff- oder Stickεtoffatom deε Reεteε B mit einem Stickεtoffatom deε Reεteε A erfolgt,
und D eine Hydroxygruppe, eine C___ _g -Alkoxygruppe , die in 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung durch eine Hydroxygruppe εubsti- tuiert εein kann, eine gegebenenfalls durch eine C____3 -Alkylgruppe εubεtituierte C5 _ 7 -Cycloalkoxygruppe , welche durch eine weitere Methylgruppe εubεtituiert εein kann, eine Phenyl - C_]__ 3 -alkoxygruppe oder eine Rg-CO-0- (R4CR5) -O-Gruppe, in der
R4 ein Waεεerεtoffatom, eine C____g -Alkyl - , C3_7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe,
R5 ein Waεεerεtoffatom oder eine C____g -Alkylgruppe und Rg eine C____5-Alkyl- , C____5-Alkoxy- , C5_7-Cycloalkyl- oder C5_ 7 -Cycloalkoxygruppe darεtellen,
oder D eine C____g-Alkylamino- , Di- (C_j__ -alkyl) amino- , Benzyl - amino- oder N- (C____g -Alkyl ) -benzylaminogruppe oder eine α-Ami- nogruppe einer natürlichen Aminoεäure und deren C____ -Alkyl- und Benzyleεter bedeuten, wobei die bei der Definition deε vorstehend erwähnten Reεteε R^ erwähnten Phenylkerne jeweilε durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methoxy- oder D-CO-CH2 -O-Gruppe εubεti- tuiert εein können,
deren Stereoiεomere, einschließlich ihrer Gemiεche, und deren Salze.
3. 1- (4 -Piperidinyl) -piperidinylene der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in der
Ra ein Waεεerεtoffatom oder eine Benzyl-, Benzyloxycarbonyl - oder C]__9-Alkoxycarbonylgruppe,
R_3 ein Waεserstoffatom, eine C____ g -Alkyl - , Cyclohexyl-, Cyclo- hexylmethyl- , Phenyl- oder Pyridylmethylgruppe, eine gegebenen- fallε im Phenylkern durch ein Fluor- oder Chloratom oder durch eine Methoxy- oder D-CO-CH2 -O-Gruppe εubstituierte Benzylgruppe, eine D-CO-CH2 -Gruppe oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000090_0001
wobei
Ra wie vorεtehend und D wie nachεtehend definiert sind,
A eine -CO-phenylen- , -CH2 -phenylen- , -CONH-cyclohexylen- , -CO- (1-piperidinylen) - oder -CONH- (1-piperidinylen) -Gruppe, wobei jeweilε der -CH2- und -CO-Teil der vorεtehend erwähnten Gruppen mit der NR^-Gruppe verknüpft ist,
B eine -CO-, -CH2-CO-, -CH2-CH2-CO- , -0-CH2-CO-, -NR3-CH2-CO- oder -OCH2CH2 -Gruppe, wobei
R3 ein Waεεerεtoffatom oder eine C_]__3 -Alkanoylgruppe dar- εtellt εowie der -0-CH - und -NR3 -CH2-Teil der vorstehend erwähnten Gruppen mit der Maßgabe mit dem Rest A verknüpft iεt, daß die Verknüpfung nicht über ein Sauerεtoff- oder Stickstoffatom deε Resteε B mit einem Stickstoffatom deε Resteε A erfolgt,
und D eine Hydroxygruppe, eine C____g -Alkoxygruppe, die in 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung durch eine Hydroxygruppe εubεti- tuiert sein kann, eine Menthyloxy- , Phenyl-C1_3 -alkoxy- oder C5_ 7 -Cycloalkoxygruppe oder eine Rg-CO-0- (R4CR5) -O-Gruppe, in der
R4 ein Waεεerεtoffatom, eine C____3-Alkyl- oder C5_7-Cyclo- alkylgruppe,
R5 ein Waεεerεtoffatom und
Rg eine C____5-Alkyl- oder C____ 3 -Alkoxygruppe darεtellen,
oder D eine C____g -Alkylamino- oder Benzylammogruppe oder eine α-Aminogruppe einer natürlichen α-Aminoεäure und deren C____g-Alkyl- und Benzyleεter bedeuten,
deren Stereoiεomere , einεchließlich ihrer Gemiεche, und deren Salze .
4. 1- (4 -Piperidinyl ) -piperidinylene der allgemeinen Formel I gemäß Anεpruch 1, in der
Ra ein Waεεerεtoffatom oder eine Benzyl-, Benzyloxycarbonyl - oder C____3-Alkoxycarbonylgruppe,
Rj-, ein Wasserstoffatom, eine C___ _4 -Alkyl - , Cyclohexyl-, Cyclohexylmethyl- , Phenyl- oder Pyridylmethylgruppe , eine gegebenenfalls im Phenylkern in 4 -Stellung durch ein Fluoroder Chloratom oder durch eine Methoxy- oder D-CO-CH2 -O-Gruppe εubεtituierte Benzylgruppe, eine D-CO-CH2 -Gruppe oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000092_0001
wobei
Ra wie vorεtehend und D wie nachstehend definiert sind,
A eine -CO-phenylen- , -CH -phenylen- , -CONH-cyclohexylen- , -CO- (1-piperidinylen) - oder -CONH- (1-piperidinylen) -Gruppe, wobei jeweils der -CH2- und -CO-Teil der vorstehend erwähnten Gruppen mit der NR^-Gruppe verknüpft ist,
B eine -CO-, -CH2-CO-, -CH2-CH2 -CO- , -0-CH2-CO-, -NR3-CH2-CO- oder -OCH2CH2 -Gruppe, wobei
R3 ein Waεεerεtoffatom oder eine C____ 3 -Alkanoylgruppe dar- εtellt sowie der -0-CH2- und -NR3 -CH2-Teil der vorstehend erwähnten Gruppen mit der Maßgabe mit dem Rest A verknüpft ist, daß die Verknüpfung nicht über ein Sauerstoff- oder Stickεtoffatom des Restes B mit einem Stickstoffatom des Resteε A erfolgt,
und D eine Hydroxygruppe, eine C____4 -Alkoxygruppe, die in 2-, 3- oder 4 -Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, eine Menthyloxy- , Phenyl -C___ .3 -alkoxy- oder C5_g-Cyclo- alkoxygruppe oder eine Rg-CO-0- (R4CR5 ) -O-Gruppe, in der
R4 ein Waεεerεtoffatom, eine C____3-Alkyl- oder C5_7-Cyclo- alkylgruppe,
R5 ein Waεεerεtoffatom und
Rg eine C_]__5-Alkyl- oder C_L_3 -Alkoxygruppe darεtellen,
oder D eine C____3-Alkylaminogruppe oder eine durch eine Carb- oxymethyl- oder C____3 -Alkoxycarbonylmethylgruppe εubεtituierte Aminogruppe bedeuten,
deren Stereoiεomere, einεchließlich ihrer Gemiεche, und deren Salze .
5. 1- (4 -Piperidinyl) -piperidinylene der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in der
Ra ein Waεεerεtoffatom, eine Benzyloxy- oder C____3-Alkoxycar- bonylgruppe,
Rb ein Waεεerεtoffatom, eine C____4 -Alkyl - , Cyclohexyl-, Cyclo- hexylmethyl- , Phenyl- oder Pyridylmethylgruppe , eine gegebenenfalls im Phenylkern in 4-Stellung durch ein Fluor- oder Chloratom oder durch eine Methoxy- oder D-CO-CH2 -O-Gruppe εubεtituierte Benzylgruppe, eine D-CO-CH2 -Gruppe oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000093_0001
wobei
Ra wie vorεtehend und D wie nachεtehend definiert εind,
A eine -CO-phenylen- , -CH2-phenylen- , -CONH-cyclohexylen- , -CO- (1-piperidinylen) - oder -CONH- (1-piperidinylen) -Gruppe , wobei jeweilε der -CH2- und -CO-Teil der vorεtehend erwähnten Gruppen mit der NR_-,-Gruppe verknüpft ist,
B eine -CO-, -CH2-CO-, -CH2-CH2-CO- , -0-CH2-CO-, -NR3-CH2-CO- oder -OCH2CH -Gruppe, wobei
R3 ein Wasεerstoffatom oder eine C_j__3 -Alkanoylgruppe darstellt εowie der -0-CH2- und -NR3-CH2 -Teil der vorεtehend erwähnten Gruppen mit der Maßgabe mit dem Reεt A verknüpft iεt, daß die Verknüpfung nicht über ein Sauerεtoff- oder Stickεtoffatom des Resteε B mit einem Stickεtoffatom des Reεteε A erfolgt,
und D eine Hydroxygruppe, eine C___.4 -Alkoxygruppe, die in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxygruppe εubεtituiert εein kann, eine Menthyloxy-, Phenyl -C____3 -alkoxy- oder C5_6-Cyclo- alkoxygruppe oder eine Rg-CO-0- (R4CR5) -O-Gruppe , in der
R4 ein Waεεerεtoffatom, eine C____3-Alkyl- oder C5_7~Cyclo- alkylgruppe,
R5 ein Wasserstoffatom und
Rg eine ^ - ζ -Alkyl- oder C____3 -Alkoxygruppe darstellen,
bedeuten,
deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Gemiεche, und deren Salze .
6. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 :
(a) 4- [N- (4 -Methoxybenzyl) -N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyesεigεäure,
(b) 4- [N-Benzyl-N- [1- (4 -piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäure,
(c) 4- [N-Iεobutyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäure,
(d) 4- [N- (4-Pyridylmethyl) -N- [1- ( 4 -piperidinyl ) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäure,
(e) 4- [N-Phenyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyessigεäure,
(f ) 4- [N- (4-Fluorbenzyl) -N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -phenoxyeεsigεäure ,
(g) 4- [N-Cyclohexyl-N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäure, (h) 4- [N- (4 -Methoxybenzyl) -N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin- 4-yl] -aminomethylen] -phenoxyesεigsäure,
(i) 4- [N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminomethylen] -phenoxyeεεigεäure und
( j ) 4- [N- (3-Pyridylmethyl) -N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäure,
deren C____5-Alkyl- und C5_g-Cycloalkylester εowie deren Stereoiεomere und deren Salze.
7. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß An- εpruch 1 :
4- [N- (4-Pyridylmethyl) -N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäure,
4- [N-Phenyl-N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäure und
4- [N- (3-Pyridylmethyl) -N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäure ,
deren C____5-Alkyl- und C5_g-Cycloalkyleεter εowie deren Salze.
8. Phyεiologiεch verträgliche Salze der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
9. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 8 neben gegebenenfallε einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
10. Verwendung einer Verbindung nach mindeεtenε einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen kleinere oder größere Zeil -Aggregate auftreten oder Zell-Matrixinter- aktionen eine Rolle spielen, geeignet ist.
11. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindeεtenε einem der Ansprüche 1 biε 8 in einen oder mehrere inerte Trägerεtoffe und/oder Verdünnungεmit- tel eingearbeitet wird.
12. Verfahren zur Herεtellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 biε 8, dadurch gekennzeichnet, daß
a. zur Herεtellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra mit Auεnahme deε Waεεerstoffatoms und einer Gruppe, die ein reaktives Waεεerεtoffatom einer Aminogruppe enthält, die für Ra in den Anεprüchen 1 biε 7 erwähnten Bedeutungen aufweist, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000096_0001
in der
A, B, D und R]-, wie in den Anεprüchen 1 biε 7 erwähnt definiert sind, mit einem Piperidinon der allgemeinen Formel
Figure imgf000096_0002
in der
Ra' mit Ausnahme des Waεserεtoffatoms und einer Gruppe, die ein reaktives Wasεerstoffatom einer Aminogruppe enthält, die für Ra in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Bedeutungen aufweiεt, re- duktiv alkyliert wird oder b. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra wie in den Anεprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert ist und D eine Hydroxygruppe darstellt,
D mit Ausnahme der Rg-CO-0- (R CR5 ) -O-Gruppe die für D in den
Ansprüchen 1 biε 7 erwähnten Bedeutungen aufweist und Ra ein
Waεεerεtoffatom darstellt oder
Ra ein Waεεerεtoffatom und D eine Hydroxygruppe darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000097_0001
in der
A, B und Rj-, wie in den Ansprüchen 1 biε 7 erwähnt definiert sind,
D' die für D in den Anεprüchen 1 bis 7 erwähnten Bedeutungen aufweist oder eine durch einen Schutzrest geschützte Carboxylgruppe, welche mittelε Hydrolyεe, Behandeln mit einer Säure oder Baεe, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden kann, und
Ra' die für Ra in den Ansprüchen 1 biε 7 erwähnten Bedeutungen aufweist oder einen mittels Hydrolyεe, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyεe oder Hydrogenolyεe abspaltbaren Schutzrest für eine Iminogruppe bedeuten, wobei jedoch mindestens Ra ' einen abspaltbaren Schutzreεt oder D1 zusammen mit der benachbarten Carbonylgruppe des Restes B eine durch einen Schutzrest geschützte Carboxylgruppe darεtellen muß,
in eine Verbindung der allgemeinen Formel I , in der Ra wie in den Anεprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert ist und D eine
Hydroxygruppe darstellt,
D mit Ausnahme der Rg-CO-0- (R4CR5) -O-Gruppe die für D in den
Anεprüchen 1 biε 7 erwähnten Bedeutungen aufweiεt und Ra ein
Waεεerεtoffatom darstellt oder
Ra ein Wasserεtoffatom und D eine Hydroxygruppe darstellen, übergeführt wird oder c. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der D mit Ausnahme der Hydroxygruppe die für D in den Ansprüchen 1 biε 7 erwähnten Bedeutungen aufweist, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000098_0001
in der
A, B und Rj-, wie in den Anεprüchen 1 biε 7 erwähnt definiert sind und
Ra ' einen Schutzrest für eine Iminogruppe oder die für Ra in den Anεprüchen 1 biε 7 erwähnten Bedeutungen aufweist, oder deren reaktionsfähigen Derivaten mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
HO - R7 , (VI)
oder mit dessen Formamidacetal ,
mit einem Amin der allgemeinen Formel
H - R8 , (VII)
oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z___ - R9 , (VIII)
in denen
R7 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung durch eine Hydroxygruppe subεtituiert sein kann, eine Phenylalkylygruppe, in der der Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, in welcher der Cycloalkylteil mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweilε 1 biε 3 Kohlenstoffatomen subεtituiert sein kann, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenεtoffatomen, in der im Cycloalkylteil eine Methylengruppe in 3- oder 4 -Stellung durch ein Sauerstoff tom oder durch eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phenylalkoxycarbonyl- gruppe, in denen der Alkyl- und Alkoxyteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen enthalten kann, oder durch eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen subεtituierte Iminogruppe erεetzt iεt und der Cycloalkylteil zuεätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweilε 1 bis 3 Kohlenεtoffatomen εubεtituiert εein kann, eine Cycloalkenylgruppe, in der der Cycloalkenylteil 4 biε 7 Kohlenεtoffatome enthalten kann, eine Alkenyl-, Phenyl - alkenyl-, Alkinyl- oder Phenylalkinylgruppe mit der Maßgabe, daß keine Bindung an daε Sauerεtoffatom von einem Kohlenεtoff- atom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt und in denen der Alkenyl- und Alkinylteil jeweils 3 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkylalkylgruppe, in der der Cycloalkylteil 3 bis 8 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Bicyclo- alkylygruppe mit inεgeεamt 8 biε 10 Kohlenstoffatomen, die im Bicycloalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweilε 1 biε 3 Kohlenεtoffatomen εubεtituiert εein kann, eine 1 , 3-Dihydro-3 -oxo-1-iεobenzfuranylgruppe,
R8 eine Amino-, C___ _g -Alkylamino- , Di- (C_j__ -alkyl) amino- , Benzylamino- oder N- (C____ -Alkyl ) -benzylammogruppe oder eine α-Aminogruppe einer natürlichen α-Aminoεäure und deren Ester.
Rg die für R7 vorstehend erwähnten Bedeutungen und zusätzlich eine Rg-CO-O- (R4CR5) -O-Gruppe, in der
R4 biε Rg wie in den Anεprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert εind,
und Z_]_ eine Auεtrittεgruppe darεtellen, umgeεetzt wird oder d. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_-, mit der Maßgabe wie in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert ist, daß, wenn A eine -CH2-cyclohexylen- , -CH2-pheny- len- oder -CH2- (1-piperidinylen) -Gruppe darstellt, Rj-, kein Waε- serstoffatom und keine ein reaktives Wasεerstoffatom enthaltende Gruppe darεtellt, und Ra einen in-vivo abspaltbaren Rest bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000100_0001
in der
A, B und D sowie R_3 mit der Maßgabe wie in den Anεprüchen 1 biε 7 erwähnt definiert sind, daß, wenn A eine -CH2-cyclohexylen- , -CH2 -phenylen- oder -CH2- (1-piperidinylen) -Gruppe darstellt, R^ kein Wasεerstoffatom und keine ein reaktiveε Waεεerεtoffatom enthaltende Gruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z2 - R10 , (X)
in der
Z2 eine nukleofuge Austrittεgruppe und
R_1_0 einen in-vivo abspaltbaren Rest darstellen, umgeεetzt wird oder
e. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der B eine -OCH2CH2 -Gruppe und D eine Hydroxygruppe darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000100_0002
in der
A, B, Ra und Rj-, wie in den Ansprüchen 1 biε 7 erwähnt definiert sind und
D" zusammen mit der Carbonylgruppe des Restes B eine Carbon- εäureeεtergruppe darεtellt, umgeεetzt wird und erforderlichenfallε ein bei den vorstehend beschriebenen Umεetzungen verwendeter Schutzreεt wieder abgespalten wird und/oder
gewunschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoiεomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre phyεiologiεch verträgliche Salze übergeführt wird.
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