DE60009301T2

DE60009301T2 - Benzimidazolverbindungen

Info

Publication number: DE60009301T2
Application number: DE60009301T
Authority: DE
Inventors: Kozo Minami-ashigara-shi AOKI; Kazuhiro Minami-ashigara-shi AIKAWA; Masayuki Minami-ashigara-shi KAWAKAMI; Yongzhe Minami-ashigara-shi Yan
Original assignee: Fuji Photo Film Co Ltd
Current assignee: Fujifilm Corp
Priority date: 1999-07-07
Filing date: 2000-07-07
Publication date: 2005-02-24
Anticipated expiration: 2020-07-08
Also published as: JP4624616B2; WO2001004110A1; CA2378007C; EP1197493A1; AU5849900A; DE60009301D1; ATE262522T1; EP1197493B1; EP1197493A4; CA2378007A1; AU768570B2; US6787561B1; KR20020022766A

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft Benzimidazolverbindungen, die als aktive Bestandteile von Medikamenten von Nutzen sind.
Technischer Hintergrund
In den letzten Jahren hat mit der Zunahme der Lebenserwartung die Anzahl von Patienten mit sogenannten Erwachsenenkrankheiten, wie Arteriosklerose, Bluthochdruck und Diabetes mellitus ständig zugenommen. Insbesondere die Anzahl von Patienten mit Hyperlip(id)ämie und daher stammender Arteriosklerose hat sich bemerkenswert erhöht infolge des exzessiven zu sich Nehmens von Essen mit vielen Kalorien und viel Cholesterin, und ist somit zu einem ernsthaften gesellschaftlichen Problem geworden. Medikamente, die derzeit zur Behandlung von Hyperlip(id)ämie und Arteriosklerose angewandt werden, verringern symptomatisch das Cholesterin im Blut und es ist kein Medikament klinisch eingesetzt worden, von dem man erwarten kann, dass es Wirkung bei der Rückbildung von Arterioskleroseschäden aufweist. Arteriosklerose ist durch Schäden der Intima-Hyperplasie und durch Lipidanreicherung in Blutgefäßen gekennzeichnet und man hat anhand neuerer biochemischer Befunde herausgefunden, dass das Schäumen von Makrophagen eine Hauptrolle bei der Bildung von Arterioskleroseschäden spielt. Dementsprechend könnte das Unterdrücken des Schäumens von Makrophagen möglicherweise Arteriosklerose verhindern, durch Inhibieren der Bildung von Arterioskleroseschäden, oder eine an der Wurzel ansetzende Behandlung von Arteriosklerose durch Rückbildung von Arterioskleroseschäden. Ein Medikament mit solch einer Aktivität ist jedoch nicht bekannt.
Es wurde vorgeschlagen, dass Inhibitoren des ACAT, eines an der Darmabsorption und am Cholesterinmetabolismus beteiligten Enzyms, beispielsweise die in Bio. Med. Chem. Lett., Band 5(2), 167–172 (1995) beschriebenen Imidazolderivate den Blutcholesteringehalt verringern und somit das Schäumen von Makrophagen im Tierexperiment unterdrücken (beispielsweise die in WO 98/54153 beschriebenen Piperazinderivate). Da diese Verbindungen auf ACAT-Inhibierungswirkung gerichtet sind, erzielen sie jedoch keine zufriedenstellende Inhibierung des Schäumens von Makrophagen und ihre Effekte sind unzureichend.
Von einigen Amidverbindungen wird berichtet, dass sie ACAT-Inhibierungswirkung aufweisen (beispielsweise von den in WO 99/25712 offenbarten Amidverbindungen). Man hat jedoch vor kurzem erkannt, dass ACAT-Inhibitoren verschiedene Toxizitäten und Nebeneffekte aufweisen (beispielsweise Toxycol. Pharmacol., 22, 510–518 (1994); Toxicol. Appl. Pharmacol., 140, 387–392 (1996)). Man ist daher der Ansicht, dass Medikamente zur Behandlung von Arteriosklerose, die über einen langen Zeitraum verabreicht werden müssen, vorteilhafterweise keine ACAT-Inhibierungswirkung mit solchen Nebeneffekten aufweisen.
Einige Benzimidazolverbindungen wurden im Hinblick auf die Unterdrückung des Schäumens von Makrophagen vorgeschlagen (beispielsweise die in EP 849259 offenbarten Imidazolverbindungen). Die Verbindungen sind jedoch hinsichtlich der Unterdrückung des Schäumens von Makrophagen nicht zufriedenstellend und zeigen keine starke Wirkung in vivo, da ihre Aufnahme in den tierischen (menschlichen) Körper sehr schlecht ist. Da Medikamente für die Behandlung von Arteriosklerose oder Hyperlip(id)ämie von den Patienten über einen langen Zeitraum genommen werden, ist es erforderlich, die Medikamente als orale Zubereitungen zu entwickeln. Daher ist es wesentlich, dass diese Medikamente einen hohen AUC-Wert (area under the plasma concentration, Fläche unter der Plasmakonzentration) ergeben, der sich auf die Aufnahme in den lebenden Körper über orale Verabreichung bezieht. Herkömmliche Imidazolverbindungen zeigen jedoch das Problem einer schlechten oralen Absorbierbarkeit.
Offenbarung der Erfindung
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Verbindung mit Aktivität beim Unterdrücken des Schäumens von Makrophagen bereitzustellen, die als aktiver Bestandteil eines Medikaments zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung von Arteriosklerose von Nutzen ist. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Verbindung mit der zuvor erwähnten Aktivität bereitzustellen, die als aktiver Bestandteil eines Medikaments zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung von Hyperlip(id)ämie von Nutzen ist. Insbesondere ist es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Verbindung bereitzustellen, welche den gewünschten therapeutischen Effekt über die orale Verabreichung erzielen kann.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben verschiedene Forschungsprojekte durchgeführt, um die zuvor beschriebenen Aufgaben zu lösen und im Ergebnis gefunden, dass neue Benzimidazolverbindungen, der nachstehend angeführten Formel (I), Aktivität beim Unterdrücken des Schäumens von Makrophagen aufweisen und als aktive Bestandteile von präventiven und/oder therapeutischen Medikamenten für Arteriosklerose und präventiven und/oder therapeutischen Medikamenten für Hyperlip(id)ämie von Nutzen sind. Sie haben auch herausgefunden, dass diese Verbindungen leicht in den lebenden Körper aufgenommen werden und überlegene therapeutische Effekte bei der oralen Verabreichung zeigen. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Grundlage dieser Befunde gemacht.
Die vorliegende Erfindung stellt somit Benzimidazolverbindungen der folgenden Formel (I) bereit:
[in der Formel bedeutet R¹ eine oder mehrere funktionelle Gruppen am Benzolring, die aus einer Gruppe ausgewählt werden, die aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom, einer Niederalkylgruppe und einer Niederalkoxygruppe besteht; R² bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Acylgruppe; L bedeutet eine C_4–8-Alkylengruppe oder eine über (CH₂CH₂O)_nCH₂CH₂ dargestellte Ethylenoxy-Brückengruppe (in der Formel bedeutet n 1 oder 2); Y bedeutet S oder eine Einfachbindung; und Q bedeutet eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die eine funktionelle Gruppe am Ring aufweisen kann (die heterocyclische Gruppe kann einen kondensierten Ring aufweisen)] und Salze davon.
Gemäß bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden die zuvor beschriebenen Verbindungen und Salze bereitgestellt, worin Y S ist, die zuvor erwähnten Verbindungen und Salze, worin R¹ und R² ein Wasserstoffatom bedeutet; die zuvor erwähnten Verbindungen und Salze, worin L eine C₄–C₈-Alkylengruppe ist; die zuvor erwähnten Verbindungen und Salze, worin Q ein Rest eines heterocyclischen Rings ist, den man aus der Gruppe, bestehend aus Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Triazin, Chinolin, Pyrrol, Thiophen Furan, Imidazol, Pyrazol, Triazol, Tetrazol, Thiazol, Thiadiazol, Oxazol, Oxadiazol, Benzimidazol, Benzoxazol und Benzothiazol auswählt; und die zu verwendenden Verbindungen und Salze, worin Q einen Rest eines heterocyclischen Rings bedeutet, den man aus der Gruppe, bestehend aus Pyridin, Thiazol, Benzimidazol, Benzoxazol und Benzothiazol auswählt.
Als weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung werden Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) und Medikamente bereitgestellt, welche eine Verbindung der zuvor erwähnten Formel (I) oder ein physiologisch annehmbares Salz davon als aktiven Bestandteil umfassen. Als bevorzugte Ausführungsformen der zuvor beschriebenen Medikamente werden pharmazeutische Zusammensetzungen bereitgestellt, welche die zuvor erwähnten Verbindungen oder ein physiologisch annehmbares Salz davon als aktiven Bestandteil und ein Additiv für eine pharmazeutische Zubereitung umfassen. Die erfindungsgemäßen Medikamente sind beispielsweise bei der präventiven und/oder therapeutischen Behandlung von Hyperlip(id)ämie und bei der präventiven und/oder therapeutischen Behandlung von Arteriosklerose von Nutzen. Die Medikamente sind ferner als Mittel zum Unterdrücken des Schäumens von Makrophagen, als Mittel zur Rückbildung von Arterioskleroseschäden und als Mittel zum Inhibieren der Bildung von Arterioskleroseschäden von Nutzen.
Als weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung werden Verwendungen der Verbindungen der zuvor erwähnten Formel (I) oder Salzen davon zur Herstellung der zuvor erwähnten Medikamente, und Verfahren zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung von Hyperlip(id)ämie und Verfahren zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung von Arteriosklerose bereitgestellt, welche den Schritt des Verabreichens einer präventiv und/oder therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der zuvor erwähnten Formel (I) oder eines physiologisch annehmbaren Salzes davon an ein Säugetier, einschließlich des Menschen, umfassen.
Beste Art und Weise, die Erfindung auszuführen
In der Beschreibung kann eine C_1–4-Alkylgruppe oder eine C_1–4-Alkyleinheit einer funktionellen Gruppe, welche die C_1–4-Alkyleinheit enthält (z.B. C_1–4-Alkoxygruppe) eine lineare, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe oder eine Kombination davon sein. Beispielsweise kann man eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (beispielsweise Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, Isopropylgruppe, n-Butylgruppe, sek-Butylgruppe, tert-Butylgruppe und dergleichen) verwenden. Ein Halogenatom, auf das sich die Beschreibung bezieht, kann ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom und Iodatom sein.
Eine Alkylgruppe oder eine Alkyleinheit einer funktionellen Gruppe, welche die Alkyleinheit enthält (z.B. einer Alkoxygruppe, einer Alkanoylgruppe, einer Alkylthiogruppe und dergleichen), auf die sich die Beschreibung bezieht, kann eine lineare, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe oder eine Kombination davon sein. Ein Beispiel beinhaltet eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (z.B. eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Butylgruppe, Octylgruppe und dergleichen) und ein bevorzugtes Beispiel beinhaltet eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z.B. eine Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, n-Butylgruppe). Eine Arylgruppe oder eine Aryleinheit einer funktionellen Gruppe, welche die Aryleinheit enthält (Arylcarbonylgruppe und dergleichen) ist vorzugsweise eine monocyclische oder bicyclische Arylgruppe mit einem 6- bis 10-gliedrigen Ring und insbesondere kann man eine Phenylgruppe, Naphthylgruppe und dergleichen verwenden. Eine Alkylgruppe oder eine Alkyleinheit einer funktionellen Gruppe, welche die Alkyleinheit aufweist, eine C_1–4-Alkylgruppe oder eine C_1–4-Alkyleinheit einer funktionellen Gruppe, welche die C_1–4-Alkyleinheit aufweist, oder eine Arylgruppe, können eine oder zwei funktionelle Gruppen in beliebiger Position aufweisen. Wenn zwei oder mehrere funktionelle Gruppen vorliegen, können diese gleich oder verschieden sein.
Beispiele der Acylgruppe umfassen eine Alkanoylgruppe, eine Arylcarbonylgruppe, eine Alkylsulfonylgruppe, eine Arylsulfonylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Sulfamoylgruppe, eine Carbamoylgruppe und dergleichen. Beispiele der Alkanoylgruppe umfassen eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (z.B. Acetylgruppe, Butanoylgruppe, Octanoylgruppe und dergleichen), vorzugsweise eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z.B. Acetylgruppe, Butanoylgruppe und dergleichen). Beispiele der Arylcarbonylgruppe umfassen eine Arylcarbonylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen (z.B. Benzoylgruppe, Naphthoylgruppe und dergleichen). Beispiele der Alkoxycarbonylgruppe umfassen eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (z.B. Methoxycarbonylgruppe, Ethoxycarbonylgruppe, Octyloxycarbonylgruppe und dergleichen), vorzugsweise eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z.B. Methoxycarbonylgruppe, Ethoxycarbonylgruppe und dergleichen).
Beispiele der Alkylsulfonylgruppe umfassen eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (z.B. Methansulfonylgruppe, Butansulfonylgruppe, Octansulfonylgruppe und dergleichen) und Beispiele der Arylsulfonylgruppe umfassen eine Arylsulfonylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen (z.B. Benzolsulfonylgruppe, Naphthalinsulfonylgruppe und dergleichen). Beispiele der Sulfamoylgruppe umfassen eine Sulfamoylgruppe mit 0 bis 8 Kohlenstoffatomen (z.B. eine Sulfamoylgruppe, Methylsulfamoylgruppe, Diethylsulfamoylgruppe, Octylsulfamoylgruppe, Hexadecylsulfamoylgruppe, Phenylsulfamoylgruppe und dergleichen), vorzugsweise eine Sulfamoylgruppe mit 0 bis 4 Kohlenstoffatomen (z.B. Sulfamoylgruppe, Methylsulfamoylgruppe, Diethylsulfamoylgruppe und dergleichen). Beispiele der Carbamoylgruppe umfassen eine Carbamoylgruppe mit 0 bis 8 Kohlenstoffatomen (z.B. Carbamoylgruppe, Methylcarbamoylgruppe, Diethylcarbamoylgruppe, Octylcarbamoylgruppe, Hexadecylcarbamoylgruppe, Phenylcarbamoylgruppe und dergleichen), vorzugsweise eine Carbamoylgruppe mit 0 bis 4 Kohlenstoffatomen (z.B. Methylcarbamoylgruppe, Diethylcarbamoylgruppe und dergleichen). Die zuvor erwähnte Acylgruppe kann eine oder mehrere funktionelle Gruppen in beliebiger Position aufweisen. Wenn zwei oder mehr funktionelle Gruppen vorliegen, können diese gleich oder verschieden sein.
R¹ bedeutet eine oder mehrere funktionelle Gruppen am Benzolring, die man aus der Gruppe, bestehend aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom, einer C_1–4-Alkylgruppe und einer C_1–4-Alkoxygruppe auswählt. Wenn R¹ zwei oder mehrere funktionelle Gruppen bedeutet, können diese gleich oder verschieden sein und die Substitutionspositionen am Benzolring sind ebenfalls nicht spezifisch begrenzt. Das über R1 dargestellte Halogenatom kann vorzugsweise ein Fluoratom, Chloratom oder Bromatom sein. R1 kann vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe oder ein Chloratom und stärker bevorzugt ein Wasserstoffatom sein.
R² ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine C₁–C₄-Alkylgruppe oder eine C₁–C₄-Alkanoylgruppe und am stärksten bevorzugt ein Wasserstoffatom. L bedeutet eine Verknüpfungsgruppe und spezifischer eine C₄–C₈-Alkylengruppe (z.B. Butylengruppe, Pentamethylengruppe, Hexamethylengruppe, Octamethylengruppe und dergleichen) oder eine Ethylenoxy-Verknüpfungsgruppe der Formel (CH₂CH₂O)_nCH₂CH₂ (in der Formel bedeutet n 1 oder 2). Diese Verknüpfungsgruppen können linear oder verzweigt sein. Die durch L dargestellte Verknüpfungsgruppe ist vorzugsweise eine C₅–C₈-Alkylengruppe (Pentamethylengruppe, Hexamethylengruppe, Heptamethylengruppe, Octamethylengruppe und dergleichen) oder die zuvor erwähnte Ethylenoxy-Brückengruppe und am stärksten bevorzugt eine C₅–C₆-Alkylengruppe. Y ist vorzugsweise S.
Obwohl die Art der funktionellen Gruppe speziell begrenzt ist, kann man beispielsweise eine C₁–C₄-Alkylgruppe, eine C₁–C₄-Alkanoylgruppe usw. verwenden. X ist vorzugsweise O.
Q bedeutet eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die eine oder mehrere Heteroatome enthält, die man aus der Gruppe bestehend aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom auswählt. Der heterocyclische Ring kann gesättigt oder teilweise gesättigt oder ein aromatischer heterocyclischer Ring sein. Ferner kann der heterocyclische Ring mit einem Benzolring oder einem anderen heterocyclischen Ring kondensiert sein. Die heterocyclische Gruppe kann eine oder mehrere funktionelle Gruppen am Ring aufweisen. Beispiele der funktionellen Gruppe umfassen ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine heterocyclische Gruppe, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine Acylaminogruppe, eine Sulfonamidgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Alkoxygruppe; eine Aryloxygruppe, eine Hydroxygruppe, eine Alkylthiogruppe, eine Arylthiogruppe, eine Mercaptogruppe, eine Cyanogruppe, eine Oxogruppe, eine Thioxogruppe und ein Oxid an einem Stickstoffatom oder Schwefelatom usw.
Beispiele des heterocyclischen Rings, welcher die durch Q dargestellte heterocyclische Gruppe aufbaut, umfassen beispielsweise Pyridin (z.B. 2-Pyridyl-, 4-Pyridylgruppe), Pyrimidin (z.B. 2-Pyrimidyl-, 3-Pyrimidylgruppe), Pyrazin (z.B. 2-Pyrazylgruppe), Triazin (z.B. 1,2,4-Triazylgruppe), Chinolin (z.B. 2-Chinolyl-, 4-Chinolyl-, 8-Chinolylgruppe), Pyrrol (z.B. 2-Pyrrologruppe), Thiophen (z.B. 2-Thienylgruppe), Furan (z.B. 2-Furylgruppe), Imidazol (z.B. 2-Imidazolylgruppe), Pyrazol (z.B. 3-Pyrazolylgruppe), Triazol (z.B. 1,2,4-Triazo-3-yl-Gruppe), Tetrazol (z.B. 1,2,3,4-Tetrazo-5-yl-Gruppe), Thiazol (z.B. 2-Thiazolylgruppe, 3-Isothiazolylgruppe, 5-Isothiazolylgruppe), Thiadiazol (z.B. 2-Thiadiazolylgruppe), Oxazol (z.B. 2-Oxazolylgruppe, 3-Isooxazolylgruppe), Oxadiazol (z.B. 2-Oxadiazolylgruppe), Benzimidazol (z.B. 2-Benzimidazolyl), Benzoxazol (z.B. 2-Benzoxazolyl), Benzothiazol (2-Benzothiazolyl) und dergleichen. Q ist vorzugsweise eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die ein oder mehrere Stickstoffatome enthält (die einen kondensierten Ring aufweisen können). Der heterocyclische Ring, der die heterocyclische Gruppe aufbaut, ist am stärksten bevorzugt Pyridin, Thiazol, Benzimidazol, Benzoxazol oder Benzothiazol.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen werden im Folgenden beispielhaft angegeben. Der Umfang der vorliegenden Erfindung ist jedoch nicht auf diese Beispiele begrenzt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der zuvor angegebenen Formel (I) können Säureadditionssalze bilden und solche Säureadditionssalze fallen in den erfindungsgemäßen Bereich.
Beispiele der Säureadditionssalze umfassen beispielsweise Salze von Mineralsäuren, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Nitrate, Sulfate und Phosphate und Salze von organischen Säuren, wie p-Toluolsulfonate, Methansulfonate, Oxalate, Tartrate, Malate und Citrate. Ferner können sie je nach Art der funktionellen Gruppe auch Basenadditionssalze bilden. Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze als Hydrate oder Solvate vorliegen. Jede der Verbindungen in freier Form oder in der Form von Salzen und Hydraten und Solvaten davon fällt in den erfindungsgemäßen Bereich.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können je nach Art der funktionellen Gruppe eine oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen. Bei solchen Verbindungen können Stereoisomere, wie optische Isomere, auf der Basis von ein oder mehreren asymmetrischen Kohlenstoffatomen und Diastereomere auf der Basis von zwei oder mehreren asymmetrischen Kohlenstoffatomen vorliegen. Jegliches Stereoisomer in reiner Form und Mischungen der Stereoisomere, Razemate und dergleichen, fallen in den erfindungsgemäßen Bereich.
Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen aus leicht erhältlichen Rohmaterialverbindungen nach dem Fachmann wohlbekannten Verfahren herstellen, beispielsweise gemäß dem folgenden Schema. Die spezifischen Vorgehensweisen dieser Verfahren werden im Detail in den Beispielen der Beschreibung erläutert und ein Fachmann kann die erfindungsgemäßen Verbindungen leicht anhand der allgemeinen, im folgenden angegebenen Erläuterungen und der Beispiele und durch Hinzufügen geeigneter Veränderungen oder Modifikationen zu diesen Verfahren je nach Bedarf herstellen (die im Schema verwendeten Symbole haben die gleichen Bedeutungen wie die zuvor definierten).
Wenn Y S und X O bedeutet, kann man ein 2-Mercaptobenzimidazolderivat (a) und einen Halogenidalkohol (b) mit einer Verknüpfungskette (L) (als Halogenid kann man Chlorid, Bromid, Iodid oder dergleichen verwenden und man kann auch ein Sulfonat wie Tosylat oder Methansulfonat anstelle des Halogenids verwenden; spezielle Beispiele davon beinhalten 5-Brom-1-pentanol und dergleichen) unter Erhalt der Verbindung (c) (X'=O) umsetzen. Als Lösungsmittel kann man Alkohole, Acetonitril und dergleichen verwenden und die Reaktionstemperatur kann von Raumtemperatur bis 150°C, vorzugsweise von etwa 50°C bis 120°C reichen. Wenn man ferner eine Base wie Triethylamin als Säurefänger verwendet, kann die Reaktion manchmal schneller fortschreiten und man kann auf diese Weise die Reaktionstemperatur verringern und die Reaktionszeit verkürzen. Man kann die Verbindung (c) mit einem Halogenid eines heterocyclischen Rings (z.B. 2-Chlorpyridin und dergleichen) unter alkalischen Bedingungen umsetzen unter Erhalt der Verbindung (d) (X=O). Man kann die Reaktion unter Verwendung von Ätzalkali in einem Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid (DMSO) durchführen, wobei die Reaktionstemperatur etwa 100°C bis 160°C beträgt. Wenn man einen Kronenether oder dergleichen für die Reaktion verwendet, kann die Reaktion manchmal erheblich gefördert werden.
Ferner kann man im Gegensatz zu den zuvor beschriebenen Schritten die Verbindung (d) auch durch Umsetzen eines Halogenids eines heterocyclischen Rings (z.B. Chlorpyridin und dergleichen) mit einer Diolverbindung mit einer Verknüpfungsgruppe (L) (z.B. 1,5-Pentandiol) unter Bildung einer Alkoholgruppe umsetzen, in der eine der Hydroxygruppen durch eine Heterocyclyloxygruppe ersetzt ist, und dann den Alkohol zu einem Sulfonat auf herkömmliche Weise umsetzen und das Sulfonat mit 2-Mercaptobenzimidazol weiter umsetzen. Man kann die Reaktion des Halogenids des heterocyclischen Rings und der Diolverbindung vorzugsweise unter Einsatz von metallischem Natrium, Kalium-t-butoxid, Natriummethylat oder dergleichen als Basenkatalysator bei etwa –20°C bis 100°C, vorzugsweise 0°C bis 50°C in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran (THF), Dimethylacetamid (DMAc), DMSO oder dergleichen durchführen. Als Sulfonat kann man Tosylat oder Methansulfonat verwenden. Man kann die Reaktion des Sulfonats und des 2-Mercaptobenzimidazols in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol und Acetonitril bei Raumtemperatur bis 150°C, vorzugsweise etwa 50°C bis 120°C durchführen. Wenn man eine Base, wie Triethylamin, als Säurefänger verwendet, kann die Reaktion manchmal schneller fortschreiten und man kann auf diese Weise die Reaktionstemperatur verringern und die Reaktionszeit verkürzen.
Wenn Y eine Einfachbindung ist, kann man die Zielverbindung (g) erhalten, indem man o-Phenylendiamin (e) und eine Hydroxyalkylcarbonsäure oder einen Ester davon durch Kondensation unter sauren Bedingungen unter Bildung eines Benzimidazolrings zur Herstellung der Verbindung (f) zyklisiert und dann das resultierende Produkt mit einem Halogenid eines heterocyclischen Rings unter alkalischen Bedingungen auf die gleiche Weise, wie zuvor beschrieben, umsetzt. Die Reaktion des o-Phenylendiamins (e) und der Hydroxyalkylcarbonsäure oder einer Esterverbindung davon kann man durch Erhitzen dieser auf 120°C bis 150°C in wässriger Salzsäure durchführen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine starke Aktivität beim Unterdrücken des Schäumens von Makrophagen, das bei der Bildung von Arterioskleroseschäden bei der Arteriosklerose beteiligt ist. Daher sind die Verbindungen als aktiver Bestandteil eines Medikaments zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung von Arteriosklerose und als aktiver Bestandteil eines Medikaments zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung von Hyperlip(id)ämie durch Senken des Blutcholesterols von Nutzen. Obwohl es nicht beabsichtigt ist, sich durch eine spezifische Theorie zu binden, ist es bekannt gewesen, dass die Invasion von geschäumten Makrophagen in die Arterienwände die Hyperplasie von glatten Muskeln der Arterienwände auslöst, und dadurch Arteriosklerose verursacht (T. Schaffner et al., Amer. J. Pathol., 110, Seiten 57–73, 1980; R. G. Gerrity, Amer. J. Pathol. 103, Seiten 181–190, 1981). Die erfindungsgemäßen Medikamente inhibieren direkt die Bildung der Arterioskleroseschäden und ermöglichen eine Rückbildung von Arterioskleroseschäden durch Unterdrücken des Schäumens von Makrophagen, welches an der Bildung von Arterioskleroseschäden beteiligt ist. Dementsprechend sind die erfindungsgemäßen Medikamente bei der Prävention und/oder der Behandlung von Arteriosklerose und durch verschiedene Ursachen bedingter Hyperlip(id)ämie von Nutzen.
Als aktive Bestandteile der erfindungsgemäßen Medikamente kann man eine Substanz verwenden, die man unter Verbindungen der zuvor erwähnten Formel (I) und ihren Salzen, und ihren Hydraten und Solvaten auswählt. Die Verabreichungswege des zuvor beschriebenen Medikaments sind nicht spezifisch begrenzt und diese können oral oder parenteral verabreicht werden. Die orale Verabreichung ist bevorzugt. Obwohl die zuvor beschriebene Substanz per se als aktiver Bestandteil als erfindungsgemäßes Medikament verwendet werden kann, ist es im allgemeinen wünschenswert, das Medikament als pharmazeutische Zusammensetzung in einer dem Fachmann wohlbekannten Art durch Zugabe von pharmazeutischen Additiven je nach Bedarf bereitzustellen.
Beispiele einer sich für die orale Verabreichung eignenden pharmazeutischen Zusammensetzung umfassen beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pulver, verfeinerte Granulate, Granulate, Lösungen, Sirups und dergleichen. Beispiele einer für die parenterale Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzung umfassen beispielsweise Injektionen, Tropf(in)fusion, Zäpfchen, Inhalate, transdermale Zubereitungen, transmucosale Zubereitungen, Pflaster und dergleichen. Als pharmazeutische Additive kann man Träger, Zerfallsmittel oder Auflösehilfen, isotonische Mittel, pH-Modifizierungsmittel, Stabilisatoren, Treibmittel, Klebrigmacher und dergleichen verwenden und diese optional in Kombination einsetzen.
Bei der Herstellung einer sich für die orale Verabreichung, transdermale Verabreichung oder transmucosale Verabreichung eignenden pharmazeutischen Zusammensetzung umfassen beispielsweise verwendbare pharmazeutische Additive Träger wie Glucose, Lactose, D-Mannit, Stärke und kristalline Cellulose; Träger oder Zerfallsmittel wie Carboxymethylcellulose, Stärke und Carboxymethylcellulosecalcium; Bindemittel wie Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und Gelantine; Gleitmittel wie Magnesiumstearat und Talk; Beschichtungsmittel wie Hydroxypropylmethylcellulose, Saccharose, Polyethylenglykol und Titanoxid; Basen, wie Vaseline, flüssiges Paraffin, Polyethylenglykol, Gelantine, Kaolin, Glycerin, gereinigtes Wasser und hartes Fett und dergleichen. Ferner kann man die pharmazeutische Zusammensetzung auch unter Einsatz von pharmazeutischen Additiven wie beispielsweise Treibmitteln, wie Freone, Diethylether und komprimierten Gasen; Klebrigmachern, wie Natriumpolyacrylat, Polyvinylalkohol, Methylcellulose, Polyisobutylen und Polybuten; Basisgeweben wie Baumwolltuch und Kunststofflagen und dergleichen herstellen.
Bei der Herstellung einer sich als Injektion oder Tropfinfusion eignenden pharmazeutischen Zusammensetzung umfassen verwendbare pharmazeutische Additive beispielsweise Auflösemittel und Auflösehilfen, die wässrige Injektionen bilden können oder Injektionen, die bei der Verwendung von beispielsweise destilliertem Wasser für die Injektion, physiologischer Kochsalzlösung und Propylenglykol aufgelöst werden; isotonische Mittel, wie Glucose, Natriumchlorid, D-Mannitol und Glycerin; pH-Modifizierungsmittel, wie anorganische Salze, organische Säuren, anorganische Basen und organische Basen und dergleichen.
Die Dosen des erfindungsgemäßen Medikaments sind nicht speziell beschränkt und werden geeigneterweise in Abhängigkeit von der Dosisform, dem Zweck der Verabreichung, d.h. einem präventiven und/oder therapeutischen Zweck, dem Alter, dem Körpergewicht und den Symptomen des Patienten und dergleichen gewählt. Beispielsweise kann man bei der intravenösen Verabreichung etwa 10 mg bis 400 mg pro Tag für einen Erwachsenen als Menge des aktiven Bestandteils verabreichen und bei der oralen Verabreichung etwa 10 mg bis 800 mg pro Tag für einen Erwachsenen als die Menge des aktiven Bestandteils. Bevorzugte Dosen betragen für einen Erwachsenen 10 mg bis 100 mg pro Tag und 10 mg bis 300 mg pro Tag als Menge des aktiven Bestandteils. Das erfindungsgemäße Medikament kann einmal oder mehrere Male am Tag verabreicht werden und in Abhängigkeit vom Patienten und der Verbesserung der Symptome und dergleichen, kann jeglicher Verabreichungszeitraum zum Einsatz kommen.
Beispiele
Die vorliegende Erfindung wird nun genauer anhand der folgenden Beispiele erläutert. Der Umfang der vorliegenden Erfindung ist jedoch nicht auf die folgenden Beispiele begrenzt. Die Verbindungsnummern in den Beispielen entsprechen den Verbindungsnummern in der zuvor angegebenen Tabelle.
Beispiel 1: Synthese von 2-(5-(1-Phenyltetrazolyl-5-oxy)pentylthio)benzimidazol (Verbindung 2)
Beispiel 1a: Synthese von 5-(5-Hydroxypentyloxy)-1-phenyltetrazol
Man gab 10 ml einer THF-Lösung, die 225 mg Kalium-t-butoxid enthielt, zu 0,6 g 1,5-Pentandiol und 0,36 g 5-Chlor-1-phenyl-tetrazol und rührte die Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wurde zu Wasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Man trocknete den Extrakt über Natriumsulfat und verdampfte das Lösungsmittel unter reduziertem Druck. Der resultierende Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat:Hexan) gereinigt, wobei man 0,4 g der Titelverbindung (Ausbeute: 81%) erhielt.
Beispiel 1b: Synthese von 5-(5-Tosyloxypentyloxy)-1-phenyltetrazol
Man gab 0,5 g Pyridin und 0,31 g p-Toluolsulfonylchlorid zu einer Lösung von 0,4 g der in Beispiel 1a erhaltenen Verbindung in Dichlormethan (10 ml) und rührte die Mischung 6 Stunden. Die organische Schicht wurde mit 10%iger wässriger Zitronensäure und dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man verdampfte das Lösungsmittel unter reduziertem Druck und reinigte den resultierenden Rückstand durch Silikagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat:Hexan), wobei man 0,35 g der Titelverbindung erhielt (Ausbeute: 54%).
Beispiel 1c: Synthese von 2-(5-(1-Phenyltetrazolyl-5-oxy)pentylthio)benzimidazol
0,35 g der in Beispiel 1b erhaltenen Verbindung und 0,14 g 2-Mercaptobenzimidazol wurden in 10 ml Acetonitril, das 0,1 g Triethylamin enthielt, für 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man kühlte die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur ab, gab dann Wasser zu und extrahierte mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet. Man verdampfte das Lösungsmittel unter reduziertem Druck und reinigte den resultierenden Rückstand durch Silikagel-Säulenschromatographie (Ethylacetat:Hexan), wobei man 0,2 g der Titelverbindung erhielt (Ausbeute: 60%).
¹H-NMR (CDCl₃) (ppm):
1,65 (m,2H), 1,89 (m,4H), 3,35 (t,2H), 4,62 (t,2H), 7,20 (m,2H), 7,42–7,58 (m,5H), 7,70 (m,2H) MS(FAB⁺): m/z 381 (MH⁺).
Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 synthetisiert.
2-(5-Hydroxypentyloxy)chinolin, Ausbeute: 68%
2-(5-Tosyloxypentyloxy)chinolin, Ausbeute: 61%
(Verbindung 3) durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt (Ethylacetat:Hexan), Ausbeute 42%.
¹H-NMR (CDCl₃) (ppm):
1,66 (m,2H), 1,88 (m,4H), 3,38 (6,2H), 4,46 (t,2H), 6,88 (d,2H), 7,20 (m,4H), 7,38 (m,2H), 7,62 (m,2H), 7,73 (dd,2H), 7,84 (d,2H), 7,98 (d,2H)
MS(FAB⁺): m/z 364 (MH⁺).
2-(5-Hydroxypentyloxy)pyrazin, Ausbeute: 55%
2-(5-Tosyloxypentyloxy)pyrazin, Ausbeute: 70%
(Verbindung 4) durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt (Ethylacetat:Hexan), Ausbeute 55%.
¹H-NMR (CDCl₃) (ppm):
1,65 (m,2H), 1,85 (m,4H), 3,38 (t,2H), 4,30 (t,2H), 7,21 (m,2H), 7,53 (m,2H), 8,09 (dd,2H), 8,21 (d,2H)
MS(FAB⁺): m/z 315 (MH⁺)
2-(5-Hydroxypentyloxy)thiazol, Ausbeute: 80%
2-(5-Tosyloxypentyloxy)thiazol, Ausbeute: 66%
(Verbindung 5) durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt (Ethylacetat:Hexan), Ausbeute: 47%.
¹H-NMR (CDCl₃) (ppm):
1,60 (m,2H), 1,82 (m,4H), 3,34 (t,2H), 4,37 (t,2H), 6,69 (d,1H), 7,15 (d,1H), 7,21 (m,2H), 7,52 (m,2H)
MS(FAB⁺): m/z 320 (MH⁺)
2-(5-Hydroxypentyloxy)pyrimidin, Ausbeute: 64%
2-(5-Tosyloxypentyloxy)pyrimidin, Ausbeute: 56%
(Verbindung 6) durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt (Ethylacetat:Hexan), Ausbeute: 48%.
¹H-NMR (CDCl₃) (ppm):
1,61 (m,2H), 1,82 (m,4H), 3,32 (t,2H), 4,36 (t,2H), 6,95 (t,1H), 7,21 (m,2H), 7,51 (br,2H), 8,54 (dd,2H)
MS(FAB⁺): m/z 315 (MH⁺)
2-(5-Hydroxypentyloxy)benzothiazol, Ausbeute: 69%
2-(5-Tosyloxypentyloxy)benzothiazol, Ausbeute: 74%
(Verbindung 7) durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt (Ethylacetat:Hexan), Ausbeute: 53%.
¹H-NMR (CDCl₃) (ppm):
1,61 (m,2H), 1,83 (m,4H), 3,34 (t,2H), 4,51 (t,2H), 7,19 (m,3H), 7,34 (tm,1H), 7,49 (m,2H), 7,64 (t,2H)
MS(FAB⁺): m/z 370 (MH⁺)
2-(5-Hydroxypentyloxy)benzoxazol, Ausbeute: 66%
2-(5-Tosyloxypentyloxy)benzoxazol, Ausbeute: 59%
(Verbindung 8) durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt (Ethylacetat:Hexan), Ausbeute: 47%.
¹H-NMR (CDCl₃) (ppm):
1,63 (m,2H), 1,87 (m,4H), 3,34 (t,2H), 4,52 (t,2H), 7,14 (m,4H), 7,29 (m,1H), 7,46 (m,3H)
MS(FAB⁺): m/z 352 (MH⁺)
Beispiel 2: Synthese von 2-(5-(2-Benzimidazolylthio)pentyloxy-1-methylbenzimidazol (Verbindung 9)
Beispiel 2a: Synthese von 2-(5-Hydroxypentyloxy)-1-methylbenzimidazol (Verbindung 9)
1,2 g 1,5-Pentandiol und 0,1 g Natrium wurden 30 Minuten unter Erhitzen in einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach dem Verschwinden des Natriums tropfte man die Reaktionsmischung zu 0,6 g in 10 ml wasserfreiem THF gelöstem 2-Chlor-1-methylimidazol zu und erhitzte 8 Stunden unter Rückfluss. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, dann mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft. Man reinigte den resultierenden Rückstand durch Silikagel-Säulenchromatographie (Träger: Silikagel, entwickelndes Lösungsmittel: Ethylacetat:Hexan) und erhielt 0,6 g der Titelverbindung (Ausbeute: 71%).
Beispiel 2b: Synthese von 2-(5-Tosyloxypentyloxy)-1-methylbenzimidazol
Man erhielt die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1b (Ausbeute: 36%).
Beispiel 2c: Synthese von 2-(5-(2-Benzimidazolylthio)pentyloxy-1-methylbenzimidazol (Verbindung 9)
Man erhielt die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1c (Ausbeute: 70%).
¹H-NMR (CDCl₃) (ppm):
1,60 (m,2H), 1,87 (m,4H), 3,34 (t,2H), 3,56 (s,3H), 4,55 (t,2H), 7,19 (m,5H), 7,52 (m,3H)
MS(FAB⁺): m/z 367 (MH⁺)
Beispiel 3: Synthese von 5-Chlor-2-(5-(2-pyridyloxy)pentylthio)benzimidazol (Verbindung 14)
Beispiel 3a: Synthese von 2-(5-Hydroxypentyloxy)pyridin
Man gab 10,5 g 1,5-Pentandiol, 5,68 g 2-Chlorpyridin, 5,6 g KOH und 5,3 g 18-Krone-6-ether zu 20 ml Toluol und erhitzte die Mischung 8 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Man trocknete den Extrakt über Natriumsulfat und verdampfte das Lösungsmittel unter reduziertem Druck. Der resultierende Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat:Hexan) gereinigt, wobei man 6,5 g der Titelverbindung erhielt (Ausbeute: 72%).
Beispiel 3b: Synthese von 2-(5-Tosyloxy-pentyloxy)pyridin
Man gab 5 ml Pyridin und 7 g p-Toluolsulfonylchlorid zu einer Lösung von 6,5 g der in Beispiel 3a erhaltenen Verbindung in 20 ml Dichlormethan und rührte die Mischung dann 4 Stunden. Die organische Phase wurde mit 10%iger wässriger Zitronensäure und dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand durch Silikagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt, wobei man 6,57 g der Titelverbindung erhielt (Ausbeute: 53%).
Beispiel 3c: 5-Chlor-2-(5-(2-pyridyloxy)pentylthio)benzimidazol (Verbindung 14)
0,67 g der in Beispiel 3b erhaltenen Verbindung und 0,37 g 5-Chlor-2-mercaptobenzimidazol wurden 5 Stunden in 15 ml Acetonitril, welches 0,25 g Triethylamin enthielt, unter Rückfluss erhitzt. Man kühlte die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur ab, versetzte dann mit Wasser und extrahierte mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft. Man reinigte den resultierenden Rückstand durch Silikagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat:Hexan) und erhielt 0,25 g der Titelverbindung (Ausbeute: 42%).
¹H-NMR (CDCl₃) (ppm):
1,58 (m,2H), 1,80 (m,4H), 3,31 (t,2H), 4,24 (t,2H), 6,73 (d,1H), 6,88 (t,1H), 7,15 (dd,1H), 7,38 (d,2H), 7,49 (s,1H), 7,59 (t,1H), 8,15 (dd,1H)
MS(FAB⁺): m/z 348 (MH⁺)
Beispiel 4: Synthese von 5,6-Dichlor-2-(5-(2-pyridyloxy)pentylthio)benzimidazol (Verbindung 15)
Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 3c unter Verwendung von der in Beispiel 3b erhaltenen Verbindung und 5,6-Dichlor-2-mercaptobenzimidazol erhalten (Ausbeute: 44%).
FB 71047
¹H-NMR (CDCl₃) (ppm):
1,63 (m,2H), 1,84 (m,4H), 3,33 (t,2H), 4,27 (t,2H), 6,74 (dd,1H), 6,89 (t,1H), 7,59 (m,3H), 8,17 (dd,1H).
MS(FAB⁺): m/z 382 (MH⁺)
Beispiel 5: Synthese von 5-Methyl-2-(5-(2-pyridyloxy)pentylthio)benzimidazol (Verbindung 16)
Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 3c (Ausbeute: 49%) unter Verwendung von der in Beispiel 3b erhaltenen Verbindung und 5-Methyl-2-mercaptobenzimidazol erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) (ppm):
1,56 (m,2H), 1,80 (m,4H), 2,43 (s,3H), 3,30 (t,2H), 4,24 (t,2H), 6,71 (d,1H), 6,87 (t,1H), 7,02 (dd,1H), 7,29 (s,1H), 7,41 (d,1H), 7,57 (t,1H), 8,16 (dd,1H)
MS(FAB⁺): m/z 328 (MH⁺)
Beispiel 6: Synthese von 5-Methoxy-2-(5-(2-pyridyloxy)pentylthio)benzimidazol (Verbindung 17)
Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 3c erhalten (Ausbeute: 58%) unter Verwendung von der im Beispiel 3b erhaltenen Verbindung und 5-Methoxy-2-mercaptobenzimidazol.
¹H-NMR (CDCl₃) (ppm):
1,58 (m,2H), 1,80 (m,4H), 3,29 (t,2H), 3,80 (s,3H), 4,24 (t,2H), 6,71 (d,1H), 6,85 (m,2H), 7,05 (s,1H), 7,40 (d,1H), 7,57 (t,1H), 8,15 (dd,1H)
MS(FAB⁺): m/z 342 (MH⁺)
Beispiel 7: Synthese von 5-Acetylamino-2-(5-(2-pyridyloxy)pentylthio)benzimidazol (Verbindung 18)
Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 3c erhalten (Ausbeute: 48%), wobei man die in Beispiel 3b erhaltene Verbindung und 5-Acetyqlamino-2-mercaptobenzimidazol verwendete.
¹H-NMR (CDCl₃) (ppm):
1,61 (m,2H), 1,80 (m,4H), 2,15 (s,3H), 3,31 (t,2H), 4,26 (t,2H), 6,71 (d,1H), 6,84 (t,1H), 7,12 (d,1H), 7,42 (d,1H), 7,55 (t,1H), 7,99 (s,1H), 8,12 (dd,1H), 9,17 (s,1H)
MS(FAB⁺): m/z 371 (MH⁺)
Beispiel 8: Synthese von 2-(5-(2-Pyridyloxy)pentylthio)benzimidazol (Verbindung 1)
Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 3c erhalten (Ausbeute: 64%), wobei man die in Beispiel 3b erhaltene Verbindung und 2-Mercaptobenzimidazol verwendete.
¹H-NMR (CDCl₃) (ppm):
1,66 (m,2H), 1,87 (m,4H), 3,38 (t,2H), 4,30 (t,2H), 6,73 (d,1H), 6,88 (dd,1H), 7,22 (m,2H), 7,52 (br,2H), 7,59 (dd, 1H) , 8, 17 (dd, 1H) , 9, 67 (br, 1H)
MS(FAB⁺): m/z 314 (MH⁺)
Beispiel 9: Synthese von 2-(4-(2-Pyridyloxybutylthio)benzimidazol (Verbindung 11)
Beispiel 9a: 2-(4-Hydroxybutyloxy)pyridin
Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 3a erhalten (Ausbeute: 80%), wobei man 1,4-Butandiol und 2-Chlorpyridin verwendete.
Beispiel 9b: 2-(4-Tosyloxybutyloxy)pyridin
Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 3b aus der in Beispiel 9a erhaltenen Verbindung erhalten (Ausbeute: 51%).
Beispiel 9c: 2-(4-(2-Pyridyloxy)butylthio)benzimidazol (Verbindung 11)
Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 3c erhalten (Ausbeute: 64%), wobei man die im Beispiel 9b erhaltene Verbindung und 2-Mercaptobenzimidazol verwendete.
¹H-NMR (CDCl₃) (ppm):
1,94 (m,4H), 3,40 (t,2H), 4,30 (t,2H), 6,71 (d,1H), 6,87 (t,1H), 7,19 (m,2H), 7,50–7,58 (m,3H), 8,16 (dd,1H)
MS(FAB⁺): m/z 298 (MH⁺)
Beispiel 10: Synthese von 2-(6-(2-Pyridyloxy)hexylthio)benzimidazol (Verbindung 12)
Beispiel 10a: 2-(6-Hydroxyhexyloxy)pyridin
Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 3a erhalten (Ausbeute: 72%), wobei man 1,6-Hexadiol und 2-Chlorpyridin verwendete.
Beispiel 10b: 2-(6-Tosyloxyhexyloxy)pyridin
Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 3b aus der im Beispiel 10a erhaltenen Verbindung erhalten (Ausbeute: 50%).
Beispiel 10c: 2-(6-(2-Pyridyloxy)hexylthio)benzimidazol (Verbindung 12)
Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 3c erhalten (Ausbeute: 50%), wobei man die im Beispiel 10b erhaltene Verbindung und 2-Mercaptobenzimidazol verwendete.
¹H-NMR (CDCl₃) (ppm):
1,46 (m,4H), 1,77 (m,4H), 3,33 (t,2H), 4,26 (t,2H), 6,73 (d,1H), 6,87 (t,1H), 7,19 (m,2H), 7,51–7,58 (m,3H), 8,17 (dd, 1H)
MS(FAB⁺): m/z 326 (MH⁺)
Beispiel 11: Synthese von 2-(7-(2-Pyridyloxy)heptylthio)benzimidazol (Verbindung 13)
Beispiel 11a: 2-(7-Hydroxyheptyloxy)pyridin
Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 3a erhalten (Ausbeute: 75%), wobei man 1,7-Heptadiol und 2-Chlorpyridin verwendete.
Beispiel 11b: 2-(7-Tosyloxyheptyloxy)pyridin
Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 3b aus der in Beispiel 11a erhaltenen Verbindung erhalten (Ausbeute: 49%).
Beispiel 11c: 2-(7-(2-Pyridyloxy)heptylthio)benzimidazol (Verbindung 13)
Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 3c erhalten (Ausbeute: 54%), wobei man die in Beispiel 11b erhaltene Verbindung und 2-Mercaptobenzimidazol verwendete.
¹H-NMR (CDCl₃) (ppm):
1,38 (m,6H), 1,75 (m,4H), 3,32 (t,2H), 4,26 (t,2H), 6,74 (d,1H), 6,87 (t,1H), 7,20 (m,2H), 7,51–7,58 (m,3H), 8,17 (dd, 1H)
MS(FAB⁺): m/z 340 (MH⁺)
Beispiel 12: Synthese von 2-(8-(2-Pyridyloxy)octylthio)benzimidazol (Verbindung 10)
Beispiel 12a: 2-(8-Hydroxyoctyloxy)pyridin
Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 3a erhalten (Ausbeute: 76%), wobei man 1,8-Octadiol und 2-Chlorpyridin verwendete.
Beispiel 12b: 2-(8-Tosyloxyoctyloxy)pyridin
Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 3b aus der in Beispiel 12a erhaltenen Verbindung erhalten (Ausbeute: 47%).
Beispiel 12c: 2-(8-(2-Pyridyloxy)octylthio)benzimidazol (Verbindung 10)
Die Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 3c erhalten (Ausbeute: 52%), wobei man die in Beispiel 12b erhaltene Verbindung und 2-Mercaptobenzimidazol verwendete.
¹H-NMR (CDCl₃) ppm):
1,31–1,50 (m,8H), 1,77 (m,4H), 3,34 (t,2H), 4,26 (t,2H), 6,74 (d,1H), 6,87 (t,1H), 7,20 (m,2H), 7,51–7,58 (m,3H), 8,17 (dd,1H)
MS(FAB⁺): m/z 356 (MH⁺)
Beispiel 13: Synthese von 2-(5-(4-Pyridyloxy)pentylthio)benzimidazol (Verbindung 19)
Beispiel 13a: 2-(5-Hydroxypentylthio)benzimidazol
1,5 g 2-Mercaptobenzimidazol und 1,7 g 5-Brompentanol wurden 5 Stunden in einem Acetonitril-Lösungsmittel, das 1,2 g Triethylamin enthielt, unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, dann mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verringert. Der resultierende Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat:Hexan) gereinigt, wobei man 1,77 g der Titelverbindung erhielt (Ausbeute: 75%).
Beispiel 13b: 2-(5-(4-Pyridyloxy)pentylthio)benzimidazol (Verbindung 19)
Man gab 0,47 g der in Beispiel 13a erhaltenen Verbindung, 0,30 g 4-Brom-pyridin, 0,30 g KOH und 0,20 g 18-Krone-6-ether zu 20 ml Dimethylsulfoxid und erhitzte 8 Stunden auf 150°C. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, dann mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft. Man reinigte den resultierenden Rückstand durch Silikagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat) und erhielt 0,19 g der Titelverbindung (Ausbeute: 30%).
¹H-NMR (CDCl₃) (ppm):
1,60 (m,2H), 1,82 (m,4H), 3,36 (t,2H), 3,94 (t,2H), 6,79 (d,2H), 7,20 (m,2H), 7,52 (m,2H), 8,17 (d,2H)
MS(FAB⁺): m/z 314 (MH⁺)
Beispiel 14: Synthese von 2-(5-(2-Benzimidazolylthio)pentyloxy)-1-isopropenyl-benzimidazol (Verbindung 20)
Beispiel 14a: 2-(5-Hydroxy-pentyloxy)-1-isopropenylbenzimidazol
3,3 g 1,5-Pentadiol und 0,4 g Natrium wurden unter Erhitzen 30 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach dem Verschwinden des Natriums wurde die Reaktionsmischung zu 30 ml wasserfreiem THF zugetropft, das 2,9 g 2-Chlor-1-isopropenylbenzimidazol enthielt, und 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, dann mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft. Der resultierende Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt, wobei man 2 g der Titelverbindung erhielt (Ausbeute: 51%).
Beispiel 14b: 2-(5-Tosyloxy-pentyloxy)-1-isopropenylbenzimidazol
Eine Lösung von 2 g der in Beispiel 14a erhaltenen Verbindung in 20 ml Dichlormethan wurde zu 5 ml Pyridin und 1,8 g p-Toluolsulfonylchlorid gegeben und 5 Stunden gerührt. Die organische Schicht wurde mit 10%iger wässriger Zitronensäure gewaschen und dann mit Wasser und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Man verdampfte das Lösungsmittel unter reduziertem Druck und reinigte den resultierenden Rückstand durch Silikagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat:Hexan), wobei man 2,2 g der Titelverbindung erhielt (Ausbeute: 69%).
Beispiel 14c: 2-(5-(2-Benzimidazolylthio)pentyloxy)-1-isopropenylbenzimidazol (Verbindung 20)
0,415 g der in Beispiel 14b erhaltenen Verbindung und 0,15 g 2-Mercaptobenzimidazol wurden 5 Stunden in 10 ml Acetonitril als Lösungsmittel, das 0,15 g Triethylamin enthielt, unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft. Der erhaltene Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat:Hexan) gereinigt, wobei man 0,28 g der Titelverbindung erhielt (Ausbeute: 71%).
¹H-NMR (CDCl₃) (ppm):
1,59 (m,2H), 1,88 (m,4H), 3,34 (t,2H), 4,56 (t,2H), 5,22 (s,1H), 5,35 (s,1H), 7,19 (m,4H), 7,26 (m,1H), 7,52 (m,2H)
MS(FAB⁺): m/z 391 (MH⁺)
Beispiel 15: Synthese von 2-(5-(2-Benzimidazolylthio)pentyloxy)benzimidazol (Verbindung 21)
Beispiel 15a: 2-(5-Tosyloxy-pentyloxy)benzimidazol
0,62 g der in Beispiel 14b erhaltenen Verbindung wurden in 10 ml t-BuOH aufgelöst, langsam zu einer Mischlösung (30 ml) aus 1,92 g KMnO₄ und 50 ml 0,1 N NaOH zugetropft, worauf man die Mischung eine Stunde rührte. Die Reaktionsmischung wurde dreimal mit Chloroform extrahiert und die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand durch Silikagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat:Hexan) gereinigt, wobei man 0,34 g der Titelverbindung erhielt (Ausbeute: 61%).
Beispiel 15b: 2-(5-(2-Benzimidazolylthio)pentyloxy)benzimidazol (Verbindung 21)
188 mg der in Beispiel 15a erhaltenen Verbindung und 75 mg 2-Mercaptobenzimidazol wurden 4 Stunden in 10 ml Acetonitril, das 0,1 g Triethylamin enthielt, unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft. Der resultierende Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat:Hexan) gereinigt, wobei man 100 mg der Titelverbindung erhielt (Ausbeute: 57%).
¹H-NMR (CDCl₃) (ppm):
1,43 (m,2H), 1,64 (m,4H), 3,12 (t,2H), 4,27 (t,2H), 6,87 (m,4H), 7,05–7,20 (m,4H)
MS(FAB⁺): m/z 353 (MH⁺)
Beispiel 16: Synthese von 2-(5-(2-Pyridyloxy)hexyl)benzimidazol (Verbindung 22)
Beispiel 16a: 2-(6-Hydroxyhexyl)benzimidazol
1,6 g Methyl-7-hydroxyheptanoat und 1,08 g o-Phenylendiamin wurden 7 Stunden in 15 ml einer wässrigen Salzsäurelösung (HCl/Wasser=2:1) unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, dann unter Zugabe von NaHCO₃ auf pH 8 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft. Der resultierende Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt, wobei man 0,9 g der Titelverbindung erhielt (Ausbeute: 41%).
Beispiel 16b: 2-(5-(2-Pyridyloxy)hexyl)benzimidazol (Verbindung 22)
218 mg der in Beispiel 16a erhaltenen Verbindung, 115 mg 2-Chlorpyridin, 200 mg KOH und 50 mg 18-Krone-6-ether wurden zu 15 ml DMSO gegeben und die Mischung 8 Stunden auf 150°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, dann mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft. Der resultierende Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt, wobei man 150 mg der Titelverbindung erhielt (Ausbeute: 51%).
¹H-NMR (CDCl₃) (ppm):
1,49 (m,4H), 1,78 (m,2H), 1,90 (m,2H), 2,94 (t,2H), 4,27 (t,2H), 6,73 (d,1H), 6,88 (t,1H), 7,23 (m,2H), 7,51–7,59 (m,3H), 8,16 (dd,1H)
MS(FAB⁺): m/z 296 (MH⁺)
Beispiel 17: Synthese von 2-(6-(4-Pyridyloxy)hexylthio)benzimidazol (Verbindung 25)
Beispiel 17a: 2-(6-Hydroxyhexylthio)benzimidazol
Man gab 3,0 g 2-Mercaptobenzimidazol und 3,8 g 6-Bromhexanol zu 20 ml Isopropanol und erhitzte 5 Stunden unter Rühren und Rückfluss. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit einer wässrigen 2N NaOH-Lösung neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Chromatographie (20% Ethylacetat:Methylenchlorid) gereinigt, wobei man 5,0 g der Titelverbindung erhielt (Ausbeute: 100%).
Beispiel 17b: 2-(6-(4-Pyridyloxy)hexylthio)benzimidazol (Verbindung 25)
0,5 g der in Beispiel 17a erhaltenen Verbindung, 0,4 g 4-Brompyridinhydrochlorid, 0,38 g Kaliumhydroxid und 0,2 g 18-Krone-6-ether wurden zu 10 ml DMSO gegeben und die Mischung 6 Stunden unter Rühren auf 150°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde durch Silikagelchromatographie (Ethylacetat:Methylenchlorid = 1:3) gereinigt und aus Acetonitril kristallisiert, wobei man 0,14 g der Titelverbindung erhielt (Ausbeute: 22%).
¹H-NMR (CDCl₃) (ppm):
1,50 (m,4H), 1,78 (m,4H), 3,36 (t,2H), 3,99 (m,6H), 6,79 (d,2H), 7,20 (m,2H), 7,50 (br,2H), 8,42 (d,2H)
MS(FAB⁺): m/z 328 (MH⁺)
Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie im Beispiel 17 synthetisiert.
2-(8-Hydroxyoctylthio)benzimidazol, Ausbeute: 86%
(Verbindung 26) durch Silikagelchromatographie (Ethylacetat:Methylenchlorid) gereinigt und dann aus Acetonitril kristallisiert, Ausbeute: 48%.
¹H-NMR (CDCl₃) (ppm):
1,36 (m,4H), 1,44 (m,4H), 1,76 (m,4H), 3,34 (t,2H), 4,00 (m,6H), 6,82 (d,2H), 7,20 (m,2H), 7,50 (br,2H), 8,41 (d,2H)
MS(FAB⁺): m/z 356 (MH⁺)
2-(4-Hydroxybutylthio)benzimidazol, Ausbeute: 59%
(Verbindung 27) gereinigt durch Silikagelchromatographie (Ethylacetat:Methylenchlorid), Ausbeute: 40%.
¹H-NMR (CDCl₃) (ppm):
1,98 (m,4H), 3,40 (t,2H), 4,03 (m,6H), 6,79 (d,2H), 7,20 (m,2H), 7,50 (br,2H), 8,41 (d,2H)
MS(FAB⁺): m/z 300 (MH⁺)
Beispiel 18: 1-Methyl-2-(5-(2-pyridyloxy)pentylthio)benzimidazol (Verbindung 23)
0,2 g der Verbindung 1 wurden in 1,2 ml DMF gelöst, mit 0,27 g Kaliumcarbonat und 0,12 g Methyliodid versetzt und die Mischung wurde bei 50°C 1,5 Stunden gerührt. Man gab Wasser zur Reaktionsmischung und extrahierte mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde durch Silikagelchromatographie (Ethylacetat:Methylenchlorid = 1:6) gereinigt, wobei man 0,15 g der Titelverbindung erhielt (Ausbeute: 72%).
¹H-NMR (CD₃OD) (ppm):
1,65 (m,2H), 1,86 (m,4H), 3,42 (t,2H), 3,68 (s,3H), 4,29 (t,2H), 6,71 (d,2H), 6,84 (ddd,1H), 7,21 (m,2H), 7,55 (ddd,1H), 7,67 (m,1H), 8,13 (ddd,1H)
MS(FAB⁺): m/z 328 (MH⁺)
Beispiel 19: 1-Propionyl-2-(5-(2-pyridyloxy)pentylthio)benzimidazol (Verbindung 24)
0,2 g der Verbindung 1 wurden in 0,8 ml Dimethylacetamid und 1,6 ml Acetonitril gelöst und dann mit 0,14 ml Triethylamin und 74 mg Propionylchlorid bei 50°C versetzt. Nach 30 Minuten wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung einer Silikagelsäule (Ethylacetat:Methylenchlorid = 1:5) gereinigt und aus Ethylacetat:Hexan kristallisiert, wobei man 0,17 g der Titelverbindung erhielt (Ausbeute: 72 $).
¹H-NMR (CD₃OD) (ppm):
1,38 (t,3H), 1,69 (m,2H), 1,88 (m,4H), 3,09 (t,2H), 3,37 (t,2H), 4,31 (q,2H), 6,72 (d,1H), 6,84 (ddd,1H), 7,28 (m,2H), 7,55 (ddd,1H), 7,63 (d,1H), 7,79 (d,1H), 8,13 (dd,1H)
MS(FAB⁺): m/z 370 (MH⁺)
Testbeispiel 1
Man untersuchte die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen beim Unterdrücken des Schäumens von Makrophagen, welches Arteriosklerose auslöst.
(1) In vitro Experiment unter Verwendung von aus dem Bauchfell (Peritoneum) von Mäusen stammenden Makrophagen
Man ließ 15 Wochen alte weibliche ICR-Mäuse (Nippon SLC) bluten, indem man ihren Cervix abschnitt und injizierte Hanks-Puffer (Nippon Seiyaku) in ihre Bauchhöhlen. Nach dem Massieren des Abdominalbereichs der Mäuse wurde der Puffer sofort zurückgewonnen und dann zentrifugierte man den resultierenden Puffer bei 1000 Upm 5 Minuten, um peritoneale Makrophagen zu sammeln. Dann suspendierte man die gesammelten Makrophagen in einem GTI-Medium (Wako Pure Chemical Industries) und inokulierte auf eine Mikrotiterplatte mit 24 Vertiefungen. Nachdem man die Makrophagen bei 37°C unter 5% CO₂ 2 Stunden kultiviert hatte, änderte man das Kulturmedium zu "Dulbecco Modified Eagle Medium" (MEM, Nippon Seiyaku). Die Makrophagen wurden weiter bei 37°C unter 5% CO₂ 16 Stunden kultiviert und dann gab man eine Testverbindung und Liposomen zu der Kultur.

1) Testverbindung: gelöst in DMSO (Wako Pure Chemical Industries),
2) Liposomen: PC/PS/DCP/CHOL = 50/50/10/75 (nmol) PC: Phosphatidylcholin (Funakoshi); PS: Phosphatidylserin (Funakoshi); DCP: Dicetylphosphat (Funakoshi); CHOL: Cholesterol (Sigma)

Nachdem man das Kultivieren bei 37°C unter 5% CO₂ 16 Stunden weiter fortgesetzt hatte, extrahierte man die Lipidfraktion mit Chloroform und Methanol. Die extrahierte Lipidfraktion wurde in Isopropylalkohol gelöst und der produzierte Cholesterinester (CE) wurde mit einem enzymatischen Lumineszenzverfahren quantifiziert. Die Ausbeute des Cholesterinesters wurde als ein relatives Verhältnis berechnet, bezogen auf die Ausbeute der Kontrolle von 100%, bei der keine Testverbindung zugegeben wurde.
(Ref. 1) die in Bio. Med. Chem. Lett., Band 5(2), 167–172 (1995) beschriebene Verbindung (3)
(Ref. 2) die in WO 98/54153 beschriebene Verbindung (9)
(Ref. 3) die in EP 849259 beschriebene Verbindung (B30)
(Ref. 4) die in EP 849259 beschriebene Verbindung (B49)
(Ref. 5) die in EP 849259 beschriebene Verbindung (B12)
(Ref. 6) die in WO 99/25712 beschriebene Verbindung (115)
An diesen Ergebnissen kann man klar erkennen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen auf Makrophagen einwirken und die Geschwindigkeit der Cholesterin-Estersynthese merklich reduzieren (ein kleinerer Wert steht für ein stärkeres Unterdrücken und 100% zeigt kein Unterdrücken an). Die für den Vergleich verwendeten bekannten Benzimidazolderivate, d.h. die Verbindungen der (Ref. 1) und (Ref. 2) hatten eine Benzimidazolstruktur, die jener der erfindungsgemäßen Verbindungen relativ ähnlich ist; sie zeigten jedoch nahezu keine Inhibitorwirkung auf Makrophagen. Andererseits inhibierten die Verbindungen der (Ref. 3), (Ref. 4) und (Ref. 5) das Schäumen von Makrophagen. Ferner war die Verbindung der (Ref. 6) mäßig, aber nicht hochwirksam beim Unterdrücken des Schäumens von Makrophagen.
Testbeispiel 2
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden Mäusen oral verabreicht, um den AUC (area under the plasma concentration, Fläche unter der Plasmakonzentration) zu bewerten.
8 Wochen alte männliche BALB/cA-Mäuse (Charles River Japan) wurden eine Woche nach der Ankunft konditioniert und dann verwendet. Jede Testsubstanz wurde in einem Medium dispergiert, das 10% Makrogel (Yoshide Seiyaku) und 90% physiologische Salzlösung (Hikari Seiyaku) enthielt, um eine Suspension mit 5 mg/ml der Testsubstanz herzustellen. Jede hergestellte Suspension wurde oral 6 Mäusen (30 mg/kg) gleichzeitig verabreicht und die Halswirbelsäule zum jeweiligen Zeitpunkt verrenkt, d.h. direkt nach der Verabreichung und 30 Minuten, eine Stunde, 2 Stunden, 4 Stunden und 6 Stunden nach der Verabreichung. Man sammelte das gesamte Blut aus der abdominalen Aorta und bestimmte den Blutgehalt der Testsubstanz mittels Flüssigchromatographie. Die aus diesen Ergebnissen berechnete Einheit der AUC war μg/ml•h.
An diesen Ergebnissen kann man erkennen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen leicht ins Blut aufgenommen werden (ein AUC von 0,1 oder mehr ist im Hinblick auf die Wirksamkeit der oralen Verabreichung bevorzugt, und ein AUC von 1 oder mehr ist stärker bevorzugt für eine verlässliche Wirksamkeit, und wenn der Wert 1 oder mehr beträgt, kann man eine extrem hohe Wirksamkeit über orale Verabreichung erhalten, selbst wenn man die Fluktuation infolge von Unterschieden der tierischen Spezies berücksichtigt). Andererseits wurden die Verbindungen der (Ref. 3), (Ref. 4) und (Ref. 5) nicht in den Blutstrom aufgenommen. Man kann erkennen, dass eine Wirksamkeit dieser Verbindungen bei der oralen Verabreichung nicht erwartet werden kann, auch wenn diese möglicherweise das Schäumen von Makrophagen in vitro unterdrücken.
Testbeispiel 3
Man bewertete die Inhibitorwirkung von erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber ACAT.
Man stellte Mikrosomen auf herkömmliche Weise aus der Thorax-Aorta eines Kaninchens her, das 8 Wochen mit einer 1% Cholesterin enthaltenden Nahrung gefüttert worden war und suspendierte diese dann in einen 0,15 M Phosphatpuffer (pH 7,4), um eine Enzymlösung herzustellen. Die Messung der Inhibitorwirkung gegenüber ACAT wurde nach dem Verfahren von J.G. Heider (J. Lipid Res., 24, 1127–1134 (1983)) durchgeführt. Man gab 2 μl der in Dimethylsulfoxid gelösten Testverbindung zu 88 μl 0,15 M Phosphatpuffer (pH 7,4), der ¹⁴C-Oleyl-CoA (40 μM, 60000 dpm) und Rinderserumalbumin (2,4 mg/ml) enthielt und inkubierte die Mischung 5 Minuten bei 37°C. Die Mischlösung wurde mit 10 μl der Enzymlösung versetzt und die Mischung 5 Minuten bei 37°C reagiert, gefolgt von der Zugabe von 3 ml Chloroform/Methanol (2/1) und 0,5 ml 0,04 N Salzsäure, um die Reaktion zu beenden. Dann extrahierte man das Lipid. Die Lösungsmittelschicht wurde bis zur Trockenheit konzentriert, dann in Hexan gelöst, auf eine TLC-Platte (Merck) getüpfelt und mit Hexan/Ether/Essigsäure (75:25:1) entwickelt. Die Radioaktivität der produzierten Cholesterinesterfraktion wurde unter Verwendung von BAS 2000 (Fuji Photo Film) gemessen und der IC₅₀-Wert durch Vergleich mit einer Kontrolle berechnet, bei der man nur Dimethylsulfoxid zugegeben hatte.
An diesen Ergebnissen kann man erkennen, dass die Inhibitorwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber ACAT signifikant schwach war und diese das Schäumen von Makrophagen unabhängig von ihrer ACAT-Aktivität unterdrücken. Andererseits war die Verbindung der (Ref. 6) hoch wirksam in ihrer ACAT inhibierenden Wirkung, so dass erhebliche Bedenken hinsichtlich Nebenwirkungen infolge der ACAT-Inhibierung bestehen.
Industrielle Anwendbarkeit
Die erfindungsgemäßen Benzimidazolderivate zeigen die Wirkung, das Schäumen von Makrophagen zu unterdrücken und weisen eine ausgezeichnete orale Absorbierbarkeit auf. Dementsprechend sind sie als aktive Bestandteile von Medikamenten zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung von Arteriosklerose oder Medikamenten für die präventive und/oder therapeutische Behandlung von Hyperlip(id)ämie von Nutzen. Ferner kann man sie auch als Additive für lichtempfindliche Silberhalogenidmaterialien oder bei der Herstellung von Flüssigkristallen nutzen.

Claims

Benzimidazolverbindung der folgenden Formel (I) oder ein Salz davon:
worin R¹ eine oder mehrere funktionelle Gruppen am Benzolring bedeutet, die aus einer Gruppe ausgewählt werden, die aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom, einer C_1–4-Alkylgruppe und einer C_1–4-Alkoxygruppe besteht; R² ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Acylgruppe bedeutet; L eine C_4–8-Alkylengruppe oder eine über (CH₂CH₂O)_nCH₂CH₂ dargestellte Ethylenoxy-Brückengruppe bedeutet, worin n 1 oder 2 bedeutet; Y S oder eine Einfachbindung bedeutet; und Q eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bedeutet, die eine funktionelle Gruppe am Ring aufweisen kann, wobei diese heterocyclische Gruppe einen kondensierten Ring aufweisen kann.
Verbindung oder ein Salz davon gemäss Anspruch 1, worin Y S ist.
Verbindung oder ein Salz davon gemäss Anspruch 1, worin R¹ und R² ein Wasserstoffatom bedeuten.
Verbindung oder ein Salz davon gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, worin L eine C_4–8-Alkylengruppe ist.
Verbindung oder ein Salz davon gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, worin Q ein Rest eines heterocyclischen Rings ist, den man aus einer Gruppe auswählt, die aus Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Triazin, Chinolin, Pyrrol, Thiophen, Furan, Imidazol, Pyrazol, Triazol, Tetrazol, Thiazol, Thiadiazol, Oxazol, Oxadiazol, Benzimidazol, Benzoxazol und Benzothiazol besteht.
Verbindung oder ein Salz davon gemäss Anspruch 5, worin Q ein Rest eines heterocyclischen Rings ist, den man aus einer Gruppe auswählt, die aus Pyridin, Thiazol, Benzimidazol, Benzoxazol und Benzothiazol besteht.
Medikament, welches die Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein physiologisch annehmbares Salz davon als aktiven Bestandteil umfasst.
Medikament gemäss Anspruch 7, das in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vorliegt, welche die Verbindung oder ein physiologisch annehmbares Salz davon als aktiven Bestandteil und ein pharmazeutisches Additiv umfasst.
Verwendung der Verbindung oder eines physiologisch annehmbaren Salzes davon gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikaments zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung von Hyperlip(id)ämie oder Arteriosklerose.
Verwendung der Verbindung oder eines physiologisch annehmbaren Salzes davon gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikaments, das man als Mittel zum Unterdrücken des Schäumens eines Makrophagen verwendet.
Verwendung der Verbindung oder eines physiologisch annehmbaren Salzes davon gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikaments, das man als Mittel zur Rückbildung oder Inhibierung der Bildung von Arterioskleroseschäden verwendet.