DE1019311B

DE1019311B - Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen

Info

Publication number: DE1019311B
Application number: DEF18153A
Authority: DE
Inventors: Dr Wilhelm Mengel
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1955-08-10
Filing date: 1955-08-10
Publication date: 1957-11-14
Also published as: GB804514A

Description

Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen Es wurde gefunden, daß man neue heterocyclische Verbindungen erhält, wenn man Carbostyrile und deren aromatische oder hydroaromatische Ringhomologe, die in 3-Stellung durch einen Rest der Formel - (CH,)", - N R" R"', in der R" und R"' Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste sind und 11, 2 oder 3 bedeutet, substituiert sind, und die außerdem an beliebiger Stelle des Moleküls Halogen, Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- und/oder primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen sowie veresterte oder verätherte Hydroxylgruppen als Substituenten besitzen können, bei erhöhter Temperatur mit einem Halogenid der Sauerstoffsäuren des Phosphors, Schwefels oder Kohlenstoffs oder mit einem Halogenid der Oxalsäure oder dem Halogenid einer aromatischen Carbonsäure zur Reaktion bringt.
Die dabei stattfindende Reaktion kann für das Beispiel der Umsetzung des 3-Diäthylaminoäthyl-4-methyl-6-methoxycarbostyrils mit Phosphorpentachlorid durch folgendes Formelbild veranschaulicht werden. Ausgangsstoffe sind z. B. das Carbostyril, das 7, 8-Benzocarbostyril und das 7, 8-Naphthocarbostyril, die in 3-Stellung einen eine tert. Aminogruppe enthaltenden Äthyl- oder Propylrest besitzen und an beliebiger Stelle des Moleküls die obengenannten Substituenten aufweisen können. Als weitere Substituenten können die Carbostyrile und ihre aromatischen Ringhomologen Halogen, Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- und/oder primäre, sekundäre oder tert. Aminogruppen sowie verätherte oder veresterte Hydroxylgruppen in beliebiger Stellung einzeln oder mehrfach enthalten. Beispiele solcher Verbindungen sind 3-Diäthylaminoäthyl - 4 - methylcarbostyril, 3 - Dimethylaminoäthyl-4-methyl-7-chlorcarbostyril, 3-Dimethylaminopropyl-4, 6 - dimethylcarbostyril, 3 - Dimethylaminopropyl-6-methoxycarbostyril, 3-Diäthylaminoäthyl-4-phenyl-7-methoxycarbostyril, 3-Diäthylaminopropyl-4-methyl-5 - chlor - 8 - methoxycarbostyril, 3 - Diäthylaminoäthyl-4-methyl-5, 8-dimethoxycarbostyril, 3-Dibenzylaminoäthyl-4-methyl-8-methoxycarbostyril und 3-Benzylmethylaminopropyl-4-methyl-7, 8-benzocarbostyril.
Als Halogenierungsmittel können z. B. Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortribromid, Thionylchlorid, Phosgen, Oxalylchlorid und Benzoylchlorid verwendet werden. Sie können einzeln oder in Kombination zur Anwendung gelangen.
Zur Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens können die beiden Komponenten allein oder in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels zur Reaktion gebracht werden. Als Lösungs- oder Verdünnungsmittel kommen solche in Frage, die mit dem Halogenierungsmittel nicht reagieren und einen für die Ausführung der Reaktion entsprechend hohen Siedepunkt besitzen, z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte aromatische Kohlenwasserstoffe, höhere Paraffinkohlenwasserstoffe und gemischtaliphatische aromatische Äther. Man kann auch überschüssiges Säurehalogenid selbst oder gegebenenfalls ein zweites Säurehalogenid als Lösungsmittel verwenden.
Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen 50 und 300° durchgeführt werden. Besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, wenn man zwischen 100 und 200' arbeitet. Im allgemeinen wird man die Komponenten unter Atmosphärendruck aufeinander einwirken lassen; man kann aber auch im geschlossenen Gefäß bei erhöhtem Druck oder zwecks Entfernung der bei der Reaktion entstehenden flüchtigen Nebenprodukte unter vermindertem Druck arbeiten.
Die so erhaltenen Verbindungen können gegebenenfalls durch höher halogenierte Nebenprodukte verunreinigt sein. Sie können ohne Verlust in einfacher Weise gereinigt werden, indem man die Rohprodukte mit einem geeigneten Katalysator unter Bedingungen hydriert, unter denen eine Hydrierung des aromatischen Systems noch nicht stattfindet. Dabei werden die höher halogenierten Nebenprodukte enthalogeniert und quantitativ in die halogenfreien Endprodukte übergeführt.
Die erfindungsgemäß hergestellten neuen heterocyclischen Verbindungen sollen als Heilmittel und als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln und anderen technisch wichtigen Verbindungen dienen. Beispiel 1 10g 3-Diäthylaminoäthyl-4-methylcarbostyril werden mit 8 g Phosphorpentachlorid vermischt und im Ölbad 59 langsam auf 110° erwärmt. Dabei setzt unter Verflüssigung der Reaktionsmasse und Abspaltung von H Cl und Äthylchlorid Reaktion ein. Die Außentemperatur wird langsam auf 140' gesteigert und 1/2 Stunde konstant gehalten. Anschließend wird mit Eiswasser zersetzt. Der 6c feste Rückstand wird abgesaugt und in wenig Methanol gelöst. Die methanolische Lösung wird mit wäßriger Natronlauge alkalisch gemacht und der dabei ausfallende feste Niederschlag nach mehrstündigem Stehen abgesaugt. Das Rohprodukt wird getrocknet und anschließend mehrmals mit Ligroin ausgekocht. Durch Einengen der Ligroinlösung wird das 4-Methyl-2, 3-a-(N-äthylpyrrolidino)-chinolin in derben Nadeln erhalten. Ausbeute: 3 g (370/0). F. 92 bis 94'. Aus der Mutterlauge kann noch weiteres Material gewonnen werden. 7<

Clr H16 N2 (212)

Berechnet: C 79,20, H 7,60, N 13,20;

gefunden: C 78,89, H 7,50, H 13,71.

Beispiel 2 5 g 3-Diäthylaminoäthyl-4-methylcarbostyril werden mit 40 czm Phosphoroxychlorid üb--rgossen und nach Zugabe von 4 g Phosphorpentachlorid 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Eiswasser versetzt. Der feste Rückstand wird abgesaugt, in wenig Methanol gelöst und mit wäßriger Natronlauge alkalisch gemacht. Nach mehrstündigem Stehen wird das Rohprodukt abgesaugt, getrocknet und anschließend mehrmals mit Ligroin ausgekocht. Beim Einengen der Ligroinlösung wird das 4-Methyl-2, 3-cc-(N-äthylpyrrolidino)-chinolin in derben Nadeln erhalten. Ausbeute 3 g (370/0). F. 92 bis 94'. Durch Aufarbeitung der Mutterlauge können noch weitere Kristalle erhalten werden. Beispiel 3 10g 3-Dimethylaminopropyl-4-methylcarbostyril werden mit 80 ccm Phosphoroxychlorid übergossen und nach Zugabe von 8,6 g Phosphorpentachlorid 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Eiswasser versetzt. Die wäßrige Lösung wird mit verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht und der feste Niederschlag abgesaugt. Er wird getrocknet und mehrmals mit Ligroin ausgekocht. Beim Einengen der Ligroinlösung wird das 4-Methyl-2, 3-ca-(N-methylpiperidino)-chinolin in nadeligen Kristallen erhalten. Ausbeute 4,5 g (520/0). F. 76 bis 78°.

C14H16N2 (212)

Berechnet: C79,20, H7,60, N13,20;

gefunden: C78,68, 1 17,61, N13,63.

Beispiel 4 6 g 3-Diäthylaminoäthyl-4-methyl-6-methoxycarbostyril werden mit 4,4 g Phosphorpentachlorid vermischt und im Ölbad langsam auf 140' erwärmt. Unter Verflüssigung der Reaktionsmasse und Abspaltung von HCl und Äthylchlorid setzt dabei die Reaktion ein. Die Temperatur wird 1/2 Stunde konstant gehalten, und anschließend wird mit Eiswasser versetzt. Ein geringer Rückstand wird abfiltriert und das Filtrat mit verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht. Der feste Niederschlag wird abgesaugt, getrocknet und anschließend mehrmals mit Ligroin ausgekocht. Beim Einengen der Ligroinlösung wird das 4-Methyl-6-methoxy-2, 3-a-(N-äthylpyrrolidino)-chinolin in nadeligen Kristallen erhalten. Ausbeute 2,2 g (440/0). F.58 bis 60'.

C15 ££180N2 (242)

Berechnet: C74,35, H7,49, N11,56;

gefunden: C 74,31, H 7,74, N 11,24.

Beispiel 5 5,8 g 3 - Diäthylaminoäthyl - 4 - methyl - 6 - methoxycarbostyril werden in 100 ccm absolutem Xylol gelöst und nach Zugabe von 4,2 g Phosphorpentachlorid 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wird erkalten gelassen und der kristalline Rückstand abgesaugt. Er wird in Eiswasser eingetragen und die wäßrige Lösung von einem unlöslichen Rückstand filtriert. Das Filtrat wird mit verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht. Der in Wasser unlösliche Rückstand wird in wenig Methanol gelöst und die Methanollösung mit wäßriger Natronlauge alkalisch gemacht. Die beiden alkalischen Lösungen werden vereinigt und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird mehrmals mit Ligröin ausgekocht und die Ligroinlösung eingedampft. Die dabei erhaltenen Kristalle vom F. 50 bis 54' werden zur weiteren Reinigung in wenig Methanol gelöst und mit Yd-Kohle unter Atmosphärendruck so lange hydriert, bis keine Wasserstoffaufnahme mehr erfolgt. Dann wird vom Katalysator abfiltriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit verdünnter Natronlauge übergossen und zur Kristallisation gebracht. Die Kristalle werden abgesaugt, getrocknet und einmal aus Petroläther umkristallisiert. Dabei wird das 4-Methyl-6-methoxy-2, 3-a-(N-äthylpyrrolidino)-chinolin in nadeligen Kristallen erhalten. Ausbeute 1 g (2111/0). F. 58 bis 59'. Beispiel 6 3 g 3-Diäthylaminoäthyl-4-methyl-6-methoxycarbostyril werden mit 30 ccm Phosphoroxychlorid im Bombenrohr 6 Stunden auf 160' erhitzt. Dann wird das überschüssige Phosphoroxychlorid unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Eiswasser versetzt. Die wäßrige Lösung wird filtriert und das Filtrat mit verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht. Der feste Rückstand wird abgesaugt, getrocknet und anschließend mehrmals mit Ligroin ausgekocht. Beim Einengen der Ligroinlösung wird das 4-Methyl-6-methoxy-2, 3-u-(N-äthylpyrrolidino)-chinolin in riadeligen Kristallen erhalten. F 56 bis 57'.

C15H180N2 (242)

Berechnet: N 11,56;

gefunden: N 11,36.

Beispiel 7 3 g 3 - Diäthylaminoäthyl-4- methyl - 7 - chlorcarbostyril werden mit 2,2 g Phosphorpentachlorid vermischt und im Ölbad langsam auf 150' erwärmt. Die Temperatur wird 1/2 Stunde konstant gehalten, und anschließend wird mit Eiswasser versetzt. Der feste Rückstand wird abgesaugt und das Filtrat mit verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht. Der wasserunlösliche Rückstand wird in wenig Methanol gelöst und mit wäßriger Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt. Die beiden alkalischen Lösungen werden vereinigt. Nach mehrstündigem Stehen scheidet sich ein fester Niederschlag ab. Er wird abgesaugt, getrocknet und mehrmals mit Ligroin ausgekocht. Nach Einengen der Ligroinlösung wird das 4-Methyl-7-chlor-2, 3-a-(N-äthylpyrrolidino)-chinolin in nadehgen Kristallen erhalten. Ausbeute 1 g (40%). F. 115 bis 116'.

C14H15N,C1 (246)

Berechnet: N 11,36, Cl 14,37;

gefunden: N 11,64, C114,49.

Beispiel 8 2,5 g 3-Diäthylaminoäthyl-4-methylcarbostyril werden mit 20 ccm Benzoylchlorid übergossen und 7 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird das feste Reaktionsprodukt abgesaugt und mehrmals mit Äther gewaschen. Es wird anschließend in Wasser gelöst und die wäßrige Lösung mit verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht. Nach mehrstündigem Stehen. wird der feste Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Es wird einmal aus Petroläther umkristallisiert. Dabei erhält man das 4-Methyl-2, 3-a-(N-äthylpyrrolidino)-chinolin in derben Nadeln. Ausbeute 1,02 g (55 %). F. 92 bis 94'.
Beispiel 9 3 g 3-Diäthylaminoäthyl-4-methyl-6-oxycarbostyril-6-benzoat werden mit 20 ccm Benzoylchlorid übergossen und 7 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird das feste Reaktionsprodukt abgesaugt und mehrmals mit Äther gewaschen. Es wird in verdünntem Alkohol gelöst und mit Sodalösung alkalisch gemacht. Nach mehrstündigem Stehen wird der halbfeste Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Durch Umkristallisation aus Ligroin wird das 4-Methyl-6-oxy-2, 3-a-(N-äthylpyrrolidino)-chinolin-6-benzoat kristallin erhalten. Ausbeute 1,1 g (38 ()/o). F. 134 bis 136'.
Durch Aufarbeiten der Mutterlaugen kann noch weiteres Material erhalten werden.

C21 H20 02N2 (332,4)

Berechnet: C75,88, N6,07, N8,43;

gefunden: C75,51, H6,29, N8,59.

Beispiel 10 40 g 3-Diäthylaminoäthyl-4-methyl-7-chlorcarbostyril werden mit 200 ccm Benzoylchlorid übergossen und 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Stehen über Nacht wird das Reaktionsprodukt abgesaugt und mehrmals mit Äther gewaschen. Es wird in Methanol gelöst, die Methanollösung mit Wasser verdünnt und mit verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht. Der feste Niederschlaf wird abgesaugt und getrocknet. Rohausbeute 28 g (83"/,). F. 112 bis 114'.
Durch Umkristallisation aus Ligroin erhält man das 4-Methyl-7-chlor-2, 3-a- (N- äthylpyrrolidino) - chinolin in schönen nadeligen Kristallen. F. 114 bis 115'. Beispiel 11 6,2 g 3 - Diäthylaminoäthyl - 4 - methyl - 7, 8 - benzocarbostyril werden mit 4,2 g Phosphorpentachlorid innig vermischt und 1/2 Stunde auf 140' erwärmt. Anschließend wird der Kolbeninhalt mit Eiswasser übergossen und der dabei erhaltene feste Rückstand abgesaugt. Dieser wird in Methanol gelöst und die methanolische Lösung mit verdünnter wäßriger Natronlauge alkalisch gemacht. Der Niederschlag wird abgesaugt, getrocknet und aus Ligroin umkristallisiert. Dabei wird das 2-Chlor-3-diäthylaminoäthyl-4-methyl-7, 8-benzo-chinolin kristallin erhalten. Es schmilzt bei 112 bis 113', wird bei weiterem Erwärmen wieder fest und schmilzt erneut bei 182 bis 185'. Dieses wird kurze Zeit auf 200' erhitzt. Sobald die Gasentwicklung beendet ist, wird abgekühlt und das erhaltene 4-Methyl-7, 8-benzo-2, 3-a-(N-äthylpyrrolidino)-chinolin aus Methanol-Wasser umkristallisiert. Ausbeute 1,8 g, F. 108 bis 109'.

C18H18N2 (262)

Berechnet: C 82,5, H 6,9, N 10,7;

gefunden: C82,0, H7,2, N10,4.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man Carbostyrile und deren aromatische oder hydroaromatische Ringhomologe, die in 3-Stellung durch einen Rest der Formel in der R" Alkyl, Aryl oder Aralkyl, R"' Alkyl, Aryl oder Aralkyl und n 2 oder 3 bedeutet, substituiert sind und die außerdem an beliebiger Stelle des Moleküls durch Halogen-, Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- undjoder primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen sowie durch verätherte oder veresterte Hydroxylgruppen substituiert sein können, bei erhöhter Temperatur mit einem Halogenid der 0-Säuren des Phosphors, Schwefels oder Kohlenstoffs oder mit einem Halogenid der Oxalsäure oder dem Halogenid einer aromatischen Carbonsäure zur Reaktion bringt und die entstehenden Verbindungen notfalls in an sich bekannter Weise unter Bedingungen hydriert, unter denen eine Hydrierung des aromatischen Systems noch nicht stattfindet.