DE1013643B - Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen Salicylsaeureamidaethern - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen Salicylsäureamidäthern Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Salicylsäureamidäthern der allgemeinen Formel In dieser Formel bedeuten R1 und R2 Wasserstoff oder ein- oder beidemal einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R3 Wasserstoff oder Halogen, R4 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X Sauerstoff oder Schwefel und n eine ganze Zahl 1 oder 2.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden erhalten, wenn man entsprechende Salicylsäureamide, Salicylsäureester oder Salicylsäurenitrile mit freier phenolischer - O H- oder - S H-Gruppe bz«-. deren Alkalisalze in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Y - (CH, ' CH, ' 0)"a ' R4 worin R4 und n die oben angegebene Bedeutung haben und Y einen reaktionsfähigen Rest, z. B. Halogen, oder einen Toluolsulfonylrest bedeutet, umsetzt und die gegebenenfalls vorhandene Estergruppe oder Nitrilgruppe nach an sich bekannten Methoden in eine Amidgruppe überführt.
• Die Verätherung kann beispielsweise sowohl in Abwesenheit von _ Lösungsmitteln als auch in wäßriger Suspension als auch in Gegenwart von für die Reaktion inerten Lösungsmitteln, z. B. Alkoholen oder Toluol, vorgenommen werden. Man arbeitet zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, z. B. zwischen 60 und 150°, vorteilhaft bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung. Gegebenenfalls kann auch ein Reaktionsbeschleuniger, z. B. Kaliumjodid, verwendet werden.
• Eine gegebenenfalls vorhandene Estergruppe kann direkt durch Aminolyse in eine Amidgruppe übergeführt werden. Diese Aminolyse kann sowohl in Abwesenheit als auch in Anwesenheit von Lösungsmitteln, z. B. Toluol, oder auch in wäßriger Suspension durchgeführt werden. Zweckmäßig «erden hierbei erhöhte Temperaturen, vorzugsweise zwischen 80 und 150°, angewandt. Bei unter Normalbedingungen gasförmigen Aminen kann auch im geschlossenen Rohr gearbeitet werden.
• Die Estergruppe kann aber auch nach an sichbekannten Methoden verseift werden, und die dabei entstandenen Salicylsäureäther können dann entweder durch Dehydratation ihrer Aminsalze oder nach Umwandlung in die Salicylsäurehalogenidäther, z. B. mit Thionylchlorid, durch Umsetzung mit Aminen in die erfindungsgemäßen Salicylsäureamidäther übergeführt werden.
• Die Dehydrat ation der Aminsalze erfolgt z. B. durch Erhitzen einer Mischung aus Salicylsäureäther und Amin, wobei zweckmäßig eine der beiden Komponenten im Ü'berschuß vorhanden sein soll oder durch Erhitzen der zuvor isolierten Aminsalze der Salicylsäureäther. Man wendet hierbei Temperaturen von etwa 100 bis 200° an. Gegebenenfalls kann auch in Anwesenheit eines Lösungsmittels, z. B. Eisessig, gearbeitet werden.
• Die Umsetzung der Salicylsäurehalogenidäther mit Aminen erfolgt zweckmäßig in inerten Lösungsmitteln, wie Äther, Chloroform, Benzol, Toluol. Hierbei kann sowohl bei niederen Temperaturen und unter Kühlung als auch bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels, gearbeitet werden.
• Die gegebenenfalls als Zwischenprodukt erhaltenen Salicylsäurenitriläther können z. B. durch partielle Hydrolyse in Gegenwart starker Mineralsäuren in die erfindungsgemäßen Salicylamidäther übergeführt werden.
• Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind neue Substanzen, sie besitzen analgetische, antipyretische und antiphlogistische Eigenschaften und übertreffen in ihrer therapeutischen Wirksamkeit das Salicylsäureamid beträchtlich. Im Gegensatz zu den bisher bekanntgewordenen Salicylsäureamidalkyläthern sind sie überraschenderweise weitgehend frei von narkotischen bzw. sedativen Nebenwirkungen und somit den bekannten Verbindungen ähnliche., . Konstitution besonders als Tagesanalgetika oder Grippemittel überlegen.
• Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
• Beispiel 1 16,5 g Salicylamid werden in 150 ml absolutem Alkohol, dem 2,8 g Natrium zugefügt wurden, gelöst. Die Lösung- wird auf dem Wasserbad zum Sieden erhitzt und unter Rühren während 30:Minnten mit 21,7 g 2-Butoxyäthylbromid versetzt. Anschließend wird 6 Stunden zum Sieden erhitzt, sodann itn Vakuum vom Alkohol befreit und mit Wasser versetzt.-'Die wäßrige Lösung wird ausgeäthert, der Äther getrocknet und abgedampft. Der zurückbleibende 2-Butoxyäthyläther des Salicylamids wird aus Essigester/Petroläther umkristallisiert. F. = 65°, Ausbeute = 72 °/o der- Theorie.
• . - Beispiel 2 13,7 g Salicylamid, 5,6 g Kaliumhydroxyd, 25,8 g Toluolsulfonylester; des- Ä-thylengIyltöhnönöpropyläthers und 100 ml Alkohol werden 6 Stunden auf dem siedenden Wasserbad erwärmt. Nach Verjagen des Alkohols wird der Rückstand in Äther aufgenommen und mit Wasser mehrmals gewaschen. Der nach dem Verjagen des Äthers verbleibende 2-Propoxyäthyläther des Salicylamids wird aus verdünntem - Alkohol umkristallisiert. F. = 62°, Ausbeute 85 °/o der Theorie. Beispiel 3 76 g Methylsalicylat werden in 450 ml 11,5 g Natrium enthaltendem absolutem Alkohol gelöst und bei Siedetemperatur während 1 Stunde mit 76,5 g 2-Äthoxyäthylbromid versetzt. Nach 14stündigem Kochen unter Rückfluß wird, wie im Beispiel 1 angegeben, aufgearbeitet. Man erhält 80 g 2-Äthoxyäthyläther des Salicylsäuremethylesters vom Kpa,3 = 124 bis 126°.
• 50 g dieses Esters werden unter Rühren und Durchleiten eines Ammoniakstromes 4 Stunden im Ölbad auf 120° erwärmt. Der entstandene 2-Äthoxyäthyläther des Salicylan,lids erstarrt beim Abkühlen. Umkristallisation aus verdünntem Isopropanol. F. = 78°, Ausbeute 95 % der Theorie.
• Beispiel 4 Aus molaren Mengen Methylsalicylat, Natrium und 2-[(2'-Äthoxy)-äthoxy]-äthylbromid wird nach der im Beispiel' angegebenen Arbeitsweise der 2-[(2'-Äthoxy)-äthoxy]-äthyläther des Salicylsäuremethylesters vom Kpo>os = 146° in 60°/oiger Ausbeute erhalten.
• Werden 50 g dieser Verbindung, gelöst in 100 ml Toluol, unter Durchleiten eines Ammoniakstromes 8 Stunden zum Sieden erhitzt, so erhält man nach Abziehen des Toluols und Umkristallisieren des Rückstandes aus Aceton 40 g 2-[(2'-Äthoxy)-äthoxy]-äthyläther des Salicylamids vom F. = 57°.
• Beispiel 5 Aus molaren Mengen Methylsalicylat, Natrium und 2-[(2'-Butoxy)-äthoxy]-äthylbromid wird nach der im Beispiel 3 angegebenen Arbeitsweise der 2-[(2'-Butoxy)-äthoxy]-äthyläther des Salicylsäuremethylesters vom Kpo,os = 140° in 70%iger Ausbeute erhalten.
• Werden 50 g dieser Verbindung mit 100 ml 33°/oigem Ammoniak 6 Stunden im Schüttelautoklav auf 120° erwärmt, erhält man nach dem Neutralisieren, Aufnehmen in Äther, Trocknen und Verjagen des Äthers 39 g 2-[(2'-Butoxy)-äthoxy]-äthyläther des-Salicylamids. Die Substanz wird aus Aceton umkristallisiert, F. = 62°. Beispiel 6 22,4 g des im Beispiel 3 genannten 2-Äthoxyäthyläthers des Salicylsäuremethylesters werden mit 100 ml 20°/oiger Natronlauge 6 Stunden auf dem Wasserbad zum Sieden erhitzt: Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 15 g 2-Äthoxyäthyläther der Salicylsäure als zähflüssiges Öl. Dieser wird ohne weitere Reinigung nach der im Beispiel 6 angegebenen Methode in das Säurechlorid übergeführt, das nach Verdünnen mit 50 ml kochendem Benzol mit dem doppelten Äquivalent Diäthylamin versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß gekocht wird. Man erhält so 10 g 2-Äthoxyäthyläther des Salicylsäurediäthylamids vom Kpo," = 136°.
• Beispiel 7 11,7 g Thiosalicylsäureamid, 1,76 g Natrium und 13 g 2-Propoxyäthylbromid werden nach der im Beispiel 1 angegebenen Methode umgesetzt. Man erhält 13,5 g 2-Propoxyäthyläther des Thiosalicylsäureamids vom F. = 82° (aus Eisessig).
• Nach der gleichen Arbeitsweise und unter Verwendung von N-Methylthiosalicylsäureamid und 2-Butoxyäthylbromid erhält man- den 2-Butoxyäthyläther des N-Methylthiosalicylsäureamids vom F. = 45°. Beispiel 8 21,6 g 5-Bromsalicylamid, 2,3 g Natrium, gelöst in 250 ml absolutem Alkohol, und 16,7 g 2-Propoxyäthylbromid werden 15 Stunden am Rückflußkühler erhitzt, im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und in Natriumcarbonatlösung aufgeschlämmt. Das Reaktionsprodukt wird der Suspension mit Äther entzogen. Nach dem Waschen, Trocknen und Einengen der ätherischen Lösung erhält man 23 g 2-Propoxyäthyläther des 5-Bromsalicylamids vom F. == 85° (aus Aceton/Petroläther).
• Nach der gleichen Arbeitsweise erhält man unter Verwendung von 2-Äthoxyäthylbromid den 2-Äthoxyäthyläther des 5-Bromsalicylamids vom F. = 100°. Beispiel 9 21 g des im Beispiel 6 genannten 2-Äthoxyäthyläthers der Salicylsäure werden mit 15 g Diäthylamin 10 Stunden auf 110° erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird im Vakuum vom überschüssigen Diäthylamin befreit. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 24 g des im Beispiel 6 beschriebenen 2-Äthoxyäthyläthers des Salicylsäurediäthylamids. Beispiel 10 36g o-Oxybenzonitril, 46g 2-Äthoxyäthylbromid, 17 g Kaliumhydroxyd und 2 g Jodkali werden 6 Stunden in Aceton zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird von ausgeschiedenem Kaliumbromid abfiitriert, im Vakuum vom Aceton befreit, in Äther aufgenommen und mit 2n-Natronlauge ausgeschüttelt. Die ätherische Lösung wird dann im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der so erhaltene 2-Äthoxyäthyläther des o-Oxybenzonitrils wird ohne weitere Reinigung in 250 ml 80°/oiger Schwefelsäure gelöst und 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird anschließend in Eis gegossen und mit Natriumcarbonat neutralisiert. Die Lösung wird mit Äther ausgeschüttelt. Beim Abdampfen des getrockneten Äthers erhält man 32 g des im Beispiel 3 genannten 2-Äthoxyäthyläthers des Salicylamids. Beispiel 11 Die im Beispiel 1 beschriebene Verbindung erhält man in 80°/oiger Ausbeute, wenn eine Lösung äquimolarer Mengen Salicylamid, Kaliumhydroxyd und 2-Butoxyäthylbromid mit 2 g Jodkali in Aceton 6 Stunden zum Sieden erhitzt wird.
• Beispiel 12 Zu einer Mischung aus 95g p-Toluolsulfochlorid und 52g Äthylenglykolmonopropyläther läßt man unter Kühlung und unter Rühren 80 ml 25°/oige Natronlauge einlaufen. Anschließend wird die Reaktionsmischung bis zur völligen Neutralisation weitergerührt. Zu dem so gebildeten Toluolsulfonylester des Äthylenglykolmonopropyläthers fügt man bei Zimmertemperatur 69 g Salicylamid und 80 ml 25°/oige Natronlauge hinzu und erwärmt danach 2 Stunden auf dem siedenden Wasserbad. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsprodukt dem Ansatz mittels Chloroform entzogen. Die Chloroformlösung wird neutral gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der kristalline Rückstand wird mit Äther/Petroläther (1 : 1) gewaschen und aus verdünntem Alkohol umkristallisiert. Man erhält den im Beispiel 2 beschriebenen 2-Propoxyäthyläther des Salicylamids vom F. = 62°.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen Salicylsäureamidäthern der allgemeinen Formel worin Rl und R, Wasserstoff oder ein- oder beidemal einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, R3 Wasserstoff oder Halogen, R4 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und X Sauerstoff oder Schwefel bedeuten und worin za eine ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man entsprechende Salicylsäureamide, Salicylsäureester oder Salicylsäurenitrile mit freier phenolischer - O H-oder - SH-Gruppe bzw. deren Alkalisalze in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Y - (CH, # CH, . 0)n . R4 worin R4 und n die oben angegebene Bedeutung haben und Y einen reaktionsfähigen Rest, z. B. Halogen, oder einen Toluolsulfonylrest bedeutet, umsetzt und die gegebenenfalls vorhandene Estergruppe oder Nitrilgruppe nach an sich bekannten Methoden in eine Amidgruppe überführt. In Betracht gezogene Druckschriften: Journ. Pharmacol. exp. Therap. 108, (1953), S. 450 bis 460.